PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACIÓN DE 2-METIL-1-(2-METILPROPIL)-1H-IMIDAZO(4,5-C)(1,5)NAFTÍRIDIN-4-AMINA.

Procedimiento para preparar 2-metil-1-(2-metilpropil)-1H-imidazo-[4,

5-c][1,5]naftiridin-4-amina, comprendiendo el procedimiento: proporcionar 2-metil-1-(2-metilpropil)-5-oxido-1H-imidazo-[4,5-c][1,5]naftiridina en un vehículo que comprende metanol o etanol; combinar la 2-metil-1-(2-metilpropil)-5-oxido-1H-imidazo-[4,5-c][1,5]naftiridina en el vehículo con hidróxido amónico en agua y cloruro de bencenosulfonilo o cloruro de p-toluensulfonilo para formar una mezcla; y permitir la reacción de los componentes de la mezcla durante un periodo de tiempo suficiente para formar 2-metil-1-(2-metilpropil)-1H-imidazo-[4,5-c][1,5]naftiridin-4-amina.

Referencia cruzada con la solicitud relacionada.

La presente invención reivindica la prioridad para la Solicitud provisional de USA con nº de serie 60/641129, presentada el 30 de diciembre de 2004, y para la Solicitud provisional de USA nº de serie 60/708679, presentada el 16 de agosto de 2005, las cuales ambas están incorporadas a la presente memoria en su totalidad como referencia.

Antecedentes

Se ha descubierto que el compuesto 2-metil-1-(2-metilpropil)-1H-imidazo-[4,5-c][1,5]naftiridin-4-amina es un modificador de la respuesta inmunitaria (MRI) útil debido a su capacidad para producir la biosíntesis de citocinas. Sin embargo, la preparación de productos farmacéuticos puede presentar muchos retos imprevistos y se necesitan nuevos procedimientos de preparación.

Sumario de la invención

En un aspecto, la invención proporciona un procedimiento para preparar 2-metil-1-(2-metilpropil)-1H-imidazo-[4,5c][1,5]naftiridin-4-amina. El procedimiento incluye: proporcionar 2-metil-1-(2-metilpropil)-5-oxido-1H-imidazo-[4,5c][1,5]naftiridina en un vehículo que incluye metanol o etanol; combinar la 2-metil-1-(2-metilpropil)-5-oxido-1Himidazo-[4,5-c][1,5]naftiridina en el vehículo de hidróxido amónico y cloruro de bencenosulfonilo o cloruro de ptoluensulfonilo para formar una mezcla; dejar reaccionar los componentes de la mezcla durante un periodo de tiempo suficiente para formar 2-metil-1-(2-metilpropil)-1H-imidazo-[4,5-c][1,5]naftiridin-4-amina. Preferentemente, el procedimiento incluye además combinar la mezcla con una base acuosa.

Preferentemente, proporcionar 2-metil-1-(2-metilpropil)-5-oxido-1H-imidazo-[4,5-c][1,5]naftiridina incluye: proporcionar 2-metil-1-(2-metilpropil)-1H-imidazo-[4,5-c][1,5]naftiridina (citada anteriormente) en un vehículo que incluye un disolvente no clorado a una temperatura de 25ºC a 70ºC; combinar la 2-metil-1-(2-metilpropil)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridina en el vehículo con un agente oxidante para formar una mezcla y mantener la mezcla a una temperatura entre 25ºC y 70ºC durante un periodo suficiente para formar 2-metil-1-(2-metilpropil)-5-oxido-1Himidazo-[4,5-c][1,5]naftiridina; y aislar por lo menos una parte de la 2-metil-1-(2-metilpropil)-5-oxido-1H-imidazo-[4,5c][1,5]naftiridina.

Preferentemente, proporcionar 2-metil-1-(2-metilpropil)-1H-imidazo-[4,5-c][1,5]naftiridina (citada anteriormente) incluye: proporcionar N4-(2-metilpropil)[1,5]naftiridin-3,4-diamina en un vehículo que incluye un disolvente no clorado a una temperatura de 18ºC a 30ºC; combinar la N4-(2-metilpropil)[1,5]naftiridin-3,4-diamina en el vehículo con un ácido orgánico para formar una mezcla; combinar la mezcla que incluye la N4-(2-metilpropil)[1,5]naftiridin-3,4diamina y ácido orgánico con un ortoacetato de trialquilo a una temperatura entre 70ºC y 100ºC; y mantener la temperatura entre 70ºC y 100ºC durante un periodo suficiente para formar 2-metil-1-(2-metilpropil)-1H-imidazo-[4,5c][1,5]naftiridina.

Preferentemente, proporcionar N4-(2-metilpropil)[1,5]naftiridin-3,4-diamina (citada anteriormente) incluye: proporcionar N4-(2-metilpropil)-3-nitro-[1,5]-naftiridin-4-amina en un vehículo que incluye un disolvente no clorado; combinar la N4-(2-metilpropil)-3-nitro-[1,5]-naftiridin-4-amina en el vehículo con un catalizador de hidrogenación para formar una mezcla; someter la mezcla que incluye la N4-(2-metilpropil)-3-nitro-[1,5]-naftiridin-4-amina y el catalizador de hidrogenación a una atmósfera de hidrógeno en condiciones eficaces para formar N4-(2-metilpropil)[1,5]naftiridin3,4-diamina; y eliminar por lo menos una parte del catalizador de hidrogenación de la N4-(2-metilpropil)[1,5]naftiridin3,4-diamina.

Preferentemente, proporcionar N4-(2-metilpropil)-3-nitro[1,5]naftiridin-4-amina (citado anteriormente) incluye: proporcionar 4-cloro-3-nitro[1,5]naftiridina en un vehículo que incluye un líquido orgánico miscible en agua; combinar la 4-cloro-3-nitro[1,5]naftiridina en un vehículo con isobutilamina en condiciones eficaces para formar una mezcla que incluye la N4-(2-metilpropil)-3-nitro[1,5]naftiridin-4-amina; combinar la mezcla que incluye la N4-(2-metilpropil)-3nitro[1,5]naftiridin-4-amina con agua para formar N4-(2-metilpropil)-3-nitro[1,5]naftiridin-4-amina sólida; y separar por lo menos una parte de la N4-(2-metilpropil)-3-nitro[1,5]naftiridin-4-amina sólida para formar por lo menos una parte de la mezcla que incluye el agua.

Preferentemente, proporcionar 4-cloro-3-nitro[1,5]naftiridina (citada anteriormente) incluye: proporcionar 3nitro[1,5]naftiridin-4-ol en un vehículo que incluye N,N-dimetilformamida; combinar 3-nitro[1,5]naftiridin-4-ol en el vehículo con oxicloruro de fósforo en condiciones eficaces para formar 4-cloro-3-nitro[1,5]naftiridina; combinar la mezcla que incluye 4-cloro-3-nitro[1,5]naftiridina con agua en condiciones eficaces para formar 4-cloro-3nitro[1,5]naftiridina; y separar por lo menos una parte del 4-cloro-3-nitro[1,5]naftiridina de por lo menos una parte de la mezcla que incluye el agua.

En una forma de realización preferida, proporcionar 2-metil-1-(2-metilpropil)-5-oxido-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridina (citada anteriormente) incluye: proporcionar 3-nitro[1,5]naftiridin-4-ol en un vehículo que incluye N,N-metilformamida; combinar 3-nitro[1,5]naftiridin-4-ol en el vehículo con oxicloruro de fósforo en condiciones eficaces para formar 4cloro-3-nitro[1,5]naftiridina; combinar la mezcla que incluye la 4-cloro-3-nitro[1,5]naftiridina con agua en condiciones eficaces para formar 4-cloro-3-nitro[1,5]naftiridina sólida; separar por lo menos una parte de la 4-cloro-3nitro[1,5]naftiridina sólida de por lo menos una parte de la mezcla que incluye el agua; combinar la 4-cloro-3nitro[1,5]naftiridina sólida con un vehículo que incluye un líquido orgánico miscible en agua; combinar la 4-cloro-3nitro[1,5]naftiridina en el vehículo con isobutilamina en condiciones eficaces para formar una mezcla que incluye N4(2-metilpropil)-3-nitro[1,5]naftiridin-4-amina; combinar la mezcla que incluye la N4-(2-metilpropil)-3-nitro[1,5]naftiridin4-amina con agua para formar N4-(2-metilpropil)-3-nitro[1,5]naftiridin-4-amina sólida; separar por lo menos una parte de la N4-(2-metilpropil)-3-nitro[1,5]naftiridin-4-amina sólida de por lo menos una parte de la mezcla que incluye el agua; y convertir la N4-(2-metilpropil)-3-nitro[1,5]naftiridin-4-amina a 2-etil-1-(2-metilpropil)-5-oxido-1H-imidazo[4,5c][1,5]naftiridina.

En un aspecto, la invención proporciona un procedimiento para preparar N4-(2-metilpropil)-3-nitro[1,5]naftiridin-4amina. El procedimiento incluye: proporcionar 3-nitro[1,5]naftiridin-4-ol en un vehículo que incluye N,Ndimetilformamida; combinar el 3-nitro[1,5]naftiridin-4-ol en el vehículo con oxicloruro de fósforo en condiciones eficaces para formar 4-cloro-3-nitro[1,5]naftiridina; combinar la mezcla que incluye la 4-cloro-3-nitro[1,5]naftiridina con agua en condiciones eficaces para formar 4-cloro-3-nitro[1,5]naftiridina sólida; separar por lo menos una parte de la 4-cloro-3-nitro[1,5]naftiridina sólida de por lo menos una parte de la mezcla que incluye el agua; combinar la 4cloro-3-nitro[1,5]naftiridina sólida separada con un vehículo que incluye tetrahidrofurano; combinar la 4-cloro-3nitro[1,5]naftiridina en el vehículo con isobutilamina en condiciones eficaces para formar una mezcla que incluye N4(2-metilpropil)-3-nitro[1,5]naftiridin-4-amina; combinar la mezcla que incluye la N4-(2-metilpropil)-3-nitro[1,5]naftiridin4-amina con agua para formar N4-(2-metilpropil)-3-nitro[1,5]naftiridin-4-amina sólida; y separar por lo menos una parte de la N4-(2-metilpropil)-3-nitro[1,5]naftiridin-4-amina sólida de por lo menos una parte de la mezcla que incluye el agua.

En un aspecto, la invención proporciona un procedimiento para preparar 2-metil-1-(2-metilpropil)-5-oxido-1Himidazo[4,5-c][1,5]naftiridina. El procedimiento incluye: proporcionar N4-(2-metilpropil)-3-nitro[1,5]naftiridin-4-amina en un vehículo que incluye tolueno; combinar la N4-(2-metilpropil)-3-nitro[1,5]naftiridin-4-amina en el vehículo con un catalizador de hidrogenación e isopropanol para formar una mezcla; someter la mezcla que incluye la N4-(2metilpropil)-3-nitro[1,5]naftiridin-4-amina y el catalizador de hidrogenación a una atmósfera de hidrógeno en condiciones eficaces para formar N4-(2-metilpropil)[1,5]naftiridin-3,4-diamina; eliminar por lo menos una parte del catalizador de hidrogenación de la N4-(2-metilpropil)[1,5]naftiridin-3,4-diamina; eliminar por lo menos una parte del isopropanol de la mezcla de N4-(2-metilpropil)[1,5]naftiridin-3,4-diamina en un vehículo que incluye tolueno e isopropanol; calentar la N4-(2-metilpropil)[1,5]naftiridin-3,4-diamina... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para preparar 2-metil-1-(2-metilpropil)-1H-imidazo-[4,5-c][1,5]naftiridin-4-amina, comprendiendo el procedimiento: proporcionar 2-metil-1-(2-metilpropil)-5-oxido-1H-imidazo-[4,5-c][1,5]naftiridina en un vehículo que comprende metanol o etanol; combinar la 2-metil-1-(2-metilpropil)-5-oxido-1H-imidazo-[4,5-c][1,5]naftiridina en el vehículo con hidróxido amónico en agua y cloruro de bencenosulfonilo o cloruro de p-toluensulfonilo para formar una mezcla; y permitir la reacción de los componentes de la mezcla durante un periodo de tiempo suficiente para formar 2-metil-1-(2-metilpropil)-1H-imidazo-[4,5-c][1,5]naftiridin-4-amina.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, que comprende además combinar la mezcla con una base acuosa.

3. Procedimiento según la reivindicación 2, en el que se añade suficiente base acuosa para ajustar la mezcla a un pH superior a 8.

4. Procedimiento según la reivindicación 2 ó 3, en el que la base acuosa comprende hidróxido de sodio acuoso.

5. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el reactivo que contiene amoniaco o amonio comprende menos de diez equivalentes de hidróxido amónico.

6. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el periodo de tiempo suficiente para formar 2-metil-1-(2-metilpropil)-1H-imidazo-[4,5-c][1,5]naftiridin-4-amina está comprendido entre 45 minutos y 75 minutos.

7. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que la provisión de 2-etil-1-(2-metilpropil)-5ºxido-1H-imidazo-[4,5-c][1,5]naftiridina en un vehículo que comprende un alcohol inferior; la combinación de la 2metil-1-(2-metilpropil)-5-oxido-1H-imidazo-[4,5-c][1,5]naftiridina en el vehículo con un reactivo que contiene amoniaco o amonio y un haluro de arilsulfonilo para formar una mezcla; y la reacción de los componentes de la mezcla durante un periodo de tiempo suficiente para formar 2-metil-1-(2-metilpropil)-1H-imidazo-[4,5-c][1,5]naftiridin4-amina se llevan a cabo a una temperatura de 20ºC a 30ºC.

8. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el reactivo que contiene amoniaco o amonio se añade antes del haluro de arilsulfonilo.

9. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que comprende además enfriar la mezcla a una temperatura comprendida entre 5ºC y 15ºC.

10. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, que comprende además separar por lo menos una parte de la 2-metil-1-(2-metilpropil)-1H-imidazo-[4,5-c][1,5]naftiridin-4-amina de por lo menos una parte de la mezcla.

11. Procedimiento según la reivindicación 10, que comprende además lavar y secar por lo menos parcialmente la 2metil-1-(2-metilpropil)-1H-imidazo-[4,5-c][1,5]naftiridin-4-amina.

12. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que proporcionar 2-metil-1-(2-metilpropil)-5ºxido-1H-imidazo-[4,5-c][1,5]naftiridina comprende: proporcionar 2-metil-1-(2-metilpropil)-1H-imidazo-[4,5c][1,5]naftiridina en un vehículo que comprende un disolvente no clorado a una temperatura comprendida entre 25ºC y 70ºC; combinar la 2-metil-1-(2-metilpropil)-1H-imidazo-[4,5-c][1,5]naftiridina en el vehículo con un agente oxidante para formar una mezcla y mantener la mezcla a una temperatura comprendida entre 25ºC y 70ºC durante un periodo suficiente para formar 2-metil-1-(2-metilpropil)-5-oxido-1H-imidazo-[4,5-c][1,5]naftiridina; y aislar por lo menos una parte de la 2-metil-1-(2-metilpropil)-5-oxido-1H-imidazo-[4,5-c][1,5]naftiridina.

13. Procedimiento según la reivindicación 12, en el que el disolvente no clorado se selecciona de entre el grupo constituido por tolueno, acetato de butilo, acetato de etilo y combinaciones de los mismos.

14. Procedimiento según la reivindicación 13, en el que el disolvente no clorado es tolueno.

15. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14, en el que el agente oxidante comprende ácido peracético.

16. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 12 a 15, en el que el periodo de tiempo suficiente para formar 2-metil-1-(2-metilpropil)-5-oxido-1H-imidazo-[4,5-c][1,5]naftiridina comprende un periodo suficiente para hacer reaccionar por lo menos el 80% de la 2-etil-1-(2-metilpropil)-1H-imidazo-[4,5-c][1,5]naftiridina.

17. Procedimiento según la reivindicación 16, en el que el periodo de tiempo suficiente para hacer reaccionar por lo menos el 80% de la 2-metil-1-(2-metilpropil)-1H-imidazo-[4,5-c][1,5]naftiridina es de 5 a 7 horas.

18. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 12 a 17, en el que el aislamiento de la 2-metil-1-(2

metilpropil)-5-oxido-1H-imidazo-[4,5-c][1,5]naftiridina comprende:

combinar la mezcla que comprende la 2-metil-1-(2-metilpropil)-5-óxido-1H-imidazo-[4,5-c][1,5]naftiridina con una solución acuosa de un agente reductor seguida de una base acuosa;

enfriar la mezcla para formar 2-metil-1-(2-metilpropil)-5-óxido-1H-imidazo-[4,5-c][1,5]naftiridina sólida; y

separar por lo menos una parte de la 2-metil-1-(2-metilpropil)-5-óxido-1H-imidazo-[4,5-c][1,5]naftiridina sólida de por lo menos una parte de la mezcla.

19. Procedimiento según la reivindicación 18, en el que el agente reductor se selecciona de entre el grupo constituido por metabisulfito sódico, sulfato sódico, sulfato ferroso y combinaciones de los mismos.

20. Procedimiento según la reivindicación 19, en el que el agente reductor es metabisulfito sódico.

21. Procedimiento según la reivindicación 20, en el que la combinación de la mezcla que comprende la 2-metil-1-(2metilpropil)-5-oxido-1H-imidazo-[4,5-c][1,5]naftiridina con una solución acuosa de metabisulfito sódico seguida de una base acuosa comprende combinar la mezcla con una solución acuosa de 0,1 equivalente a 0,3 equivalente de metabisulfito sódico seguido de una cantidad suficiente de base acuosa para ajustar la mezcla a un pH superior a

10.

22. Procedimiento según la reivindicación 20 o la reivindicación 21, en el que la combinación de la mezcla que comprende la 2-metil-1-(2-metilpropil)-5-oxido-1H-imidazo-[4,5-c][1,5]naftiridina con una solución acuosa de metabisulfito sódico seguida de una base acuosa comprende combinar de seis a diez mililitros de agua por cada gramo de 2-metil-1-(2-metilpropil)-5-oxido-1H-imidazo-[4,5-c][1,5]naftiridina con una mezcla que comprende de ocho a doce mililitros de tolueno por cada gramo de 2-metil-1-(2-metilpropil)-5-oxido-1H-imidazo-[4,5-c][1,5]naftiridina.

23. Procedimiento según la reivindicación 22, en el que la relación en volumen entre el agua y el tolueno es 0,8:1.

24. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 18 a 23, en el que el enfriamiento de la mezcla comprende enfriar la mezcla a una temperatura comprendida entre 0ºC y 20ºC.

25. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 12 a 24, en el que combinar la 2-etil-1-(2-metilpropil)-1Himidazo-[4,5-c][1,5]naftiridina con un agente oxidante comprende combinar la 2-metil-1-(2-metilpropil)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridina con por lo menos un equivalente de ácido peracético.

26. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 12 a 25, en el que proporcionar la 2-metil-1-(2metilpropil)-1H-imidazo-[4,5-c][1,5]naftiridina comprende:

proporcionar N4-(2-metilpropil)[1,5]naftiridin-3,4-diamina en un vehículo que comprende un disolvente no clorado a una temperatura comprendida entre 18ºC y 30ºC;

combinar la N4-(2-metilpropil)[1,5]naftiridin-3,4-diamina en el vehículo con un ácido orgánico para formar una mezcla;

combinar la mezcla que comprende la N4-(2-metilpropil)[1,5]naftiridin-3,4-diamina y ácido orgánico con un ortoacetato de trialquilo a una temperatura comprendida entre 70ºC y 100ºC; y

mantener la temperatura entre 70ºC y 100ºC, durante un periodo suficiente para formar 2-metil-1-(2-metilpropil)-1Himidazo-[4,5-c][1,5]naftiridina.

27. Procedimiento según la reivindicación 26, en el que el ácido orgánico se selecciona de entre el grupo constituido por ácido p-toluensulfónico, ácido trifluoroacético, ácido etansulfónico y mezclas de los mismos.

28. Procedimiento según la reivindicación 27, en el que el ácido orgánico es el ácido p-toluensulfónico.

29. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 26 a 28, en el que el ortoacetato de trialquilo es el ortoacetato de trietilo.

30. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 26 a 29, en el que el disolvente no clorado se selecciona de entre el grupo constituido por tolueno, acetato de butilo, acetato de etilo y combinaciones de los mismos.

31. Procedimiento según la reivindicación 30, en el que el disolvente no clorado es el tolueno.

32. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 26 a 31, que comprende además enfriar la mezcla que comprende 2-metil-1-(2-metilpropil)-1H-imidazo-[4,5-c][1,5]naftiridina a una temperatura comprendida entre 25ºC y 70ºC.

33. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 26 a 32, en el que la 2-metil-1-(2-metilpropil)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridina no está aislada antes de combinarla con el agente oxidante.

34. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 26 a 33, en el que combinar la N4-(2metilpropil)[1,5]naftiridin-3,4-diamina con un ácido orgánico comprende combinar la N4-(2-metilpropil)[1,5]naftiridin3,4-diamina con 0,02 equivalentes a 0,08 equivalentes del ácido orgánico.

35. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 26 a 34, en el que combinar la mezcla que comprende la N4-(2-metilpropil)[1,5]naftiridin-3,4-diamina y ácido orgánico con un ortoacetato de trialquilo comprende combinar la mezcla que comprende la N4-(2-metilpropil)[1,5]naftiridin-3,4-diamina y ácido orgánico con ácido orgánico con por lo menos un equivalente del ortoacetato de trialquilo.

36. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 26 a 35, en el que manteniendo la temperatura a entre 70ºC y 100ºC durante un periodo suficiente para formar 2-metil-1-(2-metilpropil)-1H-imidazo-[4,5-c][1,5]naftiridina comprende mantener la temperatura entre 70ºC y 100ºC durante por lo menos 30 minutos.

37. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 26 a 36, en el que proporcionar N4-(2metilpropil)[1,5]naftiridin-3,4-diamina comprende:

proporcionar N4-(2-metilpropil)-3-nitro-[1,5]-naftiridin-4-amina en un vehículo que comprende un disolvente no clorado;

combinar la N4-(2-metilpropil)-3-nitro-[1,5]-naftiridin-4-amina en el vehículo con un catalizador de hidrogenación para formar una mezcla;

someter la mezcla que comprende la N4-(2-metilpropil)-3-nitro-[1,5]-naftiridin-4-amina y el catalizador de hidrogenación a una atmósfera de hidrógeno en condiciones eficaces para formar N4-(2-metilpropil)[1,5]naftiridin-3,4diamina; y

eliminar por lo menos una parte del catalizador de hidrogenación de la N4-(2-metilpropil)[1,5]naftiridin-3,4-diamina.

38. Procedimiento según la reivindicación 37, en el que el disolvente no clorado se selecciona de entre el grupo constituido por tolueno, acetato de butilo, acetato de etilo y combinaciones de los mismos.

39. Procedimiento según la reivindicación 39, en el que el disolvente no clorado es tolueno.

40. Procedimiento según la reivindicación 37 a la 39, en el que combinar la N4-(2-metilpropil-3-nitro[1,5]naftiridin-4amina en el vehículo con un catalizador de hidrogenación incluye combinar la N4-(2-metilpropil-3-nitro[1,5]naftiridin-4amina en el vehículo con un catalizador de hidrogenación e isopropanol para formar una mezcla.

41. Procedimiento según la reivindicación 40 que comprende además eliminar por lo menos una parte del isopropanol de la mezcla de N4-(2-metilpropil)[1,5]naftiridin-3,4-diamina en un vehículo que incluye tolueno e isopropanol.

42. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 37 a 41, en el que el catalizador de hidrogenación comprende platino o carbón.

43. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 37 a 42, en el que las condiciones eficaces para formar N4-(2-metilpropil)[1,5]naftiridin-3,4-diamina comprenden una temperatura comprendida entre 15ºC y 30ºC.

44. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 37 a 45, en el que las condiciones eficaces para formar N4-(2-metilpropil)[1,5]naftiridin-3,4-diamina comprenden una presión de hidrógeno de 1 x 105 Pa a 3 x 105 Pa.

45. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 37 a 44, en el que las condiciones eficaces para formar N4-(2-metilpropil)[1,5]naftiridin-3,4-diamina comprenden un periodo de tiempo de por lo menos 3 horas.

46. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 37 a 45, en el que la N4-(2-metilpropil)[1,5]naftiridin-3,4diamina no está aislada antes de combinarla con el ácido orgánico.

47. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 37 a 46, en el que proporcionar N4-(2-metilpropil)-3nitro[1,5]naftiridin-4-amina comprende:

proporcionar 4-cloro-3-nitro[1,5]naftiridina en un vehículo que incluye un líquido orgánico miscible en agua; combinar la 4-cloro-3-nitro[1,5]naftiridina en el vehículo con isobutilamina en condiciones eficaces para formar una

mezcla que comprende la N4-(2-metilpropil)-3-nitro[1,5]naftiridin-4-amina;

combinar la mezcla que comprende la N4-(2-metilpropil)-3-nitro[1,5]naftiridin-4-amina con agua para formar N4-(2metilpropil)-3-nitro[1,5]naftiridin-4-amina sólida; y

separar por lo menos una parte de la N4-(2-metilpropil)-3-nitro[1,5]naftiridin-4-amina sólida de al menos una parte de la mezcla que comprende el agua.

48. Procedimiento según la reivindicación 47, en el líquido orgánico miscible en agua se selecciona de entre el grupo constituido por tetrahidrofurano, diclorometano, acetonitrilo y mezclas de los mismos.

49. Procedimiento según la reivindicación 48, en el líquido orgánico miscible en agua es el tetrahidrofurano.

50. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 47 a 49, en el que las condiciones eficaces para formar una mezcla que comprende N4-(2-metilpropil)-3-nitro[1,5]naftiridin-4-amina comprende una temperatura comprendida entre 15ºC y 30ºC.

51. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 47 a 50, en el que combinar la 4-cloro-3nitro[1,5]naftiridina con isobutilamina comprende combinar la 4-cloro-3-nitro[1,5]naftiridina con por lo menos dos equivalentes de isobutileno.

52. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 47 a 51, en el que separar al menos una parte de la N4(2-metilpropil)-3-nitro[1,5]naftiridin-4-amina comprende filtrar la N4-(2-metilpropil)-3-nitro[1,5]naftiridin-4-amina sólida.

53. Procedimiento según la reivindicación 52, que comprende además lavar y secar la N4-(2-metilpropil)-3nitro[1,5]naftiridin-4-amina sólida.

54. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 47 a 53, en el que proporcionar 4-cloro-3nitro[1,5]naftiridina comprende:

proporcionar 3-nitro[1,5]naftiridin-4-ol en un vehículo que comprende N,N-dimetilformamida;

combinar 3-nitro[1,5]naftiridin-4-ol en el vehículo con oxicloruro de fósforo en condiciones eficaces para formar 4cloro-3-nitro[1,5]naftiridina;

combinar la mezcla que comprende 4-cloro-3-nitro[1,5]naftiridina con agua en condiciones eficaces para formar 4cloro-3-nitro[1,5]naftiridina sólida; y

separar por lo menos una parte del 4-cloro-3-nitro[1,5]naftiridina de por lo menos una parte de la mezcla que comprende el agua.

55. Procedimiento según la reivindicación 54, en el que las condiciones eficaces para formar 4-cloro-3nitro[1,5]naftiridina comprenden una temperatura comprendida entre 15ºC y 35ºC.

56. Procedimiento según la reivindicación 54 ó 55, en el que las condiciones eficaces para formar 4-cloro-3nitro[1,5]naftiridina comprenden un periodo de tiempo de por lo menos una hora.

57. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 54 a 56, en el que las condiciones eficaces para formar 4-cloro-3-nitro[1,5]naftiridina sólida comprenden enfriar la muestra que comprende el agua a una temperatura inferior a 20ºC.

58. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 54 a 57, en el que combinar 3-nitro[1,5]naftiridin-4-ol con oxicloruro de fósforo comprende combinar 3-nitro[1,5]naftiridin-4-ol con por lo menos un equivalente de oxicloruro de fósforo.

59. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 54 a 58, en el que separar por lo menos una parte de la 4-cloro-3-nitro[1,5]naftiridina sólida comprende filtrar la 4-cloro-3-nitro[1,5]naftiridina sólida de la mezcla que comprende el agua.

60. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 54 a 59, en el que separar por lo menos una parte de la 4-cloro-3-nitro[1,5]naftiridina sólida tiene lugar en menos de 30 minutos después de combinar la mezcla que comprende la 4-cloro-3-nitro[1,5]naftiridina con agua.

61. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 54 a 60, en el que la 4-cloro-3-nitro[1,5]naftiridina sólida se combina con isobutilamina en menos de 4 horas de su preparación.

62. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que proporcionar 2-metil-1-(2-metilpropil)-5óxido-1H-imidazo-[4,5-c][1,5]naftiridina comprende:

proporcionar 3-nitro[1,5]naftiridin-4-ol en un vehículo que comprende N,N-dimetilformamida;

combinar 3-nitro[1,5]naftiridin-4-ol en el vehículo con oxicloruro de fósforo en condiciones eficaces para formar 4cloro-3-nitro[1,5]naftiridina;

combinar la mezcla que comprende 4-cloro-3-nitro[1,5]naftiridina con agua en condiciones eficaces para formar 4cloro-3-nitro[1,5]naftiridina sólida;

separar por lo menos una parte del 4-cloro-3-nitro[1,5]naftiridina sólida de por lo menos una parte de la mezcla que comprende el agua;

combinar la 4-cloro-3-nitro[1,5]naftiridina sólida separada con un vehículo que comprende un líquido orgánico miscible en agua;

combinar la 4-cloro-3-nitro[1,5]naftiridina en el vehículo con isobutilamina en condiciones eficaces para formar una mezcla que comprende N4-(2-metilpropil)-3-nitro[1,5]naftiridin-4-amina;

combinar la mezcla que comprende la N4-(2-metilpropil)-3-nitro[1,5]naftiridin-4-amina con agua para formar N4-(2metilpropil)-3-nitro[1,5]naftiridin-4-amina sólida;

separar por lo menos una parte de la N4-(2-metilpropil)-3-nitro[1,5]naftiridin-4-amina sólida de por lo menos una parte de la mezcla que comprende el agua; y

convertir la N4-(2-metilpropil)-3-nitro[1,5]naftiridin-4-amina sólida en 2-metil-1-(2-metilpropil)-5-oxido-1H-imidazo[4,3c][1,5]naftiridina.

63. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que proporcionar 2-metil-1-(2-metilpropil)-5-oxido-1H-imidazo[4,5c][1,5]naftiridina comprende:

proporcionar N4-(2-metilpropil)-3-nitro[1,5]naftiridin-4-amina en un vehículo que comprende tolueno;

combinar la N4-(2-metilpropil)-3-nitro[1,5]naftiridin-4-amina en el vehículo con un catalizador de hidrogenación e isopropanol para formar una mezcla;

someter la mezcla que comprende la N4-(2-metilpropil)-3-nitro[1,5]naftiridin-4-amina y el catalizador de hidrogenación a una atmósfera de hidrógeno en condiciones eficaces para formar N4-(2-metilpropil)[1,5]naftiridin-3,4-diamina;

eliminar por lo menos una parte del catalizador de hidrogenación de la N4-(2-metilpropil)[1,5]naftiridin-3,4-diamina;

eliminar por lo menos una parte del isopropanol de la mezcla de N4-(2-metilpropil)[1,5]naftiridin-3,4-diamina en un vehículo que incluye tolueno e isopropanol;

calentar la N4-(2-metilpropil)[1,5]naftiridin-3,4-diamina en el vehículo a una temperatura comprendida entre 20ºC y 55ºC;

combinar la N4-(2-metilpropil)[1,5]naftiridin-3,4-diamina en el vehículo con ácido p-toluensulfónico para formar una mezcla;

combinar la mezcla que comprende la N4-(2-metilpropil)[1,5]naftiridin-3,4-diamina y ácido p-toluensulfónico con un ortoacetato de trialquilo a una temperatura comprendida entre 70ºC y 100ºC;

mantener la temperatura entre 70ºC y 100ºC durante un periodo de tiempo suficiente para formar 2-metil-1-(2metilpropil)-1H-imidazo-[4,5-c][1,5]naftiridina;

enfriar la mezcla que comprende 2-metil-1-(2-metilpropil)-1H-imidazo-[4,5-c][1,5]naftiridina a una temperatura comprendida entre 45ºC y 55ºC;

combinar la 2-metil-1-(2-metilpropil)-1H-imidazo-[4,5-c][1,5]naftiridina en el vehículo con un agente oxidante que comprende ácido peracético para formar una mezcla;

mantener la mezcla que comprende la 2-metil-1-(2-metilpropil)-1H-imidazo-[4,5-c][1,5]naftiridina y ácido peracético a una temperatura comprendida entre 45ºC y 55ºC durante un periodo suficiente para formar 2-metil-1-(2-metilpropil)5-oxido-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridina; y

aislar por lo menos una parte de la 2-metil-1-(2-metilpropil)-5-oxido-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridina.

64. Procedimiento según la reivindicación 63, en el que proporcionar N4-(2-metilpropil)-3-nitro[1,5]naftiridin-4-amina comprende:

proporcionar 3-nitro[1,5]naftiridin-4-ol en un vehículo que comprende N,N-dimetilformamida; combinar el 3-nitro[1,5]naftiridin-4-ol en el vehículo con oxicloruro de fósforo en condiciones eficaces para formar 4cloro-3-nitro[1,5]naftiridina;

combinar la mezcla que comprende la 4-cloro-3-nitro[1,5]naftiridina con agua en condiciones eficaces para formar 4

cloro-3-nitro[1,5]naftiridina sólida; separar por lo menos una parte de la 4-cloro-3-nitro[1,5]naftiridina sólida de por lo menos una parte de la mezcla que comprende el agua;

combinar la 4-cloro-3-nitro[1,5]naftiridina sólida separada con un vehículo que comprende tetrahidrofurano;

combinar la 4-cloro-3-nitro[1,5]naftiridina en el vehículo con isobutilamina en condiciones eficaces para formar una mezcla que comprende N4-(2-metilpropil)-3-nitro[1,5]naftiridin-4-amina; combinar la mezcla que comprende la N4-(2-metilpropil)-3-nitro[1,5]naftiridin-4-amina con agua para formar N4-(2

metilpropil)-3-nitro[1,5]naftiridin-4-amina sólida; y separar por lo menos una parte de la N4-(2-metilpropil)-3-nitro[1,5]naftiridin-4-amina sólida de por lo menos una parte de la mezcla que comprende el agua.