Compuestos de 4-(heterociclil)alquil-N-(arilsulfonil)indol y su uso como ligandos del 5-HT6.

Un compuesto que se elige de entre el grupo que consiste en:

1-Bencensulfonil-4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-1H-indol;

1-(4-Bromobencensulfonil)-4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-1H-indol;

1-(2-Bromo-4-metoxibencensulfonil)-4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-1H-indol;

1-[4-(1-Metiletil)bencensulfonil]-4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-1H-indol;

1-(2-Bromobencensulfonil)-4-(4-metilpiperazin-1-il metil)-1H-indol;

1-(4-Fluorobencensulfonil)-4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-1H-indol;

1-(4-Metoxibencensulfonil)-4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-1H-indol;

1-(3-Fluorobencensulfonil)-4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-1H-indol;

1-(2,4-Difluorobencensulfonil)-4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-1H-indol;

1-(5-Bromo-2-metoxibencensulfonil)-4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-1H-indol;

1-(2-Clorobencensulfonil)-4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-1H-indol;

1-(2,6-Difluorobencensulfonil)-4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-1H-indol;

1-(2,6-Diclorobencensulfonil)-4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-1H-indol;

1-(2-Cloro-4-fluorobencensulfonil)-4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-1H-indol;

1-Bencensulfonil-3-bromo-4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-1H-indol;

3-Bromo-1-(2-bromo-4-metoxibencensulfonil)-4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-1H-indol;

3-Bromo-1-[4-(1-metiletil)bencensulfonil]-4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-1H-indol;

3-Bromo-1-(4-metilbencensulfonil)-4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-1H-indol;

3-Bromo-1-(4-fluorobencensulfonil)-4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-1H-indol;

3-Bromo-1-(4-metoxibencensulfonil)-4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-1H-indol;

3-Bromo-1-(3-clorobencensulfonil)-4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-1H-indol;

3-Bromo-1-(5-cloro-2-metoxi-4-metilbencensulfonil)-4-(4-metilpiperazin-1-ilraetil)-1H-indol;

3-Cloro-1-bencensulfonil-4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-1H-indol;

3-Cloro-1-[4-(1-metiletil)bencensulfonil]-4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-1H-indol;

3-Cloro-1-(4-metilbencensulfonil)-4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-1H-indol;

3-Cloro-1-(2-bromobencensulfonil)-4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-1H-indol;

3-Cloro-1-(4-fluorobencensulfonil)-4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-1H-indol;

3-Cloro-1-(4-metoxibencensulfonil)-4-(4-metilpiperazin-l-ilmetil)-1H-indol;

3-Cloro-1-(3-clorobencensulfonil)-4-(4-metilpiperazin-l-ilmetil)-1H-indol;

3-Cloro-1-(5-cloro-2-metoxi-4-metilbencensulfonil)-4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-1H-indol;

1-(2,4-Diclorobencensulfonil)-4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-1H-indol;

1-(3-clorobencensulfonil)-4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-1H-indol;

y una sal del mismo.

Compuestos de 4-(heterociclil)alquil-N-(arilsulfonil)¡ndol y su uso como ligandos del 5-HT6 Campo de la invención

La presente invención se refiere a nuevos compuestos de 4-(heterociclil)alquil-N-(arilsulfonil)indol de la fórmula (I), a sus estereoisómeros, a sus sales farmacéuticamente aceptables y a composiciones farmacéuticamente aceptables que los contienen.

La presente solicitud también describe un proceso para la preparación de los anteriormente mencionados nuevos compuestos, de sus estereoisómeros, de sus sales farmacéuticamente aceptables y de composiciones farmacéuticamente aceptables que los contienen.

Estos compuestos son útiles en el tratamiento de diversos trastornos que están relacionados con las funciones del receptor 5-HT6. Específicamente, los compuestos de esta invención también son útiles en el tratamiento de diversos trastornos del SNC, de trastornos hematológicos, de trastornos alimentarios, de enfermedades asociadas con dolor, de enfermedades respiratorias, de trastornos genitourinarios, de enfermedades cardiovasculares y del cáncer.

Antecedentes y técnica anterior de la invención

Se cree que diversos trastornos del sistema nervioso central tales como la ansiedad, la depresión, trastornos motores etc., implican una alteración del neurotransmisor 5-hidroxitriptamina (5-HT) o serotonina. La serotonina se localiza en el sistema nervioso central y periférico, y se sabe que afecta a muchos tipos de afecciones, incluyendo trastornos psiquiátricos, la actividad motora, trastornos del comportamiento, la actividad sexual y la regulación endocrina entre otros. Los subtipos del receptor de la 5-HT regulan los diversos efectos de la serotonina. La familia conocida de receptores de la 5-HT incluye los subtipos de la familia 5-HTi (por ejemplo, 5-HT-ia), la familia 5-HT2(por ejemplo, 5- HT2a), 5-HT3, 5-HT4, 5-HTs, 5-HTe y 5-HT7.

El subtipo de receptor 5-HT6 se clonó por primera vez a partir de tejido de rata en 1993 (Monsma, F. J.; Shen, Y.; Ward, R. P.; Hamblin, M. W., Molecular Pharmacology, 1993, 43, 32 - 327) y posteriormente a partir de tejido humano (Kohen, R.; Metcalf, M. A.; Khan, N.; Druck, T.; Huebner, K.; Sibley, D. R., Journal of Neurochemistry, 1996, 66, 47 - 56). El receptor es un receptor acoplado a proteínas G (GPCR) acoplado positivamente a la ciclasa de adenilato (Ruat, M.; Traiffort, E.; Arrang, J-M.; Tardivel-Lacombe, L.; Diaz, L.; Leurs, R.; Schwartz, J-C., Biochemical Biophysical Research Communications, 1993, 193, 268 - 276). El receptor se encuentra casi exclusivamente en áreas del sistema nervioso central (SNC) tanto en ratas como en seres humanos.

Los estudios de hibridación in situ del receptor 5-HT6 en cerebro de rata mediante el uso de ARNm indican su localización principal en las áreas de proyección de la 5-HT, incluyendo el cuerpo estriado, el nucleus accumbens, el tubérculo olfativo y la formación del hipocampo (Ward, R. P.; Hamblin, M. W.; Lachowicz, J. E.; Hoffman, B. J.; Sibley, D. R.; Dorsa, D. M., Neuroscience, 1995, 64, 115 - 1111). Los mayores niveles del ARNm del receptor 5- HTe se han observado en el tubérculo olfativo, el cuerpo estriado, el nucleus accumbens, la circunvolución fasciolada así como en las regiones CAi, CA2 y CA3 del hipocampo. Los menores niveles del ARNm del receptor 5-HT6 se han observado en la capa granular del cerebelo, en varios núcleos de diencéfalo, en la amígdala y en la corteza. Las inmunotransferencias Northern han revelado que el ARNm del receptor 5-HTe parece estar presente exclusivamente en el cerebro, con pocas pruebas de su presencia en tejidos periféricos.

La elevada afinidad de diversos agentes antipsicóticos hacia el receptor 5-HT6, la localización de su ARNm en el cuerpo estriado, el tubérculo olfativo y el nucleus accumbens sugiere que algunas de las acciones clínicas de estos compuestos pueden estar mediadas a través de este receptor. Su capacidad para unirse a una amplia variedad de compuestos terapéuticos usados en psiquiatría, unida a su interesante distribución en el cerebro, ha estimulado un

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significativo interés hacia nuevos compuestos que sean capaces de interactuar con dicho receptor (Referencia: Sleight, A. J. et al. (1997) 5-HTe and 5-HT7 receptors: molecular biology, functional correlates and possible therapeutic indications, Drug News Perspect. 1, 214 - 224). Se están realizando unos esfuerzos significativos para comprender el posible papel del receptor 5-HT6en psiquiatría, en disfunciones cognitivas, en el funcionamiento y el control motor, en la memoria, en el estado de ánimo y similares. Se buscan seriamente compuestos que muestren una afinidad de unión por el receptor 5-HT6 como una ayuda en el estudio del receptor 5-HT6 y como potenciales agentes terapéuticos en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, por ejemplo, véase Reavill C. y Rogers D. C., Current Opinión in Investigational Drugs, 21, 2 (1): 14 -19, Pharma Press Ltd.

Monsma F. J. et al. (1993) y Kohen, R. et al. (21) han demostrado que diversos compuestos antidepresivos tricíclicos, tales como la amitriptilina, y algunos compuestos antidepresivos atípicos, tales como la mianserina, tienen una elevada afinidad por el receptor 5-HT6. Estos hallazgos han conducido a la hipótesis de que el receptor 5-HT6 está implicado en la patogenia y/o en el tratamiento de los trastornos afectivos. Los modelos de comportamiento en roedores relacionado con la ansiedad dieron lugar a unos resultados conflictivos sobre el papel del receptor 5-HT6 en la ansiedad. El tratamiento con antagonistas del receptor 5-HT6 aumenta el umbral de convulsiones en una prueba de choque electroconvulsivo máximo en rata [Stean, T. et al. (1999) Anticonvulsant properties of the selective receptor 5-HT6 antagonist SB-27146 in the rat maximal electroshock seizure threshold test. Br. J. Pharmacol. 127, 131P; Routledge, C. et al. (2) Characterization of SB-27146: a potent, selective and orally active 5-HT6) receptor antagonist. Br. J. Pharmacol. 13, 166 - 1612], Aunque esto indica que los receptores 5-HT6 podrían regular el umbral de convulsiones, el efecto no es tan pronunciado como el de los fármacos anticonvulsivantes conocidos.

Nuestra comprensión de los papeles de los ligandos del receptor 5-HT6 está especialmente avanzada en dos indicaciones terapéuticas en las que es probable que este receptor tenga un papel importante: los déficits de aprendizaje y de memoria, y el comportamiento alimentario anormal. El papel exacto del receptor 5-HT6 todavía debe ser establecido en otras indicaciones del SNC tales como la ansiedad; aunque un agonista 5-HT6 ha alcanzado recientemente los ensayos clínicos en Fase I, el papel exacto del receptor todavía debe ser establecido, y es el foco de una investigación significativa. Existen muchos usos terapéuticos potenciales para los ligandos del receptor 5-HT6 en seres humanos, basándose en los efectos directos y en las indicaciones a partir de los estudios científicos disponibles. Estos estudios incluyen la localización del receptor, la afinidad de los ligandos con una actividad conocida in vivo y diversos estudios realizados con animales hasta ahora. Preferiblemente, como agentes terapéuticos se usan compuestos antagonistas de los receptores 5-HT6.

Un potencial uso terapéutico de los moduladores de las funciones del receptor 5-HT6 está en la mejora de la función intelectual y de la memoria en enfermedades humanas tales como el Alzheimer. Los elevados niveles del receptor encontrados en estructuras tales como el prosencéfalo, incluyendo el caudado / putamen, el hipocampo, el nucleus accumbens y la corteza, sugieren un papel para el receptor en la memoria y en la función intelectual, dado que estas áreas son conocidas por jugar un papel vital en la memoria (Gerard, C.; Martres, M.P.; Lefevre, K.; Miquel, M. C.; Verge, D.; Lanfumey, R.; Doucet, E.; Hamon, M.; El Mestikawy, S., Brain Research, 1997, 746, 27 - 219). La capacidad de los ligandos conocidos del receptor 5-HT6 de mejorar la transmisión colinérgica también apoya el potencial uso cognitivo (Bentey, J. C.; Boursson, A.; Boess, F. G.; Kone, F. C.; Marsden, C. A.; Petit, N.; Sleight, A. J., British Journal of Pharmacology, 1999, 126 (7), 1537 - 1542).

Algunos estudios han averiguado que un conocido antagonista selectivo del 5-HT6 aumentó significativamente los niveles de glutamato y de aspartato en la corteza frontal sin elevar los niveles de noradrenalina, de dopamina ni de 5-HT. Esta elevación selectiva de ciertos compuestos neuroquímicos se aprecia durante la memoria y la función intelectual, sugiere fuertemente un papel para los ligandos del 5-HT6 en la función intelectual (Dawson, L. A.; Nguyen, H. Q.; Li, P. British Journal of Pharmacology,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que se elige de entre el grupo que consiste en:

1 -Bencensulfonil-4-(4-metilpiperazin-1 -ilmetil)-1 H-indol;

1-(4-Bromobencensulfon¡l)-4-(4-met¡lp¡perazin-1-¡lmet¡l)-1H-¡ndol;

1-(2-Bromo-4-metox¡bencensulfon¡l)-4-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡lmetil)-1H-¡ndol;

1 -[4-(1 -Metilet¡l)bencensulfonil]-4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-1 H-indol; 1-(2-Bromobencensulfonil)-4-(4-metilpiperazin-1-il metil)-1 H-indol; 1-(4-Fluorobencensulfonil)-4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-1 H-indol; 1-(4-Metoxibencensulfonil)-4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-1 H-indol; 1-(3-Fluorobencensulfonil)-4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-1 H-indol; 1-(2,4-Difluorobencensulfonil)-4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-1 H-indol; 1-(5-Bromo-2-metoxibencensulfonil)-4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-1 H-indol; 1-(2-Clorobencensulfonil)-4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-1 H-indol;

1 -(2,6-Difluorobencensulfonil)-4-(4-metilpiperazin-1 -ilmetil)-1 H-indol; 1-(2,6-D¡clorobencensulfonil)-4-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡lmet¡l)-1H-¡ndol; 1-(2-Cloro-4-fluorobencensulfonil)-4-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡lmet¡l)-1 H-indol; 1-Bencensulfon¡l-3-bromo-4-(4-metilp¡peraz¡n-1-¡lmet¡l)-1H-¡ndol; 3-Bromo-1-(2-bromo-4-metoxibencensulfon¡l)-4-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-ilmet¡l)-1 H-indol; 3-Bromo-1-[4-(1-met¡let¡l)bencensulfonil]-4-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡lmetil)-1 H-indol; 3-Bromo-1-(4-met¡lbencensulfonil)-4-(4-met¡lp¡perazin-1-¡lmet¡l)-1 H-indol; 3-Bromo-1-(4-fluorobencensulfonil)-4-(4-met¡lp¡perazin-1-¡lmet¡l)-1 H-indol; 3-Bromo-1-(4-metox¡bencensulfonil)-4-(4-metilpiperazin-1-¡lmet¡l)-1 H-indol; 3-Bromo-1-(3-clorobencensulfonil)-4-(4-metilpiperazin-1-¡lmet¡l)-1 H-indol; 3-Bromo-1-(5-cloro-2-metox¡-4-metilbencensulfonil)-4-(4-metilpiperazin-1-ilraetil)-1 H-indol; 3-Cloro-1-bencensulfonll-4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-1 H-indol; 3-Cloro-1-[4-(1-metllet¡l)bencensulfonil]-4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-1 H-indol; 3-Cloro-1-(4-metllbencensulfonil)-4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-1 H-indol; 3-Cloro-1-(2-bromobencensulfonil)-4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-1 H-indol; 3-Cloro-1-(4-fluorobencensulfonil)-4-(4-metilpiperazin-1-ilmet¡l)-1 H-indol; 3-Cloro-1-(4-metoxibencensulfonll)-4-(4-metilpiperazin-l-ilmetil)-1 H-indol; 3-Cloro-1-(3-clorobencensulfonll)-4-(4-met¡lp¡perazin-l-ilmetil)-1 H-indol; 3-Cloro-1-(5-cloro-2-metoxi-4-met¡lbencensulfon¡l)-4-(4-metilpiperazin-1-¡lmet¡l)-1 H-indol; 1-(2,4-Diclorobencensulfonil)-4-(4-metllp¡perazln-1-¡lmetil)-1 H-indol; 1-(3-clorobencensulfonil)-4-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡lmet¡l)-1 H-indol;

y una sal del mismo.

2. Un compuesto de la reivindicación 1 para el tratamiento de un trastorno del sistema nervioso central relacionado con, o afectado por, el receptor 5-HT6.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, donde dicho trastorno es un trastorno motor, un trastorno de ansiedad, un trastorno cognitivo o un trastorno neurodegenerativo.

4. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 2 y/o 3, donde dicho trastorno se elige de entre un grupo que consiste en trastorno por déficit de atención; trastorno obsesivo compulsivo; deshabituación de drogadicciones, de la adicción al alcohol o a la nicotina; esquizofrenia y depresión, enfermedad de Alzheimer; enfermedad de Parkinson; apoplejía o traumatismo craneal; trastornos alimentarios u obesidad.

5. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes y un portador farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. Un compuesto de la reivindicación 1 para su uso como un medicamento.