Complejos de tricarbonilo con quelantes tridentados para la obtención de imágenes del miocardio.

Quelantes tridentados del tipo tris(pirazolil) metano (R1C(pz*)3) de la fórmula:

**Fórmula**

en la que cada uno de R1, R2, R3 y R4 es independientemente hidrógeno; un alquilo C1 a C9 lineal o ramificado, saturado o insaturado; un grupo carbocíclico saturado o insaturado; un grupo heterocíclico o heteroalifático saturado o insaturado con uno o más átomos seleccionados de entre O, N y S, en los que dichos carbocíclicos, heterocíclicos y heteroalifáticos están opcionalmente sustituidos con uno más alquilos C1 a C9 lineales o ramificados, saturados o insaturados; un grupo éter -RX-O-RY o [(CH2)xO]y(CH2)z (x ≥ 2 - 3, y ≥ 3 - 8, z ≥ 2 - 5), en el que RX y RY son independientemente un alquilo C1 a C9 lineal o ramificado, saturado o insaturado, o carbocíclicos saturados o insaturados, cualquiera de los grupos alquilo y/o carbocíclico pueden estar sustituidos o sin sustituir, con la condición de que al menos uno de los sustituyentes R2, R3 y R4 sea un grupo éter lineal o macrocíclico del tipo -RX-O-RY o [(CH2)xO]y(CH2)z (x ≥ 2 - 3, y ≥ 3 - 8, z ≥ 2 - 5), respectivamente.

Complejos de tricarbonilo con quelantes tridentados para la obtención de imágenes del miocardio La presente invención se refiere al campo de los radiofármacos para el diagnóstico por imagen, particularmente del miocardio, y proporciona complejos organometálicos catiónicos y lipófilos de radioisótopos de Tc y de Re, y preferentemente complejos organometálicos de 99mTc (I) , que muestran una notable acumulación en el corazón. Estos complejos contienen un núcleo de fac-[99mTc (CO) 3]+ y están anclados en nuevos quelantes tridentados que contienen pirazolilo que tienen al menos un grupo éter, que también está en el ámbito de la invención. Dado que estos complejos se acumulan en el miocardio, son muy adecuados para la obtención de imágenes cardiovasculares.

En el campo de la cardiología, las sondas radioactivas pueden proporcionar información sobre la fisiología y la fisiopatología de la función cardíaca, por ejemplo, de la perfusión miocárdica, el metabolismo o la inervación. Dos radiofármacos de 99mTc, Sestamibi y Tetrafosmin, están disponibles en el mercado y aprobados para estudios de 15 perfusión miocárdica. Estos radiofármacos, que consisten respectivamente en complejos catiónicos lipófilos de Tc (I) y de Tc (V) , adolecen de unas bajas proporciones de captación en corazón / hígado y en corazón / pulmón, y por lo tanto no son totalmente satisfactorios para los estudios de perfusión miocárdica. Por lo tanto, hemos buscado complejos alternativos y con mejor resultado de 99mTc para la obtención de imágenes del miocardio, aprovechando la recientemente introducida metodología denominada de marcaje organometálico. Esta metodología se basa en complejos que contienen el núcleo de fac-[99mTc (CO) 3]+ y está suponiendo una importancia creciente en el desarrollo de fármacos radioactivos de 99mTc para aplicaciones médicas diagnósticas.

Ahora hemos averiguado que la combinación de este núcleo organometálico con unos ligandos (apropiados en términos de carga, denticidad o topología) proporciona complejos catiónicos y lipófilos de 99mTc con las propiedades biológicas requeridas para la obtención de imágenes del miocardio.

Se describen quelantes tridentados de tipo tris (pirazolil) metano (R1C (pz*) 3) y bis (pirazolil) amina ( (pz*) 2CH (CH2) nNHR1 o (pz*) (CH2) nNR1 (CH2) n (pz*) ) de las fórmulas (I) , (II) y (III) respectivamente:

en las que cada uno de R1, R2, R3 y R4 es independientemente hidrógeno; un alquilo C1 a C9 lineal o ramificado, saturado o insaturado; un grupo carbocíclico saturado o insaturado; un grupo heterocíclico o heteroalifático saturado o insaturado o con uno o más átomos seleccionados de entre O, N y S, en los que dichos carbocíclicos,

heterocíclicos y heteroalifáticos están opcionalmente sustituidos con uno más alquilos C1 a C9 lineales o ramificados, saturados o insaturados; un grupo éter -RX-O-RY o [ (CH2) xO]y (CH2) z (x = 2 -3, y = 3 -8, z = 2 -5) , en el que RX y RY son independientemente un alquilo C1 a C9 lineal o ramificado, saturado o insaturado, o carbocíclicos saturados o insaturados, cualquiera de los grupos alquilo y/o carbocíclico pueden estar sustituidos o sin sustituir, con la condición de que al menos uno de los sustituyentes R1, R2, R3 y R4 sea un grupo éter lineal o macrocíclico del tipo -RX-O-RY o [ (CH2) xO]y (CH2) z (x = 2 -3, y = 3 -8, z = 2 -5) , respectivamente, con la condición adicional de que cuando el quelante tridentado es del tipo de la fórmula (1) , cuando R1 es -RX-O-RY en la que RY está sustituido, y R2, R3 y R4 son cada uno H, RY no está sustituido apicalmente por una fracción adicional de tris (pirazolil) metano; y cuando R1 es -RX-O-RY y R2, R3 y R4 son cada uno H, R, no puede ser -CH2-O-CH2- (p-tBu-C6H4) .

Preferentemente, los grupos alquilo son cada uno independientemente metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, tbutilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo o n-nonilo.

Más preferentemente, en cada caso, los grupos alquilo son grupos alquilo C1 a C3, es decir, metilo, etilo, n-propilo, e i-propilo.

Si los grupos alquilo y/o arilo están sustituidos, pueden estar sustituidos por uno o más grupos seleccionados de entre los grupos alquilo, arilo, alquarilo, aralquilo, hidroxi, halógeno, amino, nitro, alcoxi o ácido carboxílico.

Preferentemente, si ninguno de R2 y R4 es un grupo éter, ambos son iguales. 55

De acuerdo con otro aspecto, R2 y R4 son ambos grupos éter (lineales o macrocíclicos, y preferentemente iguales) , en cuyo caso R3 preferentemente no es un éter, sino que puede ser cualquiera de los demás sustituyentes indicados anteriormente. En ese caso, R1 puede ser cualquiera de los sustituyentes indicados anteriormente, incluyendo un grupo éter que puede ser un grupo éter diferente de R2 y R4,

De acuerdo con otro aspecto, R3 es un grupo éter lineal o macrocíclico. R2 y R4 son iguales y pueden ser cualquiera de los sustituyentes indicados anteriormente, pero preferentemente no son grupos éter. En ese caso, R1 también puede ser cualquiera de los sustituyentes indicados anteriormente, incluyendo un grupo éter que puede ser igual o distinto a R3,

Los grupos carbocíclicos son preferentemente anillos de 5 o 6 miembros, más preferentemente grupos ciclopentilo, ciclohexilo o fenilo.

Los grupos heterocíclicos son preferentemente anillos de entre 5 y 15 miembros, más preferentemente contienen 15 oxígeno, nitrógeno, azufre, o cualquier combinación de los mismos, y lo más preferentemente son éteres macrocíclicos de tipo [ (CH2) xO]y (CH2) z (x = 2 -3, y = 3 -8, z = 2 -5, con la condición de que x + y + z = 5 -15) .

Los grupos heteroalifáticos contienen preferentemente átomos de oxígeno, de nitrógeno o de azufre, o cualquier combinación de los mismos, y lo más preferentemente son grupos éter del tipo -RX-O-RY, en los que RX y RY son 20 como se ha definido anteriormente.

Como puede observarse a partir de las fórmulas anteriores, los grupos éter lineales o macrocíclicos pueden estar unidos en las posiciones 3, 4 y/o 5 de los anillos de pirazolilo. También, en la fórmula (I) el grupo éter puede estar unido al átomo de carbono central, en la fórmula (II) a la amina terminal, y en la fórmula (III) el grupo éter puede estar unido al átomo de nitrógeno central. En una forma de realización, al menos R1 es un grupo éter en las respectivas fórmulas.

Preferentemente, los éteres lineales son éteres de alquilo, pero también pueden ser éteres de arilo o éteres de alquilo que también contienen un sustituyente arilo. Algunos éteres preferidos incluyen aquellos de la fórmula 30 general (CH2) nOR, en la que n = 1, 2 o 3, y R = metilo, etilo o n-propilo.

Los éteres macrocíclicos son preferentemente éteres en corona de la fórmula general [ (CH2) xO]y (CH2) z (x = 2 -3, y = 3 -8, z = 2-5) .

Los ligandos mostrados en las fórmulas (I) , (II) y (III) anteriores pueden estabilizar los complejos catiónicos de tricarbonilo del tipo fac-[M (CO) 3 (NNN) ]+ (Re, 99mTc) , en la que NNN representa el quelante tridentado de cualquiera de las fórmulas I -III.

De acuerdo con otro aspecto, se describe un proceso para la preparación de quelantes tridentados de las fórmulas 40 (I) , (II) y (III) , que comprende poner en contacto un compuesto de la fórmula con un compuesto seleccionado de entre un trihalometano, un compuesto de la fórmula o un compuesto de la fórmula Hal- (CH2) n-NR1- (CH2) n-Hal (en la que Hal = un halógeno) , y hacer reaccionar un producto subsiguiente con un haluro de alquilo, un haluro de arilo o un compuesto de éter sustituido con haluro,

en la que cada uno de R1, R2, R3 y R4 es independientemente hidrógeno; un alquilo C1 a C9 lineal o ramificado, saturado o insaturado; un grupo carbocíclico saturado o insaturado; un grupo de la fórmula CO2R5 o (CH2) nOH en la que R5 es independientemente hidrógeno o un alquilo C1 a C9 lineal o ramificado, saturado o insaturado y n = 1 -6; un grupo heterocíclico o heteroalifático saturado o insaturado con uno o más átomos seleccionados de entre O, N y S, en el que dichos carbocíclicos, heterocíclicos y heteroalifáticos están opcionalmente sustituidos con uno o más 55 alquilos C1 a C9 lineales o ramificados, saturados o insaturados; un grupo éter -RX-O-RY o [ (CH2) xO]y (CH2) z (x = 2 -3,

y = 3 -8, z = 2 -5) , en la que RX y RY son independientemente un alquilo C1 a C9 lineal o ramificado, saturado o insaturado, o carbocíclicos saturados o insaturados, cualquiera de los grupos alquilo y/o carbocíclico pueden estar sustituidos o sin sustituir, con la condición de que al menos uno de los sustituyentes R1, R2, R3 y R4 sea un grupo éter lineal o macrocíclico del tipo -RX-O-RY o [ (CH2) xO]y (CH2)... [Seguir leyendo]

1. Quelantes tridentados del tipo tris (pirazolil) metano (R1C (pz*) 3) de la fórmula:

en la que cada uno de R1, R2, R3 y R4 es independientemente hidrógeno; un alquilo C1 a C9 lineal o ramificado, saturado o insaturado; un grupo carbocíclico saturado o insaturado; un grupo heterocíclico o heteroalifático saturado o insaturado con uno o más átomos seleccionados de entre O, N y S, en los que dichos carbocíclicos, heterocíclicos y heteroalifáticos están opcionalmente sustituidos con uno más alquilos C1 a C9 lineales o ramificados, saturados o insaturados; un grupo éter -RX-O-RY o [ (CH2) xO]y (CH2) z (x .

2. 3, y .

3. 8, z .

2. 5) , en el que RX y RY son independientemente un alquilo C1 a C9 lineal o ramificado, saturado o insaturado, o carbocíclicos saturados o insaturados, cualquiera de los grupos alquilo y/o carbocíclico pueden estar sustituidos o sin sustituir, con la condición de que al menos uno de los sustituyentes R2, R3 y R4 sea un grupo éter lineal o macrocíclico del tipo -RX-O-RY o [ (CH2) xO]y (CH2) z (x .

2. 3, y .

3. 8, z .

2. 5) , respectivamente.

2. Quelantes tridentados de acuerdo con la reivindicación 1, en los que al menos uno de los sustituyentes R2, R3, R4 es un grupo éter lineal del tipo -RX-O-RY.

3. Quelantes tridentados de acuerdo con la reivindicación 1, en los que al menos uno de los sustituyentes R2, R3, R4 es un grupo éter macrocíclico del tipo [ (CH2) xO]y (CH2) z (x .

2. 3, y .

3. 8, z .

2. 5) .

4. Quelantes tridentados de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en el que dichos grupos alquilo son grupos alquilo C1 a C3. 25

5. Quelantes tridentados de acuerdo con la reivindicación 1, en los que los quelantes se seleccionan de entre tris[3, 5-dimetil-4- (2-metoxietil) pirazolil] metano, tris (4-metoximetilpirazolil) metano, tris (4-etoximetilpirazolil) metano, tris[3, 5- (metoximetil) pirazolil] metano, la sal sódica de tris[3, 5- (metoximetil) pirazolil] metano, tris[3, 5bis (etoximetil) pirazolil] metano, tris[3, 4, 5- (metoximetil) pirazolil] metano.

6. Un proceso para la preparación de los quelantes tridentados de la reivindicación 1 que comprende poner en contacto un compuesto de la fórmula con un trihalometano, y hacer reaccionar un producto subsiguiente con un haluro de alquilo, un haluro de arilo o un compuesto de éter sustituido con haluro, en la que cada uno de R1, R2, R3 y R4 es independientemente hidrógeno; un alquilo C1 a C9 lineal o ramificado, saturado o insaturado; un grupo carbocíclico saturado o insaturado; un grupo de la fórmula CO2R5 o (CH2) nOH en la que R5 es independientemente hidrógeno o un alquilo C1 a C9 lineal o ramificado, saturado o insaturado y n = 1 -6; un grupo heterocíclico o heteroalifático saturado o insaturado con uno o más átomos seleccionados de entre O, N y S, en el que dichos carbocíclicos, heterocíclicos y heteroalifáticos están opcionalmente sustituidos con uno o más alquilos C1 a C9 lineales o ramificados, saturados o insaturados; un grupo éter -RX-O-RY o [ (CH2) xO]y (CH2) z (x .

2. 3, y .

3. 8, z .

2. 5) , en el que RX y RY son independientemente un alquilo C1 a C9 lineal o ramificado, saturado o insaturado, o carbocíclicos saturados o insaturados, cualquiera de los grupos alquilo y/o carbocíclico pueden estar sustituidos o sin sustituir, con la condición de que al menos uno de los sustituyentes R1, R2, R3 y R4 sea un grupo éter lineal o macrocíclico del tipo -RX-O-RY o