Amidas C-28 de derivados del ácido betulínico C-3 modificados como inhibidores de la maduración del VIH.

Un compuesto, que incluye sus sales farmacéuticamente aceptables,

que se selecciona del grupo de: un compuesto de la Fórmula I**Fórmula**

un compuesto de la Fórmula II**Fórmula**

un compuesto de la Fórmula III**Fórmula**

en donde R es isopropenilo o isopropilo;

J y E son -H o-CH3;

E está ausente cuando hay un enlace doble;

X es un anillo de fenilo o heteroarilo sustituido con A, en donde A es al menos un miembro seleccionado del grupo de -H, -halo, -alquilo, -alcoxi. -COOR2 e -hidroxilo, en donde R2 es -H-alquilo C1-6 o-alquilo C1-6 sustituido;

Y se selecciona del grupo de-COOR2. -C(O)NR2SO2R3. -C(O)NR2SO2NR2R2, -SO2NR2R2, -NR2SO2R2. -cicloalquil C1- 6-COOR2. -alquenil C1-6-COOR2. -alquinil C1-6-COOR2. -alquil C1-6-COOR2, -NHC(O)(CH2)n-COOR2, -SO2NR2C(O)R2, -tetrazol, B(OH)2 y -CONHOH, en donde n≥1-6 y en donde R3 es alquilo C1-6; y

Z es-CONR4R5;

R4 se selecciona del grupo de H, alquilo C1-6 y alquil C1-6-OH;

R5 se selecciona del grupo de H, alquilo C1-6, alquilo sustituido, alquil C1-6-R6, alquil C2-6-R7, SO2R8, SO2NR9R10;

R6 se selecciona de fenilo, fenilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, SO2R11, SO2NR12R13, cicloalquilo C1-6, cicloalquilo C1-6 sustituido, SO3H, COOR14, C(O)NR15R16;

R7 se selecciona de OR17, N+(O-)R18R19, NR20(COR21) y NR22R23;

o R4 y R5 se toman en forma conjunta para formar un ciclo seleccionado del siguiente grupo:**Fórmula**

R22 y R23 se seleccionan del grupo de H, alquilo C1-6, alquilo sustituido, alquil C1-6-R32, alquil C2-6-R33, SO2R8, SO2NR9R10;

R32 se selecciona de fenilo, fenilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, SO2R11, SO2NR12R13, cicloalquilo C1-6, cicloalquilo C1-6 sustituido, SO3H, COOR14, C(O)NR15R16;

R33 se selecciona de OR17, N+(O-)R18R19, NR20(COR21) y NR9R10;

o R22 y R23 se toman en forma conjunta para formar un ciclo seleccionado del siguiente grupo:**Fórmula**

R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R27, R29, R30 y R31 están cada uno seleccionados, independientemente, del grupo de H, alquilo C1-6, alquilo sustituido, cicloalquilo C1-6 y cicloalquilo C1-6 sustituido;

R24, R26 y R28 se seleccionan del grupo de H, alquilo, alquilo sustituido, COOR29, COONR30R31; y

R25 se selecciona del grupo de alquilo, alquilo sustituido, COOR29, COONR30R31.

Amidas c-28 de derivados del ácido betulínico c-3 modificados como inhibidores de la maduración del VIH

Campo de la invención La presente invención se refiere a nuevos compuestos útiles contra el VIH y, más en particular, a compuestos derivados del ácido betulínico y otros compuestos relacionados estructuralmente que son útiles como inhibidores de la maduración del VIH, y a composiciones farmacéuticas que los contienen, así como a métodos para su preparación y uso.

Antecedentes de la invención La infección por el VIH-1 (virus de inmunodeficiencia humana 1) sigue siendo un gran problema médico, y se calcula que hacia fines de 2007 había 45 millones de personas infectadas a nivel mundial. La cantidad de casos de VIH y SIDA (síndrome de inmunodeficiencia adquirida) aumentó rápidamente. En 2005, se informaron aproximadamente 5, 0 millones de nuevas infecciones y 3, 1 millones de personas murieron de SIDA. Los fármacos que se encuentran actualmente disponibles para el tratamiento de VIH incluyen inhibidores de transcriptasa inversa de nucleósido (RT)

o combinaciones de píldoras únicas aprobadas: zidovudine (o AZT o Retrovir®) , didanosine (o Videx®) , stavudine (o Zerit®) , lamivudine (o 3TC o Epivir®) , zalcitabine (o DDC o Hivid®) , succinato de abacavir (o Ziagen®) , Tenofovir sal de fumarato de disoproxilo (o Viread®) , emtricitabine (o FTC -Emtriva®) , Combivir® (contiene -3TC más AZT) , Trizivir® (contiene abacavir, lamivudine y zidovudine) , Epzicom® (contiene abacavir y lamivudine) , Truvada® (contiene Viread® y Emtriva®) ; inhibidores de transcriptasa inversa de no nucleósido: nevirapine (o Viramune®) , delavirdine (o Rescriptor®) y efavirenz (o Sustiva®) , Atripla® (Truvada® + Sustiva®) y etravirine, inhibidores de proteasa peptidomimética o formulaciones aprobadas: saquinavir, indinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, lopinavir, Kaletra® (lopinavir y Ritonavir) , darunavir, atazanavir (Reyataz®) y tipranavir (Aptivus®) , inhibidores de integrasa, tales como raltegravir (Isentress®) , e inhibidores de entrada, tales como enfuvirtide (T-20) (Fuzeon®) y maraviroc (Selzentr y ®) .

Cada uno de estos fármacos solo puede restringir transitoriamente la replicación viral si se usan solos. Sin embargo, cuando se usan combinados, estos fármacos tienen un gran efecto en el avance de enfermedades y viremia. De hecho, recientemente se documentaron reducciones considerables de las tasas de mortalidad entre pacientes con SIDA como consecuencia de la extensa aplicación de la terapia combinada. Sin embargo, a pesar de estos impresionantes resultados, las terapias de fármacos combinados pueden finalmente fallar en el 30 al 50 % de los pacientes. Una insuficiente potencia de los fármacos, la falta de cumplimiento, una penetración restringida al tejido y limitaciones específicas de los fármacos en ciertos tipos de células (por ejemplo, la mayoría de los análogos de nucleósidos no se pueden fosforilar en las células en reposo) pueden ser la causa de la supresión incompleta de virus sensibles. Además, la alta tasa de replicación y la rápida producción de VIH-1, combinados con la frecuente incorporación de mutaciones, produce la aparición de variantes resistentes a los fármacos y fallas en el tratamiento cuando hay concentración subóptima del fármaco. Por lo tanto, se necesitan nuevos agentes contra el VIH que exhiben diferentes patrones de resistencia y una farmacocinética favorable así como perfiles de seguridad para proveer más opciones de tratamiento. Los inhibidores de la fusión de VIH y los antagonistas de coreceptores de la entrada de VIH mejorados son dos ejemplos de nuevas clases de agentes contra el VIH estudiados por varios investigadores.

Los inhibidores de la unión del VIH son otra subclase de compuestos antivirales que se unen a la glicoproteína superficial gp120 del VIH e interfieren con la interacción entre la proteína superficial gp120 y el receptor de la célula huésped CD4. Por ello, evitan que el VIH se una a la célula humana CD4 T y bloquean la replicación del VIH en la primera etapa del ciclo de vida del VIH. Las propiedades de los inhibidores de la unión del VIH se mejoraron en un intento por obtener compuestos con máxima utilidad y eficacia como agentes antivirales. En particular, US 7.354. 924 y US 2005/0209246 son ilustrativos de inhibidores de la unión al VIH.

Otra clase emergente de compuestos para el tratamiento del VIH se denominan inhibidores de la maduración del VIH. La maduración es la última de 10 o más etapas de la replicación del VIH o del ciclo de vida del VIH, en donde el VIH se vuelve infeccioso como consecuencia de varios eventos de clivaje mediados por la proteasa del VIH en la proteína gag que, en última instancia, genera la liberación de la proteína de la cápside (CA) . Los inhibidores de la maduración evitan que la cápside del VIH se ensamble y madure de manera adecuada, que forme una cubierta externa protectora o que surja de células humanas. En cambio, se producen virus no infecciosos que evitan ciclos posteriores de la infección por VIH.

Ahora se ha demostrado que ciertos derivados del ácido betulínico exhiben una potente actividad contra el VIH como inhibidores de la maduración del VIH. Por ejemplo, US 7.365.221 describe derivados de dihidrobetulina y betulina monoacilados y su uso como agentes contra el VIH. Como se analiza en la referencia ‘221, la esterificación del ácido betulínico (1) con ciertos grupos acilo sustituidos, tales como grupos 3', 3'-dimetilglutarilo y 3', 3'-dimetilsuccinilo produce derivados que tienen mejor actividad (Kashiwada, Y., et al., J. Med. Chem. 39:1016-1017 (1996) ) . Los

derivados del ácido dihidrobetulínico y del ácido betulínico acilados que son potentes agentes contra el VIH también se describen en la patente estadounidense Nº 5.679.828. La esterificación del carbono 3 de betulina con ácido succínico también produjo un compuesto capaz de inhibir la actividad del VIH-1 (Pokrovskii, A. G., et al., Gos. Nauchnyi Tsentr Virusol. Biotekhnol. "Vector" 9:485-491 (2001) ) .

Otras referencias al tratamiento de la infección por VIH con compuestos derivados del ácido betulínico incluyen US 2005/0239748 y US 2008/0207573.

Las amidas C28 anti VIH derivadas de ácido betulínico se conocen a partir de WO-A-2008/097341.

Un compuesto de la maduración del VIH en proceso de desarrollo se identificó como Bevirimat o PA-457, con la fórmula química de C36H56O6 y el nombre IUPAC ácido 3J- (3-carboxi-3-metil-butanoiloxi) lup-20 (29) -en-28-oico.

En la presente también se hace referencia a la solicitud provisional de Bristol-Myers Squibb denominada “MODIFIED 15 C-3 BETULINIC ACID DERIVATIVES AS HIV MATURATION INHIBITORS, ” presentada el 4 de junio de 2010 a la que se le asignó el número de acta estadounidense 61/351.338, publicado como el documento WO-A-2011/153315.

En la actualidad se necesitan nuevos compuestos que sean útiles como inhibidores de la maduración del VIH así como nuevas composiciones farmacéuticas que contengan estos compuestos. 20

Sumario de la invención La presente invención provee compuestos de las siguientes Fórmulas I, II y III, que incluyen sus sales farmacéuticamente aceptables, sus formulaciones farmacéuticas y su uso en pacientes que padecen o que son 25 susceptibles de padecer un virus, tal como el VIH. Los compuestos de las Fórmulas I -III son eficaces como agentes antivirales, en particular, como inhibidores del VIH. Son útiles para el tratamiento del VIH y del SIDA.

Una forma de realización de la presente invención se refiere a un compuesto, que incluye sus sales farmacéuticamente aceptables, que se selecciona del siguiente grupo: 30 un compuesto de la Fórmula I

un compuesto de la Fórmula II

un compuesto de la Fórmula III

,

en donde R es isopropenilo o isopropilo;

J y E son -H o-CH3;

E está ausente cuando hay un enlace doble;

X es un anillo de fenilo o heteroarilo sustituido con A, en donde A es al menos un miembro seleccionado del grupo de -H, -halo, -alquilo, -alcoxi. -COOR2 e -hidroxilo, en donde R2 es –H -alquilo C1-6 o -alquilo C1-6 sustituido;

Y se selecciona del grupo de-COOR2. -C (O) NR2SO2R3. -C (O) NR2SO2NR2R2, -SO2NR2R2, -NR2SO2R2. -cicloalquil C16-COOR2. -alquenil C1-6-COOR2. -alquinil C1-6-COOR2. -alquil C1-6-COOR2, -NHC (O) (CH2) n-COOR2, -SO2NR2C (O) R2, 10 -tetrazol, B (OH) 2 y -CONHOH, en donde n=1-6 y en donde R3 es alquilo C1-6; y

Z es-CONR4R5;

R4 se selecciona del grupo de H, alquilo C1-6 y alquil C1-6-OH; 15 R5 se selecciona del grupo de H, alquilo C1-6, alquilo sustituido, alquil C1-6-R6, alquil C2-6-R7, SO2R8, SO2NR9R10;

R6... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto, que incluye sus sales farmacéuticamente aceptables, que se selecciona del grupo de: un compuesto de la Fórmula I

un compuesto de la Fórmula II

un compuesto de la Fórmula III

en donde R es isopropenilo o isopropilo; J y E son -H o-CH3; E está ausente cuando hay un enlace doble; X es un anillo de fenilo o heteroarilo sustituido con A, en donde A es al menos un miembro seleccionado del grupo de -H, -halo, -alquilo, -alcoxi. -COOR2 e -hidroxilo, en donde R2 es -H-alquilo C1-6 o-alquilo C1-6 sustituido; Y se selecciona del grupo de-COOR2. -C (O) NR2SO2R3. -C (O) NR2SO2NR2R2, -SO2NR2R2, -NR2SO2R2. -cicloalquil C16-COOR2. -alquenil C1-6-COOR2. -alquinil C1-6-COOR2. -alquil C1-6-COOR2, -NHC (O) (CH2) n-COOR2, -SO2NR2C (O) R2, -tetrazol, B (OH) 2 y -CONHOH, en donde n=1-6 y en donde R3 es alquilo C1-6; y Z es-CONR4R5;

R4 se selecciona del grupo de H, alquilo C1-6 y alquil C1-6-OH; R5 se selecciona del grupo de H, alquilo C1-6, alquilo sustituido, alquil C1-6-R6, alquil C2-6-R7, SO2R8, SO2NR9R10; R6 se selecciona de fenilo, fenilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, SO2R11, SO2NR12R13, cicloalquilo C1-6, cicloalquilo C1-6 sustituido, SO3H, COOR14, C (O) NR15R16; R7 se selecciona de OR17, N+ (O-) R18R19, NR20 (COR21) y NR22R23;

o R4 y R5 se toman en forma conjunta para formar un ciclo seleccionado del siguiente grupo:

F O

R24 N N O N NR25 N N F O

FN N N NR27

R26

F

O

;

R22 y R23 se seleccionan del grupo de H, alquilo C1-6, alquilo sustituido, alquil C1-6-R32, alquil C2-6-R33, SO2R8,

SO2NR9R10; R32 se selecciona de fenilo, fenilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, SO2R11, SO2NR12R13, cicloalquilo C1-6, cicloalquilo C1-6 sustituido, SO3H, COOR14, C (O) NR15R16; R33 se selecciona de OR17, N+ (O-) R18R19, NR20 (COR21) y NR9R10;

o R22 y R23 se toman en forma conjunta para formar un ciclo seleccionado del siguiente grupo:

F O

R24 N N O N NR25 N N F O

O

F N N N NR27

R26

N R28 O

F

R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R27, R29, R30 y R31 están cada uno seleccionados, independientemente, del grupo de H, alquilo C1-6, alquilo sustituido, cicloalquilo C1-6 y cicloalquilo C1-6 sustituido; R24, R26 y R28 se seleccionan del grupo de H, alquilo, alquilo sustituido, COOR29, COONR30R31; y R25 se selecciona del grupo de alquilo, alquilo sustituido, COOR29, COONR30R31.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque dicho compuesto tiene la Fórmula I.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque dicho compuesto tiene la Fórmula II.

4.El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizado porque X es un anillo de fenilo e Y se encuentra en 20 la posición para.

5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, caracterizado porque X es un anillo de fenilo sustituido, preferentemente dicho anillo fenilo está sustituido con A y A es al menos un miembro seleccionado del grupo de -H, -OH y –F e Y es-COOH.

6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, caracterizado porque X es un anillo de fenilo e Y es COOH en la posición para de acuerdo con la Fórmula Ia:

preferentemente, en donde A es al menos un miembro seleccionado del grupo de -H, -OH y –F, y más preferentemente caracterizado porque A es -H o -F.

7. Un compuesto de acuerdo con la 1 que incluye sales farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizado 35 porque se selecciona del grupo que consiste en:

5y

. 8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que incluye sus sales farmacéuticamente aceptables y que se 5y

9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en el que X es un anillo heteroarilo de 5 miembros que tiene la siguiente estructura:

en donde cada uno de U, V y W se selecciona del grupo que consiste en C, N, O y S, siempre que al menos uno de U, V y W sea distinto de C; preferentemente en donde X se selecciona entre el grupo de los grupos de tiofeno, pirazol, isoxazol y oxadiazol; más preferentemente en donde X es tiofeno.

10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el que X es un grupo fenilo e Y es COOH en la posición para de acuerdo con la siguiente Fórmula Ila siguiente:

en donde A es al menos un miembro seleccionado del grupo de -H, -halo, -OH. -alquilo C1-3 y -C1-3 alcoxi, y en donde -halo se selecciona del grupo de -flúor y -cloro.

11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho compuesto tiene la Fórmula III.

12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que incluye sus sales farmacéuticamente aceptables, que se selecciona del grupo que consiste en:

OH ,

,

OH

y

OH

. 5

13. Una composición farmacéutica caracterizada que comprende uno o más compuestos como se ha reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, junto con uno o más vehículos, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables, preferentemente una composición farmacéutica útil para tratar la infección por VIH, que además comprende una cantidad eficaz antiviral de un agente para el tratamiento del SIDA seleccionado del

grupo que consiste en:

(a) un agente antiviral contra el SIDA;

(b) un agente antiinfeccioso;

(c) un inmunomodulador; y 15 (d) otro inhibidor de la entrada del VIH.

14. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 y uno o más vehículos, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables, para su uso en terapia; preferentemente para su uso en el tratamiento de un mamífero infectado con el virus VIH.

15. Un compuesto intermediario que se selecciona del siguiente grupo:

,

y

O CF3 S O

.