Compuestos de arilo con sustituyentes heterocíclicos como inhibidores HIF.

Compuesto de la fórmula (1)**Fórmula**

en la que

el anillo

A

representa un anillo de fenilo o un anillo de piridilo,

el anillo

B

con el sustituyente R3 representa un anillo de heteroarilo de la fórmula**Fórmula**

en las que

designa el punto de unión con el grupo CH2 adyacente y

designa el punto de unión con el anillo

D

el anillo

D

representa un anillo de heteroarilo de la fórmula**Fórmula**

Compuestos de arilo con sustituyentes heterocíclicos como inhibidores HIF

La presente solicitud se refiere a nuevos compuestos de arilo con sustituyentes heterocíclicos, a procedimientos para su preparación, a su uso para tratamiento y/o prevención de enfermedades y a su uso para la preparación de medicamentos para tratamiento y/o prevención de enfermedades, en particular para tratamiento y/o prevención de enfermedades hiperproliferativas y angiogénicas y para aquellas enfermedades que surgen de la adaptación metabólica a estados hipóxicos. Tales tratamientos se pueden llevar a cabo como monoterapia o también en combinación con otros medicamentos o medidas terapéuticas adicionales.

Las enfermedades cancerosas son la consecuencia de crecimiento celular incontrolado del tejido más diverso. En muchos casos las células nuevas penetran en el tejido existente (crecimiento invasivo) , o metastatizan en órganos lejanos. Las enfermedades cancerosas tienen lugar en los órganos más diversos y a menudo tienen cursos de la enfermedad específicos del tejido. El término cáncer como término genérico describe por lo tanto un gran grupo de enfermedades definidas de diversos órganos, tejidos y tipos celulares.

En el año 2002 se diagnosticaron a 4, 4 millones de personas en todo el mundo enfermedades tumorales de la mama, el intestino, los ovarios, el pulmón o la próstata. En el mismo año, se asume que aproximadamente 2, 5 millones de muertes fueron consecuencia de estas enfermedades (Globocan 2002 Report) . Solo en los EE.UU., durante el año 2005, se predijeron más de 1, 25 millones de nuevos casos y más de 500.000 muertes por enfermedades cancerosas. La mayoría de estos nuevos casos se refieren a enfermedades cancerosas del intestino (~100.000) , del pulmón (~170.000) , de la mama (~210.000) y de la próstata (~230.000) . Se supone un mayor incremento en enfermedades cancerosas de aproximadamente el 15% en los próximos 10 años (American Cancer Society, Cancer Facts and Figures 2005) .

Los tumores en fases tempranas pueden eliminarse posiblemente mediante medidas quirúrgicas y de radioterapia. Los tumores que sufren metástasis en casos normales sólo pueden tratarse de forma paliativa con quimioterapéuticos. El objetivo aquí es lograr la combinación óptima de una mejora en la calidad de vida y la prolongación de la vida.

Las quimioterapias están frecuentemente compuestas de combinaciones de medicamentos citotóxicos. La mayoría de estas sustancias tienen como su mecanismo de acción la unión a tubulina, o hay compuestos que interaccionan con la formación y procesamiento de ácidos nucleicos. Más recientemente éstos incluyen también inhibidores enzimáticos, que interfieren con modificación de ADN epigenética o con progresión de ciclo celular (por ejemplo inhibidores de deacetilasa de histonas, inhibidores de quinasa de aurora) . Dado que tales terapias son tóxicas, más recientemente el foco se ha incrementado en terapias dirigidas, en las que los procedimientos específicos en la célula se bloquean sin que haya una carga tóxica alta. Estos incluyen en particular inhibidores de quinasas que inhiben la fosforilación de receptores y las moléculas de transmisión de señales. Un ejemplo de éstos es el imatinib, que se emplea muy exitosamente para el tratamiento de leucemia mieloide crónica (CML) y tumores estromales gastrointestinales (GIST) . Ejemplos adicionales son sustancias que bloquean la quinasa de EGFR y HER2, tales como erlotinib, e inhibidores de la quinasa de VEGFR, tales como sorafenib y sunitinib, que se emplean en carcinomas de células renales, carcinomas de hígado y fases avanzadas de GIST.

La expectativa de vida de los pacientes de carcinoma colorrectal se ha prolongado sucesivamente con un anticuerpo dirigido contra VEGF. El bevacizumab inhibe el crecimiento de los vasos sanguíneos, que obstruye la expansión rápida de tumores dado que esta requiere conexión al sistema de vasos sanguíneos para un suministro y una eliminación que funcionen continuamente.

Un estímulo de la angiogénesis es la hipoxia, que se produce una y otra vez con tumores sólidos dado que el aporte sanguíneo es inadecuado debido al crecimiento no regulado. Si hay una falta de oxígeno, las células cambian su metabolismo de fosforilación oxidativa a glucolisis, de tal forma que el nivel de ATP en la célula se estabiliza. Este procedimiento está controlado por un factor de transcripción, que está regulado hacia niveles superiores dependiendo del contenido de oxígeno de la célula. Este factor de transcripción, llamado "factor inducido por hipoxia" (HIF) se elimina normalmente después de la traducción por degradación rápida y se evita el transporte dentro del núcleo de las células. Esto se lleva a cabo por hidroxilación de dos unidades de prolina en el dominio degradable de oxígeno (ODD) y una unidad de asparragina en la vecindad del extremo C terminal por las enzimas prolildeshidrogenasa y FIH ("factor que inhibe HIF") . Después de la modificación de las unidades de prolina, HIF puede degradarse con mediación por la proteína Hippel-Lindau (parte de un complejo ubiquitina-E3ligasa) por medio del aparato proteasoma (Maxwell, Wiesener y col., 1999) . En el evento de deficiencia de oxígeno no tiene lugar la degradación, la proteína está regulada hacia niveles superiores y conduce a la transcripción o bien al bloqueo de la transcripción de numerosas (más de 100) otras proteínas (Semenza y Wang, 1992; Wang y Semenza, 1995) .

El factor de transcripción HIF está formado por la subunidad α regulada y por una subunidad β constitutivamente 2

presente (ARNT, translocador nuclear de receptor de hidrocarburos de arilo) . Hay tres especies diferentes de la subunidad α, 1α, 2α y 3α, estando la última bastante asumida como un supresor (Makino, Cao y col., 2001) . Las subunidades de HIF son proteínas de bHLH (hélice de bucle de hélice básica) , que se dimerizan por medio de sus HLH y dominio PAS (Per-Arnt-Sim) , que inician su actividad de transactivación (Jiang, Rue y col., 1996) .

En las entidades tumorales más importantes, la sobreexpresión de la proteína HIF1α está relacionada con densidad creciente de vasos sanguíneos y con expresión de VEGF potenciada (Hirota y Semenza, 2006) . Al mismo tiempo el metabolismo de glucosa se cambia a glucolisis, y el ciclo de Krebs se reduce en favor de la producción de unidades celulares. Esto también implica un cambio en el metabolismo de grasas. Tales cambios parecen garantizar la supervivencia de los tumores. Por otro lado, si la actividad de HIF se inhibe ahora, el desarrollo de tumores se podría suprimir consecuentemente. Esto ya se ha observado en diversos modelos experimentales (Chen, Zhao y col., 2003; Stoeltzing, McCarty y col., 2004; Li, Lin y col., 2005; Mizukami, Jo y col., 2005; Li, Shi y col., 2006) . Los inhibidores específicos del metabolismo controlado por HIF serían por lo tanto adecuados como agentes terapéuticos para tumores.

El objetivo de la presente invención fue por lo tanto proporcionar nuevos compuestos que actuaran como inhibidores de la acción de transactivación del factor de transcripción HIF y pudieran emplearse como tales para tratamiento y/o prevención de enfermedades, en particular de enfermedades hiperproliferativas y angiogénicas, tales como enfermedades cancerosas.

Se describen compuestos heteroarílicos multicíclicos sustituidos con estructuras parciales de pirrol, pirazol y/o oxadiazol y se describe el uso de estos compuestos para el tratamiento de diversas enfermedades en numerosas formas en la literatura de patentes, así entre otros en los documentos EP 0 908 456-A1, WO 97/36881-A1, WO 01/12627-A1, WO 01/85723-A1, WO 02/100826-A2, WO 2004/014370-A2, WO 2004/014881-A2, WO 2004/014902-A2, WO 2004/035566-A1, WO 2004/058176-A2, WO 2004/089303-A2, WO 2004/089308-A2, WO 2005/070925-A1, WO 2006/114313-A1, WO 2007/002559-A1, WO 2007/034279-A2, WO 2008/004096-A1, WO 2008/024390-A2 y WO 2008/114157-A1. En los documentos WO 2005/030121-A2 y WO 2007/065010-A2 se reivindica el uso de ciertos derivados de pirazol para inhibición de la expresión de HIF y de genes regulados por HIF en células tumorales. En el documento WO 2008/141731-A2 se describen N-bencilpirazoles sustituidos con heteroarilo como inhibidores de la ruta de regulación de HIF para el tratamiento de enfermedades cancerosas. En el documento US 2008/0255211-A1 se divulgan 5- (1H-pirazol-3-il) -1, 2, 4-oxadiazoles sustituidos con heteroarilo como moduladores de receptor de cannabinoides para tratamiento de diversas enfermedades. En el documento WO 2009/029632-A1 se describen derivados de isoxazol sustituidos por diarilo y derivados de 1, 2, 4-oxadiazol como inhibidores de monoamina... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de la fórmula (1)

(R1) m R4 X

CH2

(I) , (R2) n (R5) p R3

en la que el anillo

representa un anillo de fenilo o un anillo de piridilo, el anillo con el sustituyente R3 representa un anillo de heteroarilo de la fórmula N

#

## #

##

## #

N NN N N

,

, ,

R3R3 R3

#

## #

##

N

o N R3 R3

en las que # designa el punto de unión con el grupo CH2 adyacente y 15 ## designa el punto de unión con el anillo el anillo representa un anillo de heteroarilo de la fórmula 20

en las que  designa el punto de unión con el anillo 5y ** designa el punto de unión con el anillo

el anillo representa un anillo de fenilo o un anillo de piridilo, el anillo representa un aza-heterociclo de 4 a 10 miembros saturado, que contiene al menos un átomo de N como miembro de anillo y además puede contener uno o dos miembros de anillo hetero adicionales de la serie N, O, S y/o S (O) 2,

X representa un enlace o - (CH2) q-N (R6) -, -N (R6) - (CH2) q-, -O-, -S-, -C (=O) -, -S (=O) 2-, -C (=O) -N (R6) -• o -N (R6) -C (=O) -, en los que • designa el punto de unión con el anillo y • designa el punto de unión con el anillo q significa el número 0, 1 o 2 y

R6 significa hidrógeno, alquilo (C1-C6) o cicloalquilo (C3-C6) , pudiendo estar el alquilo (C1-C6) y el cicloalquilo (C3-C6) sustituidos con hidroxilo o alcoxi (C1-C4) ,

R1 representa un sustituyente unido a un átomo de carbono del anillo , seleccionado de la serie flúor, ciano, alquilo (C1-C6) , hidroxilo, alcoxi (C1-C6) , oxo, amino, monoalquilamino (C1-C6) , dialquilamino (C1-C6) y cicloalquilo (C3-C6) ,

en donde el alquilo (C1-C6) , a su vez, puede estar sustituido hasta tres veces con flúor y hasta dos veces,

de un modo idéntico o diferente, con un radical seleccionado de la serie hidroxilo, alcoxi (C1-C4) , amino, monoalquilamino (C1-C4) y dialquilamino (C1-C4)

y

el cicloalquilo (C3-C6) , a su vez, puede estar sustituido hasta dos veces, de un modo idéntico o diferente, con un radical seleccionado de la serie flúor, alquilo (C1-C4) , hidroxilo, alcoxi (C1-C4) , amino, monoalquilamino (C1-C4) y dialquilamino (C1-C4) ,

m representa el número 0, 1, 2, 3 o 4, en la que en el caso en el que el sustituyente R1 aparezca varias veces, sus significados pueden ser idénticos o diferentes,

R2 representa un sustituyente unido a un átomo de nitrógeno del anillo N , seleccionado de la serie constituida por alquilo (C1-C6) , alquilcarbonilo (C1-C6) , alcoxicarbonilo (C1-C6) , alquilsulfonilo (C1-C6) y cicloalquilo (C3-C6) , en donde el grupo alquilo del alquilo (C1-C6) , el alquilcarbonilo (C1-C6) , el alcoxicarbonilo (C1-C6) y el alquilsulfonilo (C1-C6) , a su vez, puede estar sustituido hasta tres veces con flúor y hasta dos veces, de un modo idéntico o diferente, con un radical seleccionado de la serie hidroxilo, alcoxi (C1-C4) , amino, monoalquilamino (C1-C4) , dialquilamino (C1-C4) , cicloalquilo (C3-C6) y heterociclilo de 4 a 6 miembros y

el cicloalquilo (C3-C6) , a su vez, puede estar sustituido hasta dos veces, de un modo idéntico o diferente, con un radical seleccionado de la serie flúor, alquilo (C1-C4) , hidroxilo, alcoxi (C1-C4) , amino, monoalquilamino (C1-C4) y dialquilamino (C1-C4) ,

n representa el número 0 o 1 o también, si el aza-heterociclo contiene átomos de N adicionales como miembros de anillo, el número 2,

en donde en el caso en el que el sustituyente R2 aparezca dos veces, sus significados pueden ser idénticos o diferentes,

R3 representa metilo, etilo o trifluorometilo,

R4 representa hidrógeno o un sustituyente seleccionado de la serie constituida por halógeno, ciano, pentafluorotio, alquilo (C1-C6) , trialquilsililo (C1-C4) , -OR7, -NR7R8, -N (R7) -C (=O) -R8, -N (R7) -C (=O) -OR8, -N (R7) -S (=O) 2-R8, -C (=O) -OR7, -C (=O) -NR7R8, -SR7, -S (=O) -R7, -S (=O) 2-R7, -S (=O) 2-NR7R8, S (=O) (=NH) -R7, -S (=O) (=NCH3) -R7, cicloalquilo (C3-C6) , heterociclilo de 4 a 6 miembros y heteroarilo de 5

o 6 miembros,

en donde el alquilo (C1-C6) , a su vez, puede estar sustituido hasta tres veces con flúor y hasta dos veces, de un modo idéntico o diferente, con un radical seleccionado de la serie -OR7, -NR7R8, -N (R7) -C (=O) -R8, N (R7) -C (=O) -OR8, -C (=O) -OR7, -C (=O) -NR7R8, cicloalquilo (C3-C6) , heterociclilo de 4 a 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros y en donde los grupos cicloalquilo y herociclilo mencionados, a su vez, pueden estar sustituidos hasta dos veces, de un modo idéntico o diferente, con un radical seleccionado de la serie constituida por flúor, alquilo (C1-C4) , hidroxilo, alcoxi (C1-C4) , trifluormetoxi, oxo, amino, monoalquilamino (C1-C4) , dialquilamino (C1-C4) , alquilcarbonilamino (C1-C4) , alcoxicarbonilamino (C1-C4) , alquilcarbonilo (C1-C4) y alcoxicarbonilo (C1-C4)

así como los grupos heteroarilo mencionados, a su vez, pueden estar sustituidos hasta dos veces, de un modo idéntico o diferente, con un radical seleccionado de la serie constituida por flúor, cloro, ciano, alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) y trifluorometoxi en donde los sustituyentes alquilo (C1-C4) mencionados aquí, a su vez, pueden estar sustituidos con hidroxilo, alcoxi (C1-C4) , trifluorometoxi, alquilcarboniloxi (C1-C4) , aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo (C1-C4) o dialquilaminocarbonilo (C1-C4) o hasta tres veces con flúor,

y en donde R7 y R8, independientemente entre sí, significan en cada aparición individual hidrógeno, alquilo (C1-C6) , cicloalquilo (C3-C6) o heterociclilo de 4 a 6 miembros,

en donde el alquilo (C1-C6) , a su vez, puede estar sustituido hasta tres veces con flúor y hasta dos veces,

de un modo idéntico o diferente, con un radical seleccionado de la serie constituida por hidroxilo, alcoxi

(C1-C4) , amino, monoalquilamino (C1-C4) , dialquilamino (C1-C4) , alcoxicarbonilo (C1-C4) , cicloalquilo (C3-

C6) y heterociclilo de 4 a 6 miembros

5 y

los grupos cicloalquilo y heterociclilo mencionados, a su vez, pueden estar sustituidos hasta dos veces, de

un modo idéntico o diferente, con un radical seleccionado de la serie constituida por flúor, alquilo (C1-C4) ,

trifluorometilo, hidroxilo, alcoxi (C1-C4) , trifluorometoxi, oxo, amino, monoalquilamino (C1-C4) ,

dialquilamino (C1-C4) , alquilcarbonilo (C1-C4) y alcoxicarbonilo (C1-C4) ,

10 o

R7 y R8, en el caso de que ambos estén unidos a un átomo de nitrógeno, forman junto con este átomo de

nitrógeno un heterociclo de 4 a 6 miembros que puede contener un heteroátomo de anillo adicional de la

serie constituida por N, O, S o S (O) 2 y que puede estar sustituido hasta dos veces, de un modo idéntico o

diferente, con un radical seleccionado de la serie flúor, alquilo (C1-C4) , trifluorometilo, hidroxilo, alcoxi (C1

15 C4) , oxo, amino, monoalquilamino (C1-C4) , dialquilamino (C1-C4) , alquilcarbonilo (C1-C4) y alcoxicarbonilo

(C1-C4) ,

R5 representa un sustituyente seleccionado de la serie flúor, cloro, ciano, metilo, trifluorometilo e hidroxilo

y

p representa el número 0, 1 o 2, en donde en el caso en el que el sustituyente R5 aparezca dos veces, sus

20 significados pueden ser idénticos o diferentes,

y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

2. Compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el anillo

representa un anillo de fenilo o de piridilo y los grupos adyacentes X y CH2 están unidos a átomos de carbono 25 de anillo en una relación de 1, 3 o de 1, 4 el uno con respecto al otro, y el anillo con los sustituyentes R4 y R5 representa un anillo de fenilo de la fórmula en la que *** designa el punto de unión con el anillo

y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

3. Compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en la que el anillo representa un anillo de piridilo y los grupos adyacentes X y CH2 están unidos a átomos de carbono de anillo en una relación de 1, 3 o de 1, 4 el uno con respecto al otro, y el anillo con los sustituyentes R4 y R5 representa un anillo de fenilo de la fórmula en la que *** designa el punto de unión con el anillo

y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

4. Compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en la que el anillo representa un anillo de fenilo y los grupos adyacentes X y CH2 están unidos a este anillo de fenilo en una relación de 1, 3 o de 1, 4 el uno con respecto al otro,

el anillo con el sustituyente R3 representa un anillo de heteroarilo de la fórmula #

## #

## #

##

N

N NN

N

, ,

R3 R3R3

#

o R3

en las que # designa el punto de unión con el grupo CH2 adyacente y ## designa el punto de unión con el anillo 5y el anillo con los sustituyentes R4 y R5 representa un anillo de fenilo de la fórmula en la que *** designa el punto de unión con el anillo y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

5. Compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en la que el anillo representa un anillo de fenilo y los grupos adyacentes X y CH2 están unidos a este anillo de fenilo en una relación de 1, 3 o de 1, 4 el uno con respecto al otro,

el anillo con el sustituyente R3 representa un anillo de heteroarilo de la fórmula R3

en la que # designa el punto de unión con el grupo CH2 adyacente 25 y

## designa el punto de unión con el anillo el anillo 5 con los sustituyentes R4 y R5 representa un anillo de fenilo de la fórmula en la que *** designa el punto de unión con el anillo

R1 representa un sustituyente unido a un átomo de carbono del anillo seleccionado de la serie ciano, alquilo (C1-C6) , oxo y cicloalquilo (C3-C6) ,

en donde el alquilo (C1-C6) , a su vez, puede estar sustituido hasta tres veces con flúor y hasta dos veces, 15 de un modo idéntico o diferente, con un radical seleccionado de la serie hidroxilo, alcoxi (C1-C4) , amino, monoalquilamino (C1-C4) y dialquilamino (C1-C4)

y

el cicloalquilo (C3-C6) , a su vez, puede estar sustituido hasta dos veces, de un modo idéntico o diferente, con un radical seleccionado de la serie flúor, alquilo (C1-C4) , hidroxilo, alcoxi (C1-C4) , amino, 20 monoalquilamino (C1-C4) y dialquilamino (C1-C4) ,

R2 representa un sustituyente unido a un átomo de nitrógeno del anillo seleccionado de la serie constituida por alquilo (C1-C6) , alquilcarbonilo (C1-C6) , alcoxicarbonilo (C1-C6) , alquilsulfonilo (C1-C6) y cicloalquilo (C3-C6) ,

en donde el grupo alquilo del alquilo (C1-C6) , el alquilcarbonilo (C1-C6) , el alcoxicarbonilo (C1-C6) y el alquilsulfonilo (C1-C6) , a su vez, puede estar sustituido hasta tres veces con flúor y hasta dos veces, de un modo idéntico o diferente, con un radical seleccionado de la serie hidroxilo, alcoxi (C1-C4) , amino, monoalquilamino (C1-C4) , dialquilamino (C1-C4) , cicloalquilo (C3-C6) y heterociclilo de 4 a 6 miembros y

el cicloalquilo (C3-C6) , a su vez, puede estar sustituido hasta dos veces, de un modo idéntico o diferente, con un radical seleccionado de la serie flúor, alquilo (C1-C4) , hidroxilo, alcoxi (C1-C4) , amino, monoalquilamino (C1-C4) y dialquilamino (C1-C4) ,

m representa el número 0, 1, 2, 3 o 4, en donde en el caso en que el sustituyente R1 aparezca varias veces, sus significados pueden ser idénticos o diferentes, y n representa el número 0 o 1 o también, si el aza-heterociclo contiene átomos de N adicionales como miembros de anillo, el número 2, en donde en el caso en que el sustituyente R2 aparezca dos veces, sus significados pueden ser idénticos o diferentes, en las que la suma de m y n no es igual al número 0, y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

6. Compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con las reivindicaciones 1, 2 o 3, en la que el anillo representa un anillo de piridilo y los grupos adyacentes X y CH2 están unidos a átomos de carbono de anillo de este anillo de piridilo en una relación de 1, 3 o de 1, 4 el uno con respecto al otro,

el anillo con el sustituyente R3 representa un anillo de heteroarilo de la fórmula N

#

## #

## ## #

N NN N N

, , ,

R3R3 R3

#

## # ##

N o

N R3 R3

en las que # designa el punto de unión con el grupo CH2 adyacente 20 y ## designa el punto de unión con el anillo el anillo 25 representa un anillo de heteroarilo de la fórmula

en las que * designa el punto de unión con el anillo 5y ** designa el punto de unión con el anillo

el anillo 10 con los sustituyentes R4 y R5 representa un anillo de fenilo de la fórmula en la que *** designa el punto de unión con el anillo

el anillo representa un aza-heterociclo de 4 a 10 miembros saturado, que contiene al menos un átomo de N como miembro de anillo y además puede contener un miembro de anillo hetero adicional de la serie N, O, S o S (O) 2,

X representa un enlace o - (CH2) q-N (R6) -, -O-, -S-, -C (=O) -, -S (=O) 2-or -N (R6) -C (=O) -, en los que • designa el punto de unión con el anillo y • designa el punto de unión con el anillo

q significa el número 0, 1 o 2 y R6 significa hidrógeno, alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C6) , R1 representa un sustituyente unido a un átomo de carbono del anillo N seleccionado de la serie flúor, ciano, alquilo (C1-C4) , hidroxilo, alcoxi (C1-C4) , oxo, amino, monoalquilamino (C1-C4) , dialquilamino (C1-C4) y cicloalquilo (C3-C6) ,

en la que el alquilo (C1-C4) , a su vez, puede estar sustituido con un radical seleccionado de la serie hidroxilo, alcoxi (C1-C4) , amino, monoalquilamino (C1-C4) y dialquilamino (C1-C4) y hasta tres veces con flúor

y

el cicloalquilo (C3-C6) , a su vez, puede estar sustituido hasta dos veces, de un modo idéntico o diferente, con un radical seleccionado de la serie flúor, alquilo (C1-C4) , hidroxilo, alcoxi (C1-C4) , amino, monoalquilamino (C1-C4) y dialquilamino (C1-C4) ,

m representa el número 0, 1 o 2, en donde en el caso en que el sustituyente R1 aparezca dos veces, sus significados pueden ser idénticos o diferentes,

R2 representa un sustituyente unido a un átomo de nitrógeno del anillo N seleccionado de la serie constituida por alquilo (C1-C4) , alquilcarbonilo (C1-C4) , alcoxicarbonilo (C1-C4) , alquilsulfonilo (C1-C4) y cicloalquilo (C3-C6) ,

en la que el grupo alquilo del alquilo (C1-C4) , el alquilcarbonilo (C1-C4) , el alcoxicarbonilo (C1-C4) y el alquilsulfonilo (C1-C4) , a su vez, puede estar sustituido con un radical seleccionado de la serie hidroxilo, alcoxi (C1-C4) , amino, monoalquilamino (C1-C4) , dialquilamino (C1-C4) , cicloalquilo (C3-C6) y heterociclilo de 4 a 6 miembros y hasta tres veces con flúor

y

el cicloalquilo (C3-C6) , a su vez, puede estar sustituido hasta dos veces, de un modo idéntico o diferente, con un radical seleccionado de la serie flúor, alquilo (C1-C4) , hidroxilo, alcoxi (C1-C4) , amino, monoalquilamino (C1-C4) y dialquilamino (C1-C4) ,

n representa el número 0 o 1,

R3 representa metilo, etilo o trifluorometilo,

R4 representa un sustituyente seleccionado de la serie flúor, cloro, ciano, pentafluorotio, alquilo (C1-C6) , trialquilsililo (C1-C4) , -OR7, -NR7R8, -SR7, -S (=O) -R7, -S (=O) 2-R7, -S (=O) (=NH) -R7, -S (=O) (=NCH3) -R7, cicloalquilo (C3-C6) y heterociclilo de 4 a 6 miembros,

en la que el alquilo (C1-C6) , a su vez, puede estar sustituido hasta tres veces con flúor y hasta dos veces, de un modo idéntico o diferente, con un radical seleccionado de la serie -OR7, -NR7R8, -N (R7) -C (=O) -R8, -C (=O) -NR7R8, cicloalquilo (C3-C6) , heterociclilo de 4 a 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros y en la que los grupos cicloalquilo y heterociclilo mencionados, a su vez, pueden estar sustituidos hasta dos veces, de un modo idéntico o diferente, con un radical seleccionado de la serie constituida por flúor, alquilo (C1-C4) , hidroxilo, alcoxi (C1-C4) , trifluorometoxi, oxo y alquilcarbonilo (C1-C4)

y el grupo heteroarilo mencionado, a su vez, puede estar sustituido hasta dos veces, de un modo idéntico

o diferente, con un radical seleccionado de la serie constituida por flúor, cloro, ciano, alquilo (C1-C4) ,

alcoxi (C1-C4) y trifluorometoxi, en la que los sustituyentes alquilo (C1-C4) mencionados aquí, a su vez,

pueden estar sustituidos con hidroxilo, metoxi, trifluorometoxi, etoxi, acetoxi, aminocarbonilo,

metilaminocarbonilo o dimetilaminocarbonilo o hasta tres veces con flúor, y en la que

5 R7 y R8, independientemente entre sí, significan en cada aparición individual hidrógeno, alquilo (C1-C4) ,

cicloalquilo (C3-C6) o heterociclilo de 4 a 6 miembros, en donde el alquilo (C1-C4) , a su vez, puede estar

sustituido hasta tres veces con flúor y hasta dos veces, de un modo idéntico o diferente, con un radical

seleccionado de la serie constituida por hidroxilo, alcoxi (C1-C4) , trifluorometoxi, cicloalquilo (C3-C6) y

heterociclilo de 4 a 6 miembros

10 y

los grupos cicloalquilo y heterociclilo mencionados pueden estar sustituidos hasta dos veces, de un modo

idéntico o diferente, con un radical seleccionado de la serie flúor, alquilo (C1-C4) , trifluorometilo, hidroxilo,

alcoxi (C1-C4) , trifluorometoxi, oxo y alquilcarbonilo (C1-C4) o

R7 y R8, en el caso de que ambos estén unidos a un átomo de nitrógeno, forman junto con este átomo de

15 nitrógeno un heterociclo de 4 a 6 miembros que puede contener un heteroátomo de anillo adicional de la

serie N, O, S o S (O) 2 y que puede estar sustituido hasta dos veces, de un modo idéntico o diferente, con

un radical seleccionado de la serie flúor, alquilo (C1-C4) , trifluorometilo, hidroxilo, alcoxi (C1-C4) , oxo y

alquilcarbonilo (C1-C4) ,

R5 representa un sustituyente seleccionado de la serie flúor, cloro y metilo

20 y

p representa el número 0 o 1,

y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

7. Compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con las reivindicaciones 1, 2 o 4, en la que el anillo

representa un anillo de fenilo y los grupos adyacentes X y CH2 están unidos a este anillo de fenilo en una relación de 1, 3 o de 1, 4 el uno con respecto al otro,

el anillo con el sustituyente R3 representa un anillo de heteroarilo de la fórmula #

## #

## #

##

N

N NN

N

, ,

R3 R3R3

#

o R3

en las que

# designa el punto de unión con el grupo CH2 adyacente y ## designa el punto de unión con el anillo el anillo representa un anillo de heteroarilo de la fórmula en las que * designa el punto de unión con el anillo y ** designa el punto de unión con el anillo el anillo con los sustituyentes R4 y R5 representa un anillo de fenilo de la fórmula en la que *** designa el punto de unión con el anillo

el anillo

representa un aza-heterociclo de 4 a 10 miembros saturado, que contiene al menos un átomo de N como miembro de anillo y además puede contener un miembro de anillo hetero adicional de la serie N, O, S o S (O) 2,

X representa un enlace o - (CH2) q-N (R6) -, -O-, -S-, -C (=O) -, -S (=O) 2-or -N (R6) -C (=O) -, en los que • designa el punto de unión con el anillo N

y

• designa el punto de unión con el anillo A

q significa el número 0, 1 o 2

y

R6 significa hidrógeno, alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C6) , R1 representa un sustituyente unido a un átomo de carbono del anillo N seleccionado de la serie flúor, ciano, alquilo (C1-C4) , hidroxilo, alcoxi (C1-C4) , oxo, amino, monoalquilamino (C1-C4) , dialquilamino (C1-C4) y cicloalquilo (C3-C6) ,

en la que el alquilo (C1-C4) , a su vez, puede estar sustituido con un radical seleccionado de la serie hidroxilo, alcoxi (C1-C4) , amino, monoalquilamino (C1-C4) y dialquilamino (C1-C4) y hasta tres veces con flúor

y

el cicloalquilo (C3-C6) , a su vez, puede estar sustituido hasta dos veces, de un modo idéntico o diferente, con un radical seleccionado de la serie flúor, alquilo (C1-C4) , hidroxilo, alcoxi (C1-C4) , amino, monoalquilamino (C1-C4) y dialquilamino (C1-C4) ,

m representa el número 0, 1 o 2, en la que en el caso en que el sustituyente R1 aparezca dos veces, sus significados pueden ser idénticos o diferentes,

R2 representa un sustituyente unido a un átomo de nitrógeno del anillo N seleccionado de la serie constituida por alquilo (C1-C4) , alquilcarbonilo (C1-C4) , alcoxicarbonilo (C1-C4) , alquilsulfonilo (C1-C4) y cicloalquilo (C3-C6) ,

en la que el grupo alquilo del alquilo (C1-C4) , el alquilcarbonilo (C1-C4) , el alcoxicarbonilo (C1-C4) y el alquilsulfonilo (C1-C4) , a su vez, puede estar sustituido con un radical seleccionado de la serie hidroxilo, alcoxi (C1-C4) , amino, monoalquilamino (C1-C4) , dialquilamino (C1-C4) , cicloalquilo (C3-C6) y heterociclilo de 4 a 6 miembros y hasta tres veces con flúor

y

el cicloalquilo (C3-C6) , a su vez, puede estar sustituido hasta dos veces, de un modo idéntico o diferente, con un radical seleccionado de la serie flúor, alquilo (C1-C4) , hidroxilo, alcoxi (C1-C4) , amino, monoalquilamino (C1-C4) y dialquilamino (C1-C4) ,

n representa el número 0 o 1, 238

R3 representa metilo, etilo o trifluorometilo,

R4 representa un sustituyente seleccionado de la serie flúor, cloro, ciano, pentafluorotio, alquilo (C1-C6) , trialquilsililo (C1-C4) , -OR7 , -NR7R8 , -SR7 , -S (=O) -R7 , -S (=O) 2-R7 , -S (=O) (=NH) -R7 , -S (=O) (=NCH3) -R7 ,

cicloalquilo (C3-C6) y heterociclilo de 4 a 6 miembros,

5 en la que el alquilo (C1-C6) , a su vez, puede estar sustituido hasta tres veces con flúor y hasta dos veces, de un modo idéntico o diferente, con un radical seleccionado de la serie -OR7 , -NR7R8 , -N (R7) -C (=O) -R8 , -C (=O) -NR7R8, cicloalquilo (C3-C6) , heterociclilo de 4 a 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros y en la

que los grupos cicloalquilo y heterociclilo mencionados, a su vez, pueden estar sustituidos hasta dos veces,

de un modo idéntico o diferente, con un radical seleccionado de la serie constituida por flúor, alquilo (C1

10 C4) , hidroxilo, alcoxi (C1-C4) , trifluorometoxi, oxo y alquilcarbonilo (C1-C4)

así como

el grupo heteroarilo mencionado, a su vez, puede estar sustituido hasta dos veces, de un modo idéntico o

diferente, con un radical seleccionado de la serie constituida por flúor, cloro, ciano, alquilo (C1-C4) , alcoxi

(C1-C4) y trifluorometoxi, en la que los sustituyentes alquilo (C1-C4) mencionados aquí, a su vez, pueden

15 estar sustituidos con hidroxilo, metoxi, trifluorometoxi, etoxi, acetoxi, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo o

dimetilaminocarbonilo o hasta tres veces con flúor,

y en la que

R7 y R8, independientemente entre sí, significan en cada aparición individual hidrógeno, alquilo (C1-C4) ,

cicloalquilo (C3-C6) o heterociclilo de 4 a 6 miembros,

20 en la que el alquilo (C1-C4) , a su vez, puede estar sustituido hasta tres veces con flúor y hasta dos veces,

de un modo idéntico o diferente, con un radical seleccionado de la serie constituida por hidroxilo, alcoxi (C1-

C4) , trifluorometoxi, cicloalquilo (C3-C6) y heterociclilo de 4 a 6 miembros

y

los grupos cicloalquilo y heterociclilo mencionados, a su vez, pueden estar sustituidos hasta dos veces, de

25 un modo idéntico o diferente, con un radical seleccionado de la serie flúor, alquilo (C1-C4) , trifluorometilo,

hidroxilo, alcoxi (C1-C4) , trifluorometoxi, oxo y alquilcarbonilo (C1-C4) o

R7 y R8, en el caso de que ambos estén unidos a un átomo de nitrógeno, forman junto con este átomo de

nitrógeno un heterociclo de 4 a 6 miembros que puede contener un heteroátomo de anillo adicional de la

serie N, O, S o S (O) 2 y que puede estar sustituido hasta dos veces, de un modo idéntico o diferente, con un

30 radical seleccionado de la serie flúor, alquilo (C1-C4) , trifluorometilo, hidroxilo, alcoxi (C1-C4) , oxo y

alquilcarbonilo (C1-C4) ,

R5 representa un sustituyente seleccionado de la serie flúor, cloro y metilo y

p representa el número 0 o 1,

y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

35 8. Compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con las reivindicaciones 1, 2 o 5, en la que

el anillo

A

representa un anillo de fenilo y los grupos adyacentes X y CH2 están unidos a este anillo de fenilo en una

relación de 1, 3 o de 1, 4 el uno con respecto al otro.

40 el anillo

B

con el sustituyente R3 representa un anillo de heteroarilo de la fórmula

R3 en la que # designa el punto de unión con el grupo CH2 adyacente y ## designa el punto de unión con el anillo el anillo representa un anillo de heteroarilo de la fórmula en las que * designa el punto de unión con el anillo y 15 ** designa el punto de unión con el anillo el anillo con los sustituyentes R4 y R5 representa un anillo de fenilo de la fórmula ***

en la que

*** designa el punto de unión con el anillo el anillo representa un aza-heterociclo de 4 a 10 miembros saturado, que contiene al menos un átomo de N como miembro de anillo y además puede contener un miembro de anillo hetero adicional de la serie N, O, S o S (O) 2,

Xrepresenta un enlace o - (CH2) q-N (R6) -, -O-, -S-, -C (=O) -, -S (=O) 2-or -N (R6) -C (=O) -, en los que • designa el punto de unión con el anillo y • designa el punto de unión con el anillo q significa el número 0, 1 o 2 15 y R6 significa hidrógeno, alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C6) , R1 representa un sustituyente unido a un átomo de carbono del anillo seleccionado de la serie ciano, alquilo (C1-C4) , oxo y cicloalquilo (C3-C6) , en donde el alquilo (C1-C4) , a su 20 vez, puede estar sustituido con un radical seleccionado de la serie hidroxilo, alcoxi (C1-C4) , amino, monoalquilamino (C1-C4) y dialquilamino (C1-C4) y hasta tres veces con flúor

y

el cicloalquilo (C3-C6) , a su vez, puede estar sustituido hasta dos veces, de un modo idéntico o diferente, con un radical seleccionado de la serie flúor, alquilo (C1-C4) , hidroxilo, alcoxi (C1-C4) , amino, 25 monoalquilamino (C1-C4) y dialquilamino (C1-C4) ,

R2 representa un sustituyente unido a un átomo de nitrógeno del anillo seleccionado de la serie constituida por alquilo (C1-C4) , alquilcarbonilo (C1-C4) , alcoxicarbonilo (C1-C6) , alquilsulfonilo (C1-C4) y cicloalquilo (C3-C6) ,

en la que el grupo alquilo del alquilo (C1-C4) , el alquilcarbonilo (C1-C4) , el alcoxicarbonilo (C1-C4) y el alquilsulfonilo (C1-C4) , a su vez, puede estar sustituido con un radical seleccionado de la serie hidroxilo, alcoxi (C1-C4) , amino, monoalquilamino (C1-C4) , dialquilamino (C1-C4) , cicloalquilo (C3-C6) y heterociclilo de 4 a 6 miembros y hasta tres veces con flúor

y

el cicloalquilo (C3-C6) , a su vez, puede estar sustituido hasta dos veces, de un modo idéntico o diferente,

con un radical seleccionado de la serie flúor, alquilo (C1-C4) , hidroxilo, alcoxi (C1-C4) , amino,

monoalquilamino (C1-C4) y dialquilamino (C1-C4) ,

m representa el número 0, 1 o 2, en donde en el caso en que el sustituyente R1 aparezca dos veces, sus

5 significados pueden ser idénticos o diferentes,

n representa el número 0 o 1,

en donde la suma de m y n es igual al número 1, 2 o 3,

R3 representa metilo, etilo o trifluorometilo,

10 R4 representa un sustituyente seleccionado de la serie flúor, cloro, ciano, pentafluorotio, alquilo (C1-C6) , trialquilsililo (C1-C4) , -OR7 , -NR7R8 , -SR7 , -S (=O) -R7 , -S (=O) 2-R7 , -S (=O) (=NH) -R7 , -S (=O) (=NCH3) -R7 ,

cicloalquilo (C3-C6) y heterociclilo de 4 a 6 miembros,

en la que el alquilo (C1-C6) , a su vez, puede estar sustituido hasta tres veces con flúor y hasta dos veces, de un modo idéntico o diferente, con un radical seleccionado de la serie -OR7 , -NR7R8 , -N (R7) -C (=O) -R8 , -C (=O) -NR7R8, cicloalquilo (C3-C6) , heterociclilo de 4 a 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros

15 y en la que los grupos cicloalquilo y heterociclilo mencionados, a su vez, pueden estar sustituidos hasta dos

veces, de un modo idéntico o diferente, con un radical seleccionado de la serie constituida por flúor, alquilo

(C1-C4) , hidroxilo, alcoxi (C1-C4) , trifluorometoxi, oxo y alquilcarbonilo (C1-C4)

y

el grupo heteroarilo mencionado, a su vez, puede estar sustituido hasta dos veces, de un modo idéntico o

20 diferente, con un radical seleccionado de la serie constituida por flúor, cloro, ciano, alquilo (C1-C4) , alcoxi

(C1-C4) y trifluorometoxi, en donde los sustituyentes alquilo (C1-C4) mencionados aquí, a su vez, pueden

estar sustituidos con hidroxilo, metoxi, trifluorometoxi, etoxi, acetoxi, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo o

dimetilaminocarbonilo o hasta tres veces con flúor,

y en la que

25 R7 y R8, independientemente entre sí, significan en cada aparición individual hidrógeno, alquilo (C1-C4) ,

cicloalquilo (C3-C6) o heterociclilo de 4 a 6 miembros, en donde el alquilo (C1-C4) , a su vez, puede estar

sustituido hasta tres veces con flúor y hasta dos veces, de un modo idéntico o diferente, con un radical

seleccionado de la serie constituida por hidroxilo, alcoxi (C1-C4) , trifluorometoxi, cicloalquilo (C3-C6) y

heterociclilo de 4 a 6 miembros

30 y

los grupos cicloalquilo y heterociclilo mencionados pueden estar sustituidos hasta dos veces, de un modo

idéntico o diferente, con un radical seleccionado de la serie flúor, alquilo (C1-C4) , trifluorometilo, hidroxilo,

alcoxi (C1-C4) , trifluorometoxi, oxo y alquilcarbonilo (C1-C4) o

R7 y R8, en el caso de que ambos estén unidos a un átomo de nitrógeno, forman junto con este átomo de

35 nitrógeno un heterociclo de 4 a 6 miembros que puede contener un heteroátomo de anillo adicional de la

serie N, O, S o S (O) 2 y que puede estar sustituido hasta dos veces, de un modo idéntico o diferente, con un

radical seleccionado de la serie flúor, alquilo (C1-C4) , trifluorometilo, hidroxilo, alcoxi (C1-C4) , oxo y

alquilcarbonilo (C1-C4) ,

R5 representa un sustituyente seleccionado de la serie flúor, cloro y metilo y

40 p representa el número 0 o 1,

y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

9. Compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con las reivindicaciones 1, 2, 3 o 6, en la que el anillo

A

representa un anillo de piridilo de la fórmula

§

§§

§

§§ o N

N

en la que § designa el punto de unión con el grupo X adyacente y §§ designa el punto de unión con el grupo CH2 adyacente el anillo con el sustituyente R3 representa un anillo de heteroarilo de la fórmula N

## #

## #

## #

N N

o N

,

R3R3 R3

en las que # designa el punto de unión con el grupo CH2 adyacente 15 y

## designa el punto de unión con el anillo el anillo representa un anillo de heteroarilo de la fórmula N

N

**

**

*

*

o ON NO

en las que * designa el punto de unión con el anillo

y ** designa el punto de unión con el anillo

el anillo con los sustituyentes R4 y R5 representa un anillo de fenilo de la fórmula

en la que *** designa el punto de unión con el anillo el anillo representa un aza-heterociclo de 4 a 10 miembros saturado, que contiene al menos un átomo de N como 15 miembro de anillo y además puede contener un miembro de anillo hetero adicional de la serie N, O, S o S (O) 2,

Xrepresenta un enlace o - (CH2) q-N (R6) -, -C (=O) -o -N (R6) -C (=O) -, en los que • designa el punto de unión con el anillo y • designa el punto de unión con el anillo q significa el número 0 o 1

y

R6 significa hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo o ciclobutilo,

R1 representa un sustituyente unido a un átomo de carbono del anillo

seleccionado de la serie flúor, ciano, alquilo (C1-C4) , hidroxilo, alcoxi (C1-C4) , oxo, amino, monoalquilamino (C1-C4) , dialquilamino (C1-C4) , ciclopropilo y ciclobutilo, en donde el alquilo (C1-C4) , a su vez, puede estar sustituido con un radical seleccionado de la serie hidroxilo, alcoxi (C1-C4) , amino, monoalquilamino (C1-C4) y dialquilamino (C1-C4) y hasta tres veces con flúor

m representa el número 0 o 1,

R2 representa un sustituyente unido a un átomo de nitrógeno del anillo N

seleccionado de la serie constituida por alquilo (C1-C4) , alquilcarbonilo (C1-C4) , alcoxicarbonilo (C1-C4) , alquilsulfonilo (C1-C4) , ciclopropilo y ciclobutilo, en donde el grupo alquilo del alquilo (C1-C4) , el alquilcarbonilo (C1-C4) , el alcoxicarbonilo (C1-C4) y el alquilsulfonilo (C1-C4) , a su vez, puede estar sustituido con un radical seleccionado de la serie hidroxilo, alcoxi (C1-C4) , amino, monoalquilamino (C1-C4) , dialquilamino (C1-C4) , cicloalquilo (C3-C5) y heterociclilo de 4 a 5 miembros y hasta tres veces con flúor

n representa el número 0 o 1,

R3 representa metilo,

R4 representa un sustituyente seleccionado de la serie cloro, pentafluorotio, alquilo (C1-C6) , trimetilsililo, -OR7, -SR7, -S (=O) -R7, -S (=O) 2-R7, -S (=O) (=NCH3) -CF3, cicloalquilo (C3-C6) y heterociclilo de 4 a 6 miembros,

en la que el alquilo (C1-C6) , a su vez, puede estar sustituido con un radical seleccionado de la serie -OR7, -NR7R8, -C (=O) -NR7R8, cicloalquilo (C3-C6) y heterociclilo de 4 a 6 miembros y hasta tres veces con flúor

y

los grupos cicloalquilo y heterociclilo mencionados, a su vez, pueden estar sustituidos hasta dos veces, de un modo idéntico o diferente, con un radical seleccionado de la serie flúor, alquilo (C1-C4) , trifluorometilo, alcoxi (C1-C4) , trifluorometoxi y oxo en la que el sustituyente alquilo (C1-C4) , a su vez, puede estar sustituido con metoxi, trifluorometoxi o etoxi,

y en la que R7 y R8, independientemente entre sí, significan en cada aparición individual hidrógeno, alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C6) , pudiendo el alquilo (C1-C4) , a su vez, estar sustituido con un radical seleccionado de la serie hidroxilo, alcoxi (C1-C4) , trifluorometoxi y cicloalquilo (C3-C6) y hasta tres veces con flúor y los grupos cicloalquilo mencionados pueden estar sustituidos hasta dos veces, de un modo idéntico o diferente, con un radical seleccionado de la serie flúor, alquilo (C1-C4) , trifluorometilo, hidroxilo, alcoxi (C1-C4) y trifluorometoxi, o R7 y R8, en el caso de que ambos estén unidos a un átomo de nitrógeno, forman junto con este átomo de nitrógeno un heterociclo de 4 a 6 miembros que puede contener un heteroátomo de anillo adicional de la serie N, O, S o S (O) 2 y que puede estar sustituido hasta dos veces, de un modo idéntico o diferente, con un radical seleccionado de la serie flúor, alquilo (C1-C4) , trifluorometilo, hidroxilo, alcoxi (C1-C4) , oxo y alquilcarbonilo (C1-C4) ,

R5 representa flúor, y

p representa el número 0 o 1,

y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

10. Compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con las reivindicaciones 1, 2, 4 o 7, en la que el anillo A

representa un anillo de fenilo y los grupos adyacentes X y CH2 están unidos a este anillo de fenilo en una relación de 1, 3 o de 1, 4 el uno con respecto al otro.

el anillo con el sustituyente R3 representa un anillo de heteroarilo de la fórmula ##

#

## #

N

o N

R3 R3

en las que # designa el punto de unión con el grupo CH2 adyacente y ## designa el punto de unión con el anillo el anillo representa un anillo de heteroarilo de la fórmula N

N

**

**

*

*

o

ON NO

en la que * designa el punto de unión con el anillo y ** designa el punto de unión con el anillo el anillo 25 con los sustituyentes R4 y R5 representa un anillo de fenilo de la fórmula

en la que *** designa el punto de unión con el anillo el anillo

representa un aza-heterociclo de 4 a 10 miembros saturado, que contiene al menos un átomo de N como miembro de anillo y además puede contener un miembro de anillo hetero adicional de la serie N, O, S o 10 S (O) 2,

Xrepresenta un enlace o - (CH2) q-N (R6) -, -C (=O) -o -N (R6) -C (=O) -, en los que • designa el punto de unión con el anillo y • designa el punto de unión con el anillo q significa el número 0 o 1

y

R6 denota hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo o ciclobutilo,

R1 representa un sustituyente unido a un átomo de carbono del anillo seleccionado de la serie flúor, ciano, alquilo (C1-C4) , hidroxilo, alcoxi (C1-C4) , oxo, amino, monoalquilamino (C1-C4) , dialquilamino (C1-C4) , ciclopropilo y ciclobutilo, en donde el alquilo (C1-C4) , a su vez, puede estar sustituido con un radical seleccionado de la serie hidroxilo, alcoxi (C1-C4) , amino, monoalquilamino (C1-C4) y dialquilamino (C1-C4) y hasta tres veces con flúor

m representa el número 0 o 1,

R2 representa un sustituyente unido a un átomo de nitrógeno del anillo

alquilsulfonilo (C1-C4) , ciclopropilo y ciclobutilo, en donde el grupo alquilo del alquilo (C1-C4) , el alquilcarbonilo (C1-C4) , el alcoxicarbonilo (C1-C4) y el alquilsulfonilo (C1-C4) , a su vez, puede estar sustituido con un radical seleccionado de la serie hidroxilo, alcoxi (C1-C4) , amino, monoalquilamino (C1-C4) , dialquilamino (C1-C4) , cicloalquilo (C3-C5) y heterociclilo de 4 a 5 miembros y hasta tres veces con flúor

n representa el número 0 o 1,

R3 representa metilo,

R4 representa un sustituyente seleccionado de la serie cloro, pentafluorotio, alquilo (C1-C6) , trimetilsililo, -OR7, -SR7, -S (=O) -R7, -S (=O) 2-R7, -S (=O) (=NCH3) -CF3, cicloalquilo (C3-C6) y heterociclilo de 4 a 6 miembros, en los que el alquilo (C1-C6) , a su vez, puede estar sustituido con un radical seleccionado de la serie -OR7, -NR7R8, -C (=O) -NR7R8, cicloalquilo (C3-C6) y heterociclilo de 4 a 6 miembros y hasta tres veces con flúor y los grupos cicloalquilo y heterociclilo mencionados, a su vez, pueden estar sustituidos hasta dos veces, de un modo idéntico o diferente, con un radical seleccionado de la serie flúor, alquilo (C1-C4) , trifluorometilo, alcoxi (C1-C4) , trifluorometoxi y oxo, en donde el sustituyente alquilo (C1-C4) mencionado, a su vez, puede estar sustituido con metoxi, trifluorometoxi o etoxi, y en la que R7 y R8, independientemente entre sí, significan en cada aparición individual hidrógeno, alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C6) , en donde el alquilo (C1-C4) puede estar sustituido con un radical seleccionado de la serie hidroxilo, alcoxi (C1-C4) , trifluorometoxi y cicloalquilo (C3-C6) y hasta tres veces con flúor y los grupos cicloalquilo mencionados pueden estar sustituidos hasta dos veces, de un modo idéntico o diferente, con un radical seleccionado de la serie flúor, alquilo (C1-C4) , trifluorometilo, hidroxilo, alcoxi (C1-C4) y trifluorometoxi, o R7 y R8, en el caso de que ambos estén unidos a un átomo de nitrógeno, forman un junto con este átomo de nitrógeno un heterociclo de 4 a 6 miembros que puede contener un heteroátomo de anillo adicional de la serie N, O, S o S (O) 2 y que puede estar sustituido hasta dos veces, de un modo idéntico o diferente, con un radical seleccionado de la serie flúor, alquilo (C1-C4) , trifluorometilo, hidroxilo, alcoxi (C1-C4) , oxo y alquilcarbonilo (C1-C4) ,

R5 representa flúor, y

p representa el número 0 o 1,

y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

11. Compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con las reivindicaciones 1, 2, 5 u 8, en la que el anillo representa un anillo de fenilo y los grupos adyacentes X y CH2 están unidos a este anillo de fenilo en una relación de 1, 3 o de 1, 4 el uno con respecto al otro.

el anillo con el sustituyente R3 representa un anillo de heteroarilo de la fórmula R3

en la que # designa el punto de unión con el grupo CH2 adyacente 248

y ## designa el punto de unión con el anillo

el anillo representa un anillo de heteroarilo de la fórmula N

N

**

**

*

*

o

ON NO en las que * designa el punto de unión con el anillo y ** designa el punto de unión con el anillo

el anillo con los sustituyentes R4 y R5 representa un anillo de fenilo de la fórmula en la que 20 *** designa el punto de unión con el anillo el anillo 5

representa un aza-heterociclo de 4 a 10 miembros saturado, que contiene al menos un átomo de N como miembro de anillo y además puede contener un miembro de anillo hetero adicional de la serie N, O, S o S (O) 2,

Xrepresenta un enlace o - (CH2) q-N (R6) -, -C (=O) -o -N (R6) -C (=O) -, en los que • designa el punto de unión con el anillo N

y • designa el punto de unión con el anillo

A

q significa el número 0 o 1 y R6 significa hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo o ciclobutilo, R1 representa un sustituyente unido a un átomo de carbono del anillo

N

seleccionado de la serie ciano, alquilo (C1-C4) , oxo, ciclopropilo y ciclobutilo,

en la que el alquilo (C1-C4) , a su vez, puede estar sustituido con un radical seleccionado de la serie hidroxilo, alcoxi (C1-C4) , amino, monoalquilamino (C1-C4) y dialquilamino (C1-C4) y hasta tres veces con flúor

R2 representa un sustituyente unido a un átomo de nitrógeno del anillo N

seleccionado de la serie constituida por alquilo (C1-C4) , alquilcarbonilo (C1-C4) , alcoxicarbonilo (C1-C4) ,

alquilsulfonilo (C1-C4) , ciclopropilo y ciclobutilo, en la que el grupo alquilo del alquilo (C1-C4) , el alquilcarbonilo (C1-C4) , el alcoxicarbonilo (C1-C4) y el alquilsulfonilo (C1-C4) , a su vez, puede estar sustituido con un radical seleccionado de la serie hidroxilo, alcoxi (C1-C4) , amino, monoalquilamino (C1-C4) , dialquilamino (C1-C4) , cicloalquilo (C3-C5) y heterociclilo de 4 a 5 miembros y hasta tres veces con flúor

m representa el número 0 o 1, n representa el número 0 o 1,

en donde la suma de m y n es igual al número 1 o 2, R3 representa metilo, R4 representa un sustituyente seleccionado de la serie cloro, pentafluorotio, alquilo (C1-C6) , trimetilsililo, -

OR7, -SR7, -S (=O) -R7, -S (=O) 2-R7, -S (=O) (=NCH3) -CF3, cicloalquilo (C3-C6) y heterociclilo de 4 a 6 miembros, en la que el alquilo (C1-C6) , a su vez, puede estar sustituido con un radical seleccionado de la serie -OR7, 250

NR7R8, -C (=O) -NR7R8, cicloalquilo (C3-C6) y heterociclilo de 4 a 6 miembros y hasta tres veces con flúor

y

los grupos cicloalquilo y heterociclilo mencionados, a su vez, pueden estar sustituidos hasta dos veces, de un modo idéntico o diferente, con un radical seleccionado de la serie flúor, alquilo (C1-C4) , trifluorometilo, alcoxi (C1-C4) , trifluorometoxi y oxo en la que el sustituyente alquilo (C1-C4) mencionado, a su vez, puede estar sustituido con metoxi, trifluorometoxi o etoxi, y en donde R7 y R8, independientemente entre sí, significan en cada aparición individual hidrógeno, alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C6) ,

en la que el alquilo (C1-C4) puede estar sustituido con un radical seleccionado de la serie hidroxilo, alcoxi (C1-C4) , trifluorometoxi y cicloalquilo (C3-C6) y hasta tres veces con flúor

y

los grupos cicloalquilo mencionados pueden estar sustituidos hasta dos veces, de un modo idéntico o diferente, con un radical seleccionado de la serie flúor, alquilo (C1-C4) , trifluorometilo, hidroxilo, alcoxi (C1-C4) y trifluorometoxi, o R7 y R8, en el caso de que ambos estén unidos a un átomo de nitrógeno, forman junto con este átomo de nitrógeno un heterociclo de 4 a 6 miembros que puede contener un heteroátomo de anillo adicional de la serie N, O, S o S (O) 2 y que puede estar sustituido hasta dos veces, de un modo idéntico o diferente, con un radical seleccionado de la serie flúor, alquilo (C1-C4) , trifluorometilo, hidroxilo, alcoxi (C1-C4) , oxo y alquilcarbonilo (C1-C4) ,

R5 representa flúor, y

p representa el número 0 o 1,

y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

12. Compuesto según se define en una de las reivindicaciones 1 a 11, para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades.

13. Compuesto según se define en una de las reivindicaciones 1 a 11, para usar en un procedimiento para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades cancerosas o enfermedades tumorales.

14. Compuesto según se define en una de las reivindicaciones 1 a 11, para usar en un procedimiento para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades cardiovasculares isquémicas, insuficiencia cardiaca, infarto cardiaco, arritmia, ictus, hipertensión pulmonar, enfermedades fibróticas del riñón y del pulmón, psoriasis, retinopatía diabética, degeneración macular, artritis reumática y policitemia de Chugwash.

15. Uso de un compuesto según se define en una de las reivindicaciones 1 a 11, para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades cancerosas o de enfermedades tumorales.

16. Uso de un compuesto según se define en una de las reivindicaciones 1 a 11, para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades cardiovasculares isquémicas, insuficiencia cardiaca, infarto cardiaco, arritmia, ictus, hipertensión pulmonar, enfermedades fibróticas del riñón y del pulmón, psoriasis, retinopatía diabética, degeneración macular, artritis reumatoide y policitemia de Chugwash.

17. Medicamento que contiene un compuesto según se define en una de las reivindicaciones 1 a 11 en combinación con una o más sustancias auxiliares inertes, no tóxicas, farmacéuticamente adecuadas.

18. Medicamento que contiene un compuesto según se define en una de las reivindicaciones 1 a 11 en combinación con uno o varios principios activos adicionales.

19. Medicamento de acuerdo con las reivindicaciones 17 o 18, para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades cancerosas o de enfermedades tumorales.

20. Medicamento de acuerdo con las reivindicaciones 17 o 18, para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades cardiovasculares isquémicas, insuficiencia cardiaca, infarto cardiaco, arritmia, ictus, hipertensión pulmonar, enfermedades fibróticas del riñón y del pulmón, psoriasis, retinopatía diabética, degeneración macular, artritis reumática y policitemia de Chugwash.

21. Procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula (I-D)

(R1) R4

R3

en la que los anillos A y E y R1, R2, R3, R4, R5, m, n y p tienen cada uno los significados dados en las reivindicaciones 1 a 11,

5y el anillo N* representa un anillo N que está unido al anillo A por medio de un átomo de nitrógeno anular y es según se define en las reivindicaciones 1 a 11,

caracterizado por que una N'-hidroxiamidina de la fórmula (IX)

R4H2N

(IX) HO N (R5) p

en la que el anillo E y R4, R5 y p tienen los significados dados anteriormente, primeramente, puede [A] someterse a una reacción de condensación con un ácido pirazolocarboxílico de la fórmula (XXVII) O

(XXVII) OH

R3

en la que R3 tiene el significado indicado anteriormente 15 dando un derivado de 1, 2, 4-oxadiazol de la fórmula (XXVIII)

R4

R3

en la que el anillo E y R3, R4, R5 y p tienen los significados dados anteriormente, y éste, a continuación, se alquila en presencia de una base con un compuesto de la fórmula (III)

CH2 Z (III) ,

en la que el anillo A tiene el significado dado anteriormente, Y representa cloro, bromo o yodo y 252

Z representa cloro, bromo, yodo, mesilato, triflato o tosilato, dando un compuesto de la fórmula (XXIX)

R4

R3

en la que los anillos A y E y R3, R4, R5, p e Y tienen los significados dados anteriormente, 5º

[B] someterse a una reacción de condensación con un ácido pirazolocarboxílico de la fórmula (XXX)

R3

en la que el anillo A y R3 tienen los significados dados anteriormente, y Y representa cloro, bromo o yodo 10 dando el compuesto de la fórmula (XXIX)

R4

R3

en la que los anillos A y E y R3, R4, R5, p e Y tienen los significados dados anteriormente,

y el compuesto de la fórmula (XXIX) obtenido de este modo se hace reaccionar después, dado el caso en presencia de un catalizador de paladio y/o de una base, con un compuesto de la fórmula (XXXI)

(R1) m H (XXXI) (R2) n 15 en la que el anillo N* y R1, R2, m y n tienen los significados dados anteriormente y el átomo de hidrógeno mostrado está unido a un átomo de nitrógeno del anillo N*.