Tratamiento combinado con inhibidores de PARP.

Un inhibidor de PARP o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,

donde el inhibidor de PARP es 2-[(2R)-2-metilpirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-4-carboxamida, para su uso en el tratamiento del cáncer o en la inhibición delcrecimiento tumoral en un mamífero, donde el cáncer es un tumor del SNC, y donde dicho inhibidor de PARP se vaa administrar en combinación con radioterapia.

Tratamiento combinado con inhibidores de PARP

Campo de la invención La invención se refiere a composiciones que comprenden fármacos que tienen actividad anticancerosa aditiva y a procedimientos de tratamiento que utilizan las combinaciones.

Antecedente La poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP) o la poli (ADP-ribosa) sintasa (PARS tiene un papel esencial para facilitar la reparación del ADN, controlar la transcripción del ARN, mediar en la muerte celular, y regular la respuesta inmune. Estas acciones hacen de los inhibidores de PARP dianas para un amplio espectro de trastornos. Los inhibidores de 15 PARP han demostrado eficacia en numerosos modelos de enfermedades, particularmente en modelo de lesión de isquemia por reperfusión, enfermedad inflamatoria, enfermedades degenerativas, protección frente a acontecimientos adversos derivados de compuestos citotóxicos, y la potenciación del tratamiento citotóxico contra el cáncer. PARP ha sido indicado también en la infección por retrovirus y de esta manera los inhibidores pueden tener uso en el tratamiento antirretrovírico. Los inhibidores de PARP han sido también eficaces en la prevención de la lesión de isquemia por reperfusión en modelos de infarto de miocardio, ictus, otros traumas neurales, trasplante de órganos, así como en la reperfusión del ojo, el riñón, el intestino y el músculo esquelético. Los inhibidores han sido eficaces en enfermedades inflamatorias tales como artritis, gota, enfermedad inflamatoria del intestino, inflamación del SNC tal como MS y encefalitis alérgica, sepsia, choque séptico, choque hemorrágico, fibrosis pulmonar, y uveítis. Los inhibidores de PARP han mostrado también beneficios en algunos modelos de enfermedad degenerativa que incluyen diabetes (así como en sus complicaciones) y enfermedad de Parkinson. Los inhibidores de PARP pueden mejorar la toxicidad hepática tras una sobredosis de acetominofeno, las toxicidades cardiacas y renales derivadas de los agentes antineoplásicos basados en doxorubicina y platino, así como en lesiones cutáneas secundarias debidas a mostazas de azufre. En diversos modelos de cáncer, los inhibidores de PART han mostrado potenciar la radiación y la quimioterapia aumentando la apoptosis de las células cancerosas, limitando el crecimiento tumoral, disminuyendo la metástasis, y prolongando la supervivencia de los animales que soportan el tumor.

Resumen de la invención La presente invención describe un inhibidor de PARP potente específico en combinación con radioterapia para su 35 uso en el tratamiento de tumores del SNC.

Descripción detallada de los dibujos La Figura 1 muestra los datos generados a partir de la administración única y combinada del compuesto 2- (Npropilpiperidin-4-il) benzirnidazol-4-carboxamida y radioterapia.

La Figura 2 muestra los datos generados a partir de la administración única y combinada de A-861695 y TMZ en ratas con melanoma de murino.

La Figura 3 muestra los datos generados a partir de la administración única y combinada de A-861695 y TMZ en ratas con gliosarcoma ortotópico.

La Figura 4 muestra los datos generados a partir de la administración única y combinada de A-861695 y carboplatino. La Figura 5 muestra los datos generados a partir de la administración única y combinada de A-861695 y cisplatino en el modelo de xenoinjerto de carcinoma de mama MX-1en ratones lampiños. La Figura 6 muestra los datos generados a partir de la administración única y combinada de ácido valproico y radioterapia. La Figura 7 muestra la tasa de supervivencia de ratones con xenoinjertos de meduloblastoma intracerebelar tras haber sido tratados con TMZ y ABT-888 en combinación y como agentes individuales. La Figura 8 muestra la tasa de supervivencia de ratones con xenoinjertos de meduloblastoma intracerebelar tras haber sido tratados con TMZ y ABT-888 en combinación y como agentes individuales.

La Figura 9 muestra los resultados de la administración de diferentes cantidades de combinaciones de TMZ y ABT-888 para la LLA de linfocitos T de HSB. La Figura 10 muestra los resultados de la administración de diferentes cantidades de combinaciones de TMZ y ABT-888 para LLA de linfocitos pre-B de JM1. La Figura 11 muestra los resultados de la administración de diferentes cantidades de combinaciones de TMZ y ABT-888 para células de LMA primaria de P115.

Descripción detallada de la invención La presente invención proporciona la administración de 2-[ (2R) -2-metilpirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-465 carboxamida o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en combinación con radioterapia para su uso en el tratamiento del cáncer o en la inhibición del crecimiento tumoral en un mamífero, donde el cáncer es un tumor del

SNC.

En otra realización, la presente invención proporciona un procedimiento para inhibir el crecimiento tumoral en un mamífero que necesita de forma reconocida dicho tratamiento que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente aceptable de 2-[ (2R) -2-metilpirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-4-carboxamida, o una de sus sales terapéuticamente aceptables, y radioterapia.

Definiciones Las valencias adecuadas se mantuvieron para todos los restos y combinaciones de los mismos de los compuestos de la presente invención.

Tal como se usa a lo largo de esta memoria descriptiva y de las reivindicaciones adjuntas, los siguientes términos tienen los siguientes significados El término “leucemia”, tal como se usa en el presente documento significa leucemia mielógena aguda, leucemia linfocítica o leucemia mieloide crónica El término "A-861695", y el término "ABT-888" tal como se usa en el presente documento es el compuesto 2-[ (2R) 2-metilpirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-4-carboxamida.

El término "ABT-472", tal como se usa en el presente documento significa el compuesto 2- (N-propilpiperidin-4-il) benzimidazol-4-carboxamida.

El término “alquenilo” tal como se usa en el presente documento, significa un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 2 a 10 carbonos y que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono formado por la eliminación de dos hidrógenos. Los ejemplos representativos de alquenilo incluyen, pero no se limitan a, etenilo, 2-propenilo, 2-metilo-2-propenilo, 3-butenilo, 4-pentenilo, 5-hexenilo, 2-heptenilo, 2-metilo-1-heptenilo, y 3decenilo.

El término “alcoxi” tal como se usa en el presente documento, significa un grupo alquilo, tal como se define en el presente documento, adjunto al resto molecular parental mediante un átomo de oxígeno. Los ejemplos representativos de alcoxi incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, propoxi, 2-propoxi, butoxi, terc-butoxi, pentiloxi, y hexiloxi.

El término “alcoxialquilo” tal como se usa en el presente documento significa al menos un grupo alcoxi, tal como se define en el presente documento, adjunto al resto de molécula parental mediante un grupo alquilo, tal como se define en el presente documento. Los ejemplos representativos de alcoxialquilo incluyen, pero no se limitan a, tercbutoximetilo, 2-etoxietilo, 2-metoxietilo, y metoximetilo.

El término “alcoxicarbonilo” tal como se usa en el presente documento, significa un grupo alcoxi, tal como se define en el presente documento, adjunto al resto molecular parental mediante un grupo carbonilo, tal como se define en el presente documento. Los ejemplos representativos de alcoxicarbonilo incluyen, pero no se limitan a, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, y terc-butoxicarbonilo.

El término “alcoxicarbonilalquilo”, tal como se usa en el presente documento, significa un grupo adjunto al resto de molécula parental mediante un grupo alquilo, tal como se ha definido en el presente documento.

El término “alquilo” tal como se usa en el presente documento significa un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 10 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 3-metilhexilo, 2, 2-dimetilpentilo, 2, 3-dimetipentilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, y n-decilo.

El término “alquilcarbonilo” tal como se usa en el presente documento, significa un grupo alquilo, tal como se define en el presente documento, adjunto al resto molecular parental mediante un grupo carbonilo, tal como se define en el presente documento. Los ejemplos representativos de alquilcarbonilo incluyen, pero no se limitan a, acetilo, 1ºxopropilo, 2, 2-dimetil-1-oxopropilo, 1-oxobutilo, y 1-oxopentilo.

El término “alquilcarboniloxi” tal como se usa en el presente... [Seguir leyendo]

1. Un inhibidor de PARP o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde el inhibidor de PARP es 2-