Derivados de bencimidazol N3-alquilados como inhibidores de MEK.

Un compuesto de fórmula**Fórmula**

y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables,

en donde:

---- es un enlace opcional, con la condición de que uno y solo un nitrógeno del anillo está unido con doble enlace; R1, R2, R9 y R10 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido. -OR3, -C(O)R3, -C(O)OR3, NR4C(O)OR6, -OC(O)R3, -NR4SO2R6, - SO2NR3R4, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR5C(O)NR3R4, -NR5C(NCN)NR3R4, -NR3R4, o alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, cicloalquilo C3-C10, cicloalquilalquilo C3-C10, -S(O)j(alquilo C1- C6), -S(O)j(CR4R5)m-arilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, -O(CR4R5)marilo, -NR4(CR4R5)m-arilo, -O(CR4R5)m-heteroarilo, -NR4(CR4R5)m-heteroarilo, -O(CR4R5)m-heterociclilo o - NR4(CR4R5)m-heterociclilo, donde cada parte de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo está opcionalmente sustituida con 1 a 5 grupos independientemente seleccionados de oxo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR4SO2R6, -SO2NR3R4, -C(O)R3, -C(O)OR3, - OC(O)R3, -NR4C(O)OR6, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR3R4, -NR5C(O)NR3R4, -NR5C(NCN)NR3R4, -OR3, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo;

R3 se selecciona de hidrógeno, trifluorometilo, y

alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, cicloalquilo C3-C10, cicloalquilalquilo C3-C10, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo, donde cada parte de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos independientemente seleccionados de oxo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, - NRSO2R"", -SO2NR'R", -C(O)R', -C(O)OR', -OC(O)R', -NR'C(O)OR"", -NR'C(O)R", -C(O)NR'R", -SR', -S(O)R"", - SO2R"", -NR'R", -NRC(O)NR"R'", -NR'C(NCN)NR"R'", -OR', arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo;

R', R" y R"' se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10,, arilo y arilalquilo;

R"" se selecciona de alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10,, arilo y arilalquilo; o

cualesquiera dos de R', R", R"' o R"" se pueden considerar junto con el átomo al que están unidos para formar un anillo carbocíclico, heteroarilo o heterocíclico de 4 a 10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo;

o

R3 y R4 se pueden considerar junto con el átomo al que están unidos para formar un anillo carbocíclico, heteroarilo o heterocíclico de 4 a 10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR'SO2R"", -SO2NR'R", -C(O)R', -C(O)OR', -OC(O)R', -NR'C(O)OR"", -NR'C(O)R", -C(O)NR'R", -SO2R"", - NR'R", -NR'C(O)NR"R"', -NR'C(NCN)NR"R"', -OR', arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo; o

R4 y R5 representan independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6; o

R4 y R5 junto con el átomo al que están unidos forman un anillo carbocíclico, heteroarilo o heterocíclico de 4 a 10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi,

azido, -NR'SO2R"", -SO2NR'R", -C(O)R"", -C(O)OR', -OC(O)R', -NR'C(O)OR"", -NRC(O)R", -C(O)NR'R", -SO2R"", - NR'R", -NR'C(O)NR"R"', -NR'C(NCN)NR"R"', -OR', arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo;

R6 se selecciona de trifluorometilo, y

alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C10, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, donde cada parte de alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo está opcionalmente sustituida con 1 a 5 grupos independientemente seleccionados de oxo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, diftuorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR'SO2R"", -SO2NR'R", -C(O)R', -C(O)OR', -OC(O)R', -NR'C(O)OR"", - NR'C(O)R", -C(O)NR'R", -SO2R"", -NR'R', -NR'C(O)NR"R"', -NR'C(NCN)NR"R"', -OR', arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo;

R7 se selecciona de hidrógeno, y

alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, cicloalquilo C3-C10, cicloalquilalquilo C3-C10, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, donde cada parte de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo está opcionalmente sustituida con 1 a 5 grupos independientemente seleccionados de oxo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, - NR4SO2R6, -SO2NR3R4, -C(O)R3, -C(O)OR3, -OC(O)R3, -NR4C(O)OR6, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -SO2R6, -NR3R4, ≥NR5C(O)NR3R4, -NR5C(NCN)NR3R4, -OR3, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo;

W se selecciona de heterociclilo, -C(O)NR3R4, -C(O)-(cicloalquilo C3-C10), -C(O)(arilo), -C(O)(heteroarilo) y -C(O)(heterociclilo), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos independientemente seleccionados de -NR3R4, -OR3, -R2, y

alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10 y alquinilo C2-C10, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos independientemente seleccionados de - NR3R4 y -OR3; R8 se selecciona de hidrógeno, -SCF3, -Cl, -Br, -F, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -OR3, -C(O)R3, -C(O)OR3, -NR4C(O)OR6, -OC(O)R3, -NR4SO2R6, -SO2NR3R4, -NR4C(O)R3, - C(O)NR3R4, -NR5C(O)NR3R4, -NR3R4, o

alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, cicloalquilo C3-C10, cicloalquilalquilo C3-C10, -S(O)j(alquilo C1- C6), -S(O)j(CR4R5)m-arilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, -O(CR4R5)marilo, -NR4(CR4R5)m-arilo, -O(CR4R5)m-heteroarilo, -NR4(CR4R5)m-heteroarilo, -O(CR4R5)m-heterociclilo o - NR4(CR4R5)m-heterociclilo, donde cada parte de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo está opcionalmente sustituida con 1 a 5 grupos independientemente seleccionados de oxo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR4SO2R6, -SO2NR3R4, -C(O)R3, -C(O)OR3, - OC(O)R3, -NR4C(O)OR6, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR3R4, -NR5C(O)NR3R4, -NR5C(NCN)NR3R4, -OR3, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo;

m es 0, 1, 2, 3, 4 o 5, y

j es 1 o 2.

Derivados de bencimidazol N3-alquilados como inhibidores de MEK

Antecedentes de la invención Campo de la invención Esta invención se refiere a una serie de derivados de (1H-benzoimidazol-5-il) - (4-fenil sustituido) -amina alquilada que son útiles en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas, tales como el cáncer y la inflamación, en mamíferos. Esta invención también se refiere a dichos compuestos para usar en un método de tratamiento de enfermedades hiperproliferativas en mamíferos, en especial seres humanos, y a composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos.

Resumen de la técnica relacionada La señalización celular a través de receptores del factor de crecimiento y proteína quinasas, es un regulador importante del crecimiento, proliferación y diferenciación celular. En el crecimiento celular normal, los factores de crecimiento, a través de la activación del receptor (es decir, PDGF o EGF y otros) , activan rutas de la MAP quinasa. Una de las rutas de la MAP quinasa más importantes y mejor comprendida implicada en el crecimiento celular normal e incontrolado es la ruta de la quinasa Ras/Raf. Ras unido a GTP activo da como resultado la activación y fosforilación indirecta de la quinasa Raf. Después Raf fosforila MEK 1 y 2 en los dos restos serina (S218 y S222 para MEK1 y S222 y S226 para MEK2) (Ahn et al., Methods in Enzymology 2001, 332, 417-431) . Después, MEK activada fosforila sus únicos sustratos conocidos, las MAP quinasas, ERK1 y 2. La fosforilación de ERK por MEK se produce en Y204 y T202 para ERK1 e Y185 y T183 para ERK2 (Ahn et al., Methods in Enzymology 2001, 332, 417-431) . ERK fosforilada dimeriza y después es translocada al núcleo donde se acumula (Khokhlatchev et al., Cell 1998, 93, 605-615) . En el núcleo, la ERK está implicada en varias funciones celulares importantes, incluyendo, pero no limitado al transporte nuclear, transducción de señales, reparación de ADN, ensamblaje de nucleosoma y translocación, y procesamiento y traducción de ARNm (Ahn et al, Molecular Cell 2000, 6, 1343-1354) . En conjunto, el tratamiento de células con factores de crecimiento conduce a la activación de ERK y 2, que da como resultado la proliferación y, en algunos casos, diferenciación (Lewis et al., Adv. Cancer Res. 1998, 74, -49-139) .

En enfermedades proliferativas, las mutaciones genéticas y/o el exceso de expresión de los receptores de factores de crecimiento, corriente abajo de las proteínas de señalización, o proteínas quinasas implicadas en la ruta de la ERK quinasa, conducen a la proliferación celular incontrolada, y finalmente, a la formación de tumor. Por ejemplo, algunos cánceres contienen mutaciones que producen la activación continua de esta ruta debido a la producción continua de factores de crecimiento. Otras mutaciones pueden conducir a defectos en la desactivación del complejo de Ras unido a GTP activado, produciendo de nuevo la activación de la ruta de la MAP quinasa. Se encuentran formas mutadas, oncogénicas de Ras en 50% de los cánceres de colon y >90% de los pancreáticos, así como en muchos otros tipos de cánceres (Kohl el al, Science 1993, 260, 1834-1837) . Recientemente, se han identificado mutaciones de bRaf en más de 60% de melanomas malignos (Davies, H. et al., Nature 2002, 417, 949-954) . Estas mutaciones en bRaf producen una cascada de MAP quinasa constitutivamente activa. Los estudios de muestras de tumores primarios y líneas celulares también han mostrado activación constitutiva o en exceso de la ruta de MAP quinasa en cánceres de páncreas, colon, pulmón, ovario y riñón (Hoshino, R. et al., Oncogene 1999, 18, 813-822) . Por lo tanto, hay una fuerte correlación entre los cánceres y una ruta de la MAP quinasa activa en exceso que resulta de las mutaciones genéticas.

Puesto que la activación constitutiva o en exceso de la cascada de MAP quinasa tiene una función fundamental en la proliferación y diferenciación celular, se cree que la inhibición de esta ruta es beneficiosa en las enfermedades hiperproliferativas. MEK es un jugador clave en esta ruta puesto que está corriente abajo de Ras y Raf. Además, es una diana terapéutica atractiva porque los únicos sustratos conocidos para la fosforilación de MEK son las MAP quinasas ERK1 y 2. Se ha mostrado que la inhibición de MEK tiene un potencial beneficio terapéutico en varios estudios. Por ejemplo, las moléculas pequeñas inhibidoras de MEK han mostrado inhibir el crecimiento de tumora humano en xenoinjertos de ratones sin sistema inmune (Sebolt-Leopold et al., Nature-Medicine 1999, 5 (7) , 810-816; Trachet et al., AACR 6-10 de abril, 2002, Poster nº 5426; Tecle, H. IBC 2nd International Conference of Protein Kinases, 9-10 de septiembre, 2002) , bloquea la alodinia estática en animales (documento WO 01/05390 publicado el 25 de enero, 2001) e inhibe el crecimiento de células de leucemia mieloide aguda (Milella et al., J Clin Invest 2001, 108 (6) , 851-859) .

Se han descrito moléculas pequeñas inhibidoras de MEK. Han aparecido al menos 13 solicitudes de patente en los últimos años: US 5.525.625 presentada el 24 de enero, 1995; WO 98/43960 publicado el 8 de octubre, 1998; WO 99/01421 publicado el 14 de enero, 1999; WO 99/01426 publicado el 14 de enero, 1999; WO 00/41505 publicado el 20 de julio, 2000; WO 00/42002 publicado el 20 de julio, 2000, WO 00/42003 publicado el 20 de julio, 2000; WO 00/41994 publicado el 20 de julio, 2000, WO 00/42022 publicado el 20 de julio, 2000; WO 00/42029 publicado el 20 de julio, 2000; WO 00/68201 publicado el 16 de noviembre, 2000; WO 01/68619 publicado el 20 de septiembre, 2001; y WO 02/06213 publicado el 24 de enero, 2002.

Resumen de la invención Esta invención proporciona compuestos de (1H-benzoimidazol-5-il) - (4-fenil sustituido) -amina alquilada de fórmula I, y sus sales farmacéuticamente aceptable y profármacos, que son útiles en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas. Específicamente, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I que actúan como inhibidores de MEK. También se proporcionan compuestos de fórmula I para usar en un método para el tratamiento del cáncer. También se proporcionan formulaciones que contienen compuestos de fórmula I y los compuestos para usar en métodos para tratar a un paciente que lo necesite. Además, se describen procedimientos para preparar los compuestos inhibidores de fórmula I.

Por consiguiente, la presente invención proporciona compuestos de fórmula I:

y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde:

es un enlace opcional, con la condición de que uno y solo un nitrógeno del anillo está unido con doble enlace;

R10

R1, R2, R9 y se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido. -OR3, -C (O) R3, -C (O) OR3, NR4C (O) OR6, -OC (O) R3, -NR4SO2R6, -SO2NR3R4, -NWC (O) R3, -C (O) NR3R4, -NR3C (O) NR3R4, -NR5C (NCN) NR3R4, -NR3R4, y

alquilo C1-C10, alquenilo C1-C10, alquinilo C2-C10, cicloalquilo C1-C10, cicloalquilalquilo C3-C10, -S (O) j (alquilo C1-C6) , -S (O) j (CR4R5) m-arilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, -O (CR4R5) marilo, -NR4 (CR4R5) m-arilo, -O (CR4R5) m-heteroarilo, =NR4 (CR4R5) m-heteroarilo, -O (CR4R5) m-heterociclilo y NR4 (CR4R5) ro-heterociclilo, donde cada parte de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo está opcionalmente sustituida con 1 a 5 grupos independientemente seleccionados de oxo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, =NR4SO2R6, -SO2NR3R4, -C (O) R3, -C (O) OR3, -OC (O) R3, -NR4C (O) OR6, -NR4C (O) R3, -C (O) NR3R4, -NR3R4, -NR5C (O) NR3R4, -NR5C (NCN) NR3R4, -OR3, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo;

R3 se selecciona de hidrógeno, trifluorometilo, y

alquilo C1-C10, alquenilo C1-C10, alquinilo C2-C10, cicloalquilo C3-C10, cicloalquilalquilo C3-C10, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo, donde cada parte de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo está opcionalmente sustituida con 1 a 5 grupos independientemente seleccionados de oxo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NRSO2R****, -SO2NR*R**, -C (O) R*, -C (O) OR*, -OC (O) R*, -NR*C (O) OR****, -NR*C (O) R**, -C (O) NR*R**, -SR’, -S (O) R"", -SO2R****, -NR*R**, -NRC (O) NR"R***, -NR*C (NCN) NR**R***, -OR*, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo;

R’, R" y R"’ se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde:

- ---es un enlace opcional, con la condición de que uno y solo un nitrógeno del anillo está unido con doble enlace;

R1R2R9 R10

, , y se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido. -OR3, -C (O) R3, -C (O) OR3, NR4C (O) OR6, -OC (O) R3, -NR4SO2R6, -SO2NR3R4, -NR4C (O) R3, -C (O) NR3R4, -NR5C (O) NR3R4, -NR5C (NCN) NR3R4, -NR3R4, o alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, cicloalquilo C3-C10, cicloalquilalquilo C3-C10, -S (O) j (alquilo C1

C6) , -S (O) j (CR4R5) m-arilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, -O (CR4R5) marilo, -NR4 (CR4R5) m-arilo, -O (CR4R5) m-heteroarilo, -NR4 (CR4R5) m-heteroarilo, -O (CR4R5) m-heterociclilo o NR4 (CR4R5) m-heterociclilo, donde cada parte de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo está opcionalmente sustituida con 1 a 5 grupos independientemente seleccionados de oxo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR4SO2R6, -SO2NR3R4, -C (O) R3, -C (O) OR3,

OC (O) R3, -NR4C (O) OR6, -NR4C (O) R3, -C (O) NR3R4, -NR3R4, -NR5C (O) NR3R4, -NR5C (NCN) NR3R4, -OR3, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo;

R3 se selecciona de hidrógeno, trifluorometilo, y

alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, cicloalquilo C3-C10, cicloalquilalquilo C3-C10, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo, donde cada parte de alquilo, alquenilo, alquinilo,

cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos independientemente seleccionados de oxo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NRSO2R””, -SO2NR’R”, -C (O) R’, -C (O) OR’, -OC (O) R’, -NR’C (O) OR””, -NR’C (O) R”, -C (O) NR’R”, -SR’, -S (O) R””, -SO2R””, -NR’R”, -NRC (O) NR"R’”, -NR’C (NCN) NR”R’”, -OR’, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo;

R’, R" y R"’ se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, , arilo y arilalquilo;

R"" se selecciona de alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, , arilo y arilalquilo; o cualesquiera dos de R’, R", R"’ o R"" se pueden considerar junto con el átomo al que están unidos para formar un anillo carbocíclico, heteroarilo o heterocíclico de 4 a 10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo,

difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo; o R3 y R4 se pueden considerar junto con el átomo al que están unidos para formar un anillo carbocíclico, heteroarilo o heterocíclico de 4 a 10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi,

azido, -NR’SO2R"", -SO2NR’R", -C (O) R’, -C (O) OR’, -OC (O) R’, -NR’C (O) OR"", -NR’C (O) R", -C (O) NR’R", -SO2R"", NR’R", -NR’C (O) NR"R"’, -NR’C (NCN) NR"R"’, -OR’, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo; o R4 y R5 representan independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6; o R4 y R5 junto con el átomo al que están unidos forman un anillo carbocíclico, heteroarilo o heterocíclico de 4 a 10

miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR’SO2R"", -SO2NR’R", -C (O) R"", -C (O) OR’, -OC (O) R’, -NR’C (O) OR"", -NRC (O) R", -C (O) NR’R", -SO2R"", NR’R", -NR’C (O) NR"R"’, -NR’C (NCN) NR"R"’, -OR’, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo;

R6 se selecciona de trifluorometilo, y

alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C10, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, donde cada parte de alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo está opcionalmente sustituida con 1 a 5

grupos independientemente seleccionados de oxo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, diftuorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR’SO2R"", -SO2NR’R", -C (O) R’, -C (O) OR’, -OC (O) R’, -NR’C (O) OR"", NR’C (O) R", -C (O) NR’R", -SO2R"", -NR’R’, -NR’C (O) NR"R"’, -NR’C (NCN) NR"R"’, -OR’, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo;

R7 se selecciona de hidrógeno, y

alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, cicloalquilo C3-C10, cicloalquilalquilo C3-C10, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, donde cada parte de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo está opcionalmente sustituida con 1 a 5 grupos independientemente seleccionados de oxo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR4SO2R6, -SO2NR3R4, -C (O) R3, -C (O) OR3, -OC (O) R3, -NR4C (O) OR6, -NR4C (O) R3, -C (O) NR3R4, -SO2R6, -NR3R4,

=NR5C (O) NR3R4, -NR5C (NCN) NR3R4, -OR3, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo;

W se selecciona de heterociclilo, -C (O) NR3R4, -C (O) - (cicloalquilo C3-C10) , -C (O) (arilo) , -C (O) (heteroarilo) y -C (O) (heterociclilo) , cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos independientemente seleccionados de -NR3R4, -OR3, -R2, y

alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10 y alquinilo C2-C10, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos independientemente seleccionados de -NR3R4 y -OR3;

R8 se selecciona de hidrógeno, -SCF3, -Cl, -Br, -F, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -OR3, -C (O) R3, -C (O) OR3, -NR4C (O) OR6, -OC (O) R3, -NR4SO2R6, -SO2NR3R4, -NR4C (O) R3, C (O) NR3R4, -NR5C (O) NR3R4, -NR3R4, o alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, cicloalquilo C3-C10, cicloalquilalquilo C3-C10, -S (O) j (alquilo C1-C6) , -S (O) j (CR4R5) m-arilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, -O (CR4R5) marilo, -NR4 (CR4R5) m-arilo, -O (CR4R5) m-heteroarilo, -NR4 (CR4R5) m-heteroarilo, -O (CR4R5) m-heterociclilo o NR4 (CR4R5) m-heterociclilo, donde cada parte de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo está opcionalmente sustituida con 1 a 5 grupos independientemente seleccionados de oxo, halógeno,

ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR4SO2R6, -SO2NR3R4, -C (O) R3, -C (O) OR3, -OC (O) R3, -NR4C (O) OR6, -NR4C (O) R3, -C (O) NR3R4, -NR3R4, -NR5C (O) NR3R4, -NR5C (NCN) NR3R4, -OR3, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo;

m es 0, 1, 2, 3, 4 o 5, y

j es 1 o 2.

2. Un compuesto de fórmula y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde:

----es un enlace opcional, con la condición de que uno y solo un nitrógeno del anillo está unido con doble enlace;

R1, R9 y R10 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, 40 trifluorometoxi, azido. -OR3, -C (O) R3, -C (O) OR3, NR4C (O) OR6, -OC (O) R3, -NR4SO2R6, -SO2NR3R4, -NR4C (O) R3, -C (O) NR3R4, -NR5C (O) NR3R4, -NR5C (NCN) NR3R4, -NR3R4, o alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, cicloalquilo C3-C10, cicloalquilalquilo C3-C10, -S (O) j (alquilo C1

C6) , -S (O) j (CR4R5) m-arilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, -O (CR4R5) marilo, -NR4 (CR4R5) m-arilo, -O (CR4R5) m-heteroarilo, -NR4 (CR4R5) m-heteroarilo, -O (CR4R5) m-heterociclilo o NR4 (CR4R5) m-heterociclilo, donde cada parte de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo está opcionalmente sustituida con 1 a 5 grupos independientemente seleccionados de oxo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR4SO2R6, -SO2NR3R4, -C (O) R3, -C (O) OR3, -OC (O) R3, -NR4C (O) OR6, -NR4C (O) R3, -C (O) NR3R4, -NR3R4, -NR5C (O) NR3R4, -NR5C (NCN) NR3R4, -OR3, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo;

R3 se selecciona de hidrógeno, trifluorometilo, o alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, cicloalquilo C3-C10, cicloalquilalquilo C3-C10, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo, donde cada parte de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo está opcionalmente sustituida con 1 a 5 grupos independientemente seleccionados de oxo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, NR’SO2R””, -SO2NR’R”, -C (O) R’, -C (O) OR’, -OC (O) R’, -NR’C (O) OR””, -NR’C (O) R”, -C (O) NR’R”, -SR’, -S (O) R””, -SO2R””, -NR’R”, -NR’C (O) NR"R’”, -NR’C (NCN) NR”R’”, -OR’, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo;

R’, R" y R"’ se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, arilo y arilalquilo;

R"" se selecciona de alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, arilo y arilalquilo;

cualesquiera dos de R’, R", R"’ o R"" se pueden considerar junto con el átomo al que están unidos para formar un anillo carbocíclico, heteroarilo o heterocíclico de 4 a 10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo;

R3 y R4 se pueden considerar junto con el átomo al que están unidos para formar un anillo carbocíclico, heteroarilo o heterocíclico de 4 a 10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR’SO2R"", -SO2NR’R", -C (O) R’, -C (O) OR’, -OC (O) R’, -NR’C (O) OR"", -NR’C (O) R", -C (O) NR’R", -SO2R"", NR’R", -NR’C (O) NR"R"’, -NR’C (NCN) NR"R"’, -OR’, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo; o R4 y R5 representan independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6; o R4 y R5 junto con el átomo al que están unidos forman un anillo carbocíclico, heteroarilo o heterocíclico de 4 a 10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR’SO2R", -SO2NR’R", -C (O) R’, -C (O) OR’, -OC (O) R’, -NR’C (O) OR"", -NR’C (O) R", -C (O) NR’R", -SO2R"", NR’R", -NR’C (O) NR"R"’, -NR’C (NCN) NR"R"’, -OR’, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo;

R6 se selecciona de trifluorometilo, o alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C10, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, donde cada parte de alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo está opcionalmente sustituida con 1 a 5 grupos independientemente seleccionados de oxo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, diftuorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR’SO2R"", -SO2NR”R", -C (O) R’, -C (O) OR’, -OC (O) R’, -NR’C (O) OR"", NR’C (O) R", -C (O) NR’R", -SO2R"", -NR’R’, -NR’C (O) NR"R"’, -NR’C (NCN) NR"R"’, -OR’, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo;

R7 se selecciona de hidrógeno, o alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, cicloalquilo C3-C10, cicloalquilalquilo C3-C10, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, donde cada parte de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo está opcionalmente sustituida con 1 a 5 grupos independientemente seleccionados de oxo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR4SO2R6, -SO2NR3R4, -C (O) R3, -C (O) OR3, -OC (O) R3, -NR4C (O) OR6, -NR4C (O) R3, -C (O) NR3R4, -SO2R6, -NR3R4, -NR5C (O) NR3R4, -NR5C (NCN) NR3R4, -OR3, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo;

W se selecciona de heteroarilo, heterociclilo, -C (O) NR3R4, -C (O) - (cicloalquilo C3-C10) , -C (O) (arilo) , -C (O) (heteroarilo) y -C (O) (heterociclilo) , cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos independientemente seleccionados de -NR3R4, -OR3, -R2, o alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10 y alquinilo C2-C10, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos independientemente seleccionados de -NR3R4 y -OR3;

R8 se selecciona de hidrógeno, -SCF3, -Cl, -Br, -F, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -OR3, -C (O) R3, -C (O) OR3, -NR4C (O) OR6, -OC (O) R3, -NR4SO2R6, -SO2NR3R4, -NR4C (O) R3, C (O) NR3R4, -NR5C (O) NR3R4, -NR3R4, o alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, cicloalquilo C3-C10, cicloalquilalquilo C3-C10, -S (O) j (alquilo C1-C6) , -S (O) j (CR4R5) m-arilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, -O (CR4R5) marilo, -NR4 (CR4R5) m-arilo, -O (CR4R5) m-heteroarilo, -NR4 (CR4R5) m-heteroarilo, -O (CR4R5) m-heterociclilo o NR4 (CR4R5) m-heterociclilo, donde cada parte de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo está opcionalmente sustituida con 1 a 5 grupos independientemente seleccionados de oxo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR4SO2R6, -SO2NR3R4, -C (O) R3, -C (O) OR3, -OC (O) R3, -NR4C (O) OR6, -NR4C (O) R3, -C (O) NR3R4, -NR3R4, -NR5C (O) NR3R4, -NR5C (NCN) NR3R4, -OR3, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo;

m es 0, 1, 2, 3, 4 o 5, y

j es 1 o 2.

3. Un compuesto según la reivindicación 1 o 2, en donde R8 es -OCF3, -Br o -Cl, R2 es hidrógeno, y R1 es alquilo C1-C10 o halógeno.

4. Un compuesto según la reivindicación 1 o 2, en donde R9 es hidrógeno o halógeno, y R10 es hidrógeno.

5. Un compuesto según la reivindicación 1 o 2, en donde R7 es alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C7, cicloalquilalquilo C3-C7, heterocicloalquilo C3-C7 o heterocicloalquilalquilo C3-C7, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1 -3 grupos independientemente seleccionados de oxo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR4SO2R6, -SO2NR3R4, -C (O) R3, -C (O) OR3, -OC (O) R3, -SO2R3, -NR4C (O) OR6, -NR4C (O) R3, -C (O) NR3R4, -NR3R4, -NR5C (O) NR3R4, -NR5C (NCN) NR3R4, -OR3, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo.

6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde W es heterociclo.

7. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde W es -C (O) NR3R4.

8. Un compuesto según la reivindicación 7, seleccionado de:

9. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde W es -C (O) (cicloalquilo C3-C10) .

10. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde W es C (O) (arilo) .

5 11. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde W es -C (CO) (heteroarilo) .

12. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde W es -C (O) (heterociclilo) .

13. Un compuesto según la reivindicación 12, seleccionado de:

14. Una composición que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-13 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

15. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en la fabricación de un medicamento para inhibir la actividad de MEK en un mamífero.

16. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en la fabricación de un medicamento 15 para tratar un trastorno hiperproliferativo en un mamífero.

17. Una composición para inhibir el crecimiento celular anómalo en un mamífero, que comprende una cantidad de un compuesto o sal del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en combinación con una cantidad de un compuesto quimioterapéutico, en donde las cantidades del compuesto o su sal y del compuesto quimioterapéutico juntas son eficaces para inhibir el crecimiento celular anómalo.

18. Una composición según la reivindicación 18, en donde el compuesto quimioterapéutico se selecciona del grupo que consiste en inhibidores mitóticos, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos intercalantes, inhibidores de factores de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, inhibidores enzimáticos, inhibidores de topoisomerasa, modificadores de la respuesta biológica, antihormonas, inhibidores de angiogénesis, y antiandrógenos.

19. Una composición que comprende una cantidad de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-13 o una de sus sales, en combinación con un agente antitumoral seleccionado del grupo que consiste en inhibidores mitóticos, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos intercalantes, inhibidores de factores de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, inhibidores enzimáticos, inhibidores de topoisomerasa, modificadores de la respuesta biológica, antihormonas, inhibidores de angiogénesis, y antiandrógenos, para usar en el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo en un mamífero.

20. Una composición que comprende una cantidad de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-13 o una de sus sales, para usar en combinación con terapia de radiación, en la inhibición del crecimiento celular 15 anómalo o el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo en un mamífero, en donde las cantidades del compuesto o su sal, en combinación con la terapia de radiación, son eficaces para inhibir el crecimiento celular anómalo o tratar el trastorno hiperproliferativo.