Agentes receptores de la histamina H3, preparación y usos terapéuticos.

Un compuesto representado estructuralmente por la Fórmula I:**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que:

X es carbono (sustituido con hidrógeno o sustituido con R4 o R5) o nitrógeno;

R1 se selecciona entre:**Fórmula**

y**Fórmula**

R2 es seleccionado entre -H, -Br, -Cl, -CH3, -CN, -C(O)CH3, -C(O)CH(CH3)2, -C(O)OCH2CH3, -C(O)NH2, -C(O)N(CH3)2, -C(O)-pirrolidinilo, -C(O)N-azetidinilo, -C(O)N-piperidinilo, -OCH3, -SCH3, -SO2CH3, -SO2CH2CH3, - SO2NH2, -oxazolilo, -fenilo, -3-etoxifenilo, -4-clorofenilo, -4-piridinilo, -3-piridinilo, -N-isopropilacetamida, -Nisopropilbenzamida y -2-carbaldehído-O-metil-oxima;

R3 es, independientemente, en cada aparición -H, -alquilo (C1-C7), -SO2R7, -C(O)R7, -C(O)NR7R8 o -C(O)OR7;

R4 y R5 son, independientemente, -H, -OH, -halógeno, -alquilo (C1-C3) o -OR9, a condición de que cuando X sea nitrógeno, entonces R4 y R5 no estén unidos a X;

R6 es -H, -halógeno, -alquilo (C1-C3), -NH2, -NR7R8, -OH o -OR7;

R7 y R8 son, independientemente, -H, -fenilo, -alquilo (C1-C7); o

R7 y R8 se combinan con el átomo al que están unidos para formar un anillo de 4 a 7 miembros;

R9 es -H, -halógeno, -alquilo (C1-C3) o -OR7,

en el que, en cada aparición, -alquilo (C1-C3) y -alquilo (C1-C7) están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 halógenos.

Agentes receptores de la histamina H3, preparación y usos terapéuticos

La presente invención se refiere a nuevos compuestos de arilo heteroaromáticos y al uso de estos compuestos como composiciones farmacéuticas, a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos y a dichos compuestos de arilo heteroaromáticos para su uso en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso.

El receptor de la histamina H3 tiene especificidad relativa por las neuronas e inhibe la liberación de numerosas monoaminas, incluyendo la histamina. El receptor de la histamina H3 es un autorreceptor y heterorreceptor presináptico ubicado en el sistema nervioso tanto central como periférico. El receptor de la histamina H3 regula la liberación de histamina y otros neurotransmisores tales como la serotonina y la acetilcolina. Estos son ejemplos de respuestas mediadas por el receptor de la histamina H3. Pruebas recientes sugieren que el receptor H3 muestra actividad intrínseca constitutiva, in vitro así como in vivo (es decir, es activo en ausencia de un agonista). Los compuestos que actúan como agonistas inversos pueden inhibir esta actividad. Por lo tanto, cabría esperar que un antagonista o agonista inverso del receptor de la histamina H3 aumente la liberación de neurotransmisores regulados por el receptor H3 en el cerebro. Por el contrario, un agonista del receptor de la histamina H3 conduce a una inhibición de la biosíntesis de histamina y a una inhibición de la liberación de histamina y también de otros neurotransmisores tales como la serotonina y la acetilcolina. Estos hallazgos sugieren que los agonistas, agonistas inversos y antagonistas del receptor de la histamina H3 podrían ser mediadores importantes de la actividad neuronal, y de la actividad de otras células que pueden expresar este receptor. El agonismo inverso o antagonismo selectivo del receptor de la histamina H3 aumenta los niveles cerebrales de histamina y otras monoaminas, e inhibe actividades tales como el consumo de alimentos, minimizando al mismo tiempo las consecuencias periféricas inespecíficas. Mediante este mecanismo, los agonistas inversos o antagonistas de H3R inducen insomnio prolongado, mejora de la función cognitiva, reducción en la ingesta de alimentos y normalización de los reflejos vestibulares. Por consiguiente, el receptor de la histamina H3 es una diana importante para nuevos tratamientos de la enfermedad de Alzheimer, ajustes del humor y la atención, deficiencias cognitivas, obesidad, vértigos, esquizofrenia, epilepsia, trastornos del sueño, narcolepsia y cinetosis.

La histamina media su actividad mediante cuatro subtipos de receptores, H1R, H2R, H3R y un receptor recientemente identificado designado GPRv53 (Oda T., et al., J. Biol. Chem. 275 (47): 36781-6 (2). Los nombres alternativos de este receptor son PORT3 o H4R. Aunque se han desarrollado ligandos relativamente selectivos para H1R, H2R y H3R, se han desarrollado pocos ligandos específicos capaces de distinguir H3R de H4R. H4R es un receptor ampliamente distribuido que se encuentra en niveles elevados en los leucocitos humanos. La activación o inhibición de este receptor podría provocar efectos secundarios no deseados al dirigirse al antagonismo del receptor H3R. La identificación del receptor H4R ha cambiado de manera fundamental la biología de la histamina y se ha tener en cuenta en el desarrollo de los antagonistas del receptor de la histamina H3.

Se han creado algunos antagonistas del receptor de la histamina H3 que se asemejan a la histamina en que poseen un anillo de imidazol generalmente sustituido en la posición 4(5) (Ganellin et al., Ars Pharmaceutica, 1995, 36:3, 455-468). Una variedad de patentes y solicitudes de patente dirigidas a los antagonistas y agonistas que tienen dichas estructuras incluyen los documentos EP 19784, EP 4941, WO 97/2992, WO 96/38141 y WO 96/38142. Estos compuestos que contienen imidazol tienen la desventaja de una mala penetración en la barrera hematoencefálica, interacción con las proteínas del citocromo P-45 y toxicidades hepáticas y oculares. Recientemente, se han descrito otros ligandos de imidazol y no de imidazol del receptor de la histamina H3.

El documento WO 2/76925 desvela compuestos de arilalquilamina sustituidos que, según lo descrito, tienen actividad antagonista selectiva hacia el receptor de la histamina H3. El documento WO 3/64411 desvela amidas de azetidinas, pirrolidinas, piperidinas y azepanos sustituidos con aminoalquilo que se dice que muestran una afinidad de unión alta y selectiva hacia el receptor de la histamina H3, lo que indica actividad antagonista, agonista inversa o agonista hacia el receptor de la histamina H3.

Los compuestos de la presente invención difieren en estructura de los compuestos descritos en la técnica.

Sigue existiendo la necesidad de mejores tratamientos que usen agentes farmacéuticos alternativos o mejorados que actúen como agonistas, agonistas inversos o antagonistas del receptor de la histamina H3 para modular la actividad del receptor H3 y tratar las enfermedades que se beneficiarían de la modulación del receptor H3. La presente invención proporciona dicha contribución a la técnica basándose en el hallazgo de una nueva clase de compuestos de arilo heteroaromáticos que tienen una alta afinidad, selectividad y potente actividad en el receptor de la histamina H3. La presente invención se diferencia de las estructuras particulares y de sus actividades.

Sumario de la invención

La presente invención proporciona un compuesto representado estructuralmente por la Fórmula I:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

X es carbono (sustituido con hidrógeno o sustituido con R4 o R5) o nitrógeno; R1 se selecciona entre:

R2 se selecciona entre -H, -Br, -Cl, -CH3, -CN, -C()CH3, -C()CH(CH3)2, -C()CH2CH3, -C()NH2, -C()N(CH3)2, -C()-pirrolidinilo, -C()N-azet¡dinilo, -C()N-piperidinilo, -OCH3, -SCH3, -S2CH3, -S2CH2CH3, -S2NH2, -oxazolilo, -fenilo, -3-etoxifenllo, -4-clorofenilo, -4-piridinilo, -3-piridinilo, -A/-isopropilacetamida, -N- isopropilbenzamida y -2-carbaldehído-O-metil-oxima;

R3 es, independientemente, en cada aparición -H, -alquilo (C1-C7), -S2R7, -C()R7, -C()NR7R8 -C(O)OR7;

R4 y R5 son, independientemente, -H, -OH, -halógeno, -alquilo (Ci-C3) o -OR , a condición de que cuando X sea nitrógeno, entonces R4 y R5 no están unidos a X;

R6 es -H, -halógeno, -alquilo (C1-C3), -NH2, -NR7R8, -OH o -OR7;

R7 y R8 son, independientemente, -H, -fenilo, -alquilo (C1-C7); o

R7 y R8 se combinan con el átomo al que están unidos para formar un anillo de 4 a 7 miembros;

R9 es -H, -halógeno, -alquilo (Ci-C3) o -OR7,

en la que, en cada aparición, -alquilo (C1-C3) y -alquilo (Ci-C7) están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 halógenos.

La presente invención proporciona compuestos que muestran una unión de afinidad selectiva y elevada por el receptor de la histamina H3 y, por tanto, los compuestos son útiles como antagonistas o agonistas inversos del receptor de la histamina H3. En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos que son útiles como antagonistas selectivos o agonistas inversos del receptor de la histamina H3, pero que tienen poca o ninguna afinidad de unión con GPRv53. Además, la presente Invención proporciona un compuesto de fórmula I para su uso en el tratamiento de un trastorno del sistema nervioso. La presente invención proporciona además un compuesto de fórmula I para su uso en el tratamiento de la obesidad o de trastornos cognitivos. En otro aspecto más, la presente Invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden antagonistas o agonistas inversos del receptor de la histamina H3.

Descripción detallada de la invención

Los términos generales usados en la descripción de los compuestos, de las composiciones y de los usos descritos en el presente documento tienen sus significados habituales. A lo largo de la presente solicitud, los siguientes términos y expresiones tienen los significados indicados.

El término "GPRv53" significa un nuevo receptor de la histamina recientemente identificado según lo descrito en Oda, et al., supra. Los nombres alternativos de este receptor son PORT3 o H4R. El término "H3R" significa el receptor de la histamina H3 que inhibe la liberación de numerosas monoaminas, incluyendo la histamina. El término "H1R" significa el subtipo del receptor de la histamina H1. El término "H2R" significa el subtipo del receptor de la histamina H2.

La expresión "antagonistas de H3R" se define como un compuesto con la capacidad de bloquear la producción de AMPc estimulada por forskolina en respuesta al agonista R-(-)a-metilhistamina. La... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto representado estructuralmente por la Fórmula I:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

X es carbono (sustituido con hidrógeno o sustituido con R4 o R5) o nitrógeno; R1 se selecciona entre:

R2 es seleccionado entre -H, -Br, -Cl, -CH3, -CN, -C(O)CH3, -C(O)CH(CH3)2, -C(O)OCH2CH3, -C(O)NH2, -C(O)N(CH3)2, -C(O)-pirrolidinilo, -C(O)N-azetidinilo, -C(O)N-piperidinilo, -OCH3, -SCH3, -SO2CH3, -SO2CH2CH3, -

SO2NH2, -oxazolilo, -fenilo, -3-etoxifenilo, -4-clorofenilo, -4-piridinilo, -3-piridinilo, -A/-¡sopropilacetamida, -N- ¡sopropilbenzamida y -2-carbaldehído-O-metil-oxima;

R3 es, independientemente, en cada aparición -H, -alquilo (C1-C7), -S2R7, -C()R7, -C()NR7R8 -C(O)OR7;

R4 y R5 son, independientemente, -H, -OH, -halógeno, -alquilo (C1-C3) o -OR , a condición de que cuando X sea 5 nitrógeno, entonces R4 y R5 no estén unidos a X;

R6 es -H, -halógeno, -alquilo (C1-C3), -NH2, -NR7R8, -OH o -OR7;

R7 y R8 son, independientemente, -H, -fenilo, -alquilo (C1-C7); o

R7 y R8 se combinan con el átomo al que están unidos para formar un anillo de 4 a 7 miembros;

R9 es -H, -halógeno, -alquilo (C1-C3) o -OR7,

en el que, en cada aparición, -alquilo (C1-C3) y -alquilo (C1-C7) están opcionalmente sustituidos con 1 a 3

halógenos.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que X es carbono (sustituido con hidrógeno o sustituido con R4 o R5).

3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que X es nitrógeno.

4. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R6 es -alquilo (C1-C3).

5. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R6 es -CH3.

6. El compuesto de la reivindicación 1, en el que: R3 es -hidrógeno o -CH3; R4 es -hidrógeno; y R5 es -hidrógeno o -F; y R6 es hidrógeno o -CH3.

7. El compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre las fórmulas X1 a X43 y X45 a X56:

(Continuación)

(Continuación)

Continuación)

(Continuación)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

8. El compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre:

5-[4-(2(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-carbonil)-fenil]-tiofen-2-carbonitrilo;

5-{4-[2-(2(S)-(2-(R)-metil-pirrolidin-1-ilmetil)-pirrolidina-1-carboml]-feml}-tiofen-2-carbomtrilo;

amida de ácido 5-[4-(2(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1 -carbonil)-fenil]-tiofen-2-carboxílico;

(2((S)-pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidin-1 -il)-(4-tiofen-2-il-fenil)-metanona;

dimetilamida de ácido 5-[4-(2(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-carbonil)-fenil]-tiofen-2-carboxflico;

2- metil-1-{5-[4-(2(S)-pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidin-1 -carbonil)-fenil]-tiofen-2-il}-propan-1 -ona; amida de ácido 5-[4-(2(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1 -carbonil)-fenil]-tiofen-2-sulfón¡co; [4-((5-oxazol-5-il-tiofen-2-¡l)-fenil]-(2(S)-pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidin-1 -il)-metanona; [4-((5-metilsulfanil-t¡ofen-2-il)-fenil]-(2(S)-pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidin-1 -il)-metanona; [4-((5-metanosulfonil-tiofen-2-il)-fenil]-(2(S)-pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidin-1 -il)-metanona;

{4-[5-(pirrolidin-1 -carbon¡l)-tiofen-2-il]-fenil}-(2(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona;

3- [4-(2(S)-p¡rrol¡d¡n-1-¡lmetil-pirrolidin-1-carbonil)-fenil]-t¡ofen-2-carbon¡trilo; [4-((5-metanosulfonil-tiofen-2-il)-fenil]-[2-(S)-(2-(R)-metil-pirrolidin-1-ilmetil)-pirrolidin-1-il]-metanona; [4-((5-etanosulfonil-tiofen-2-il)-fenil]-[2-(S)-(2-(R)-metil-pirrolidin-1-ilmetil)-pirrolidin-1-il]-metanona; 5-[3-fluoro-4-(2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1 -carbonil)-fenil]-tiofen-2-carbonitrilo; 5-{3-fluoro-4-[2-(S)-(2-(R)-metil-pirrolidin-1-ilmetil)-pirrol¡din-1-carbonil]-fen¡l}-tiofen-2-carbon¡tr¡lo; amida de ácido 4-{4-[2-(S)-(2-(R)~metil-pirrolidin-1-ilmetil)-pirrolidin-1-carbonil]-fenil}-tiofen-2-carboxílico; [4-((5-bromo-t¡ofen-2-il)-fenil]-(2(S)-pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidin-1 -il)-metanona;

(2((S)-pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidin-1 -il)-(6-tiofen-2-il-piridin-3-il)-metanona;

(2((S)-pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidin-1 -il)-(6-tiofen-3-il-piridin-3-il)-metanona;

4- {4-[2-(S)-(2-(R)-met¡l-pirrolidin-1-ilmetil)-pirrolidin-1-carbonil]-fenil}-tiofen-2-carbonitrilo; (2-((S)-p¡rrol¡d¡n-1-¡lmetil-pirrolidin-1-il)-(4-tiazol-4-il-fenil)-metanona; (2-((S)-p¡rroMdin-1-¡lmetil-pirrolidin-1-il)-(4-tiazol-2-il-fenil)-metanona;

[4-((2-metanosulfon¡l-tiazol-4-il)-fenil]-[2-(S)-(2-(R)-metil-pirrolidin-1-ilmet¡l)-pirrolidin-1-il]-metanona; [4-(5-fenil-tiofen-2-¡l)-fenil]-((S)-2-pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidin-1 -il)-metanona;

(4-benzofu ran-2-il-fenil)-((S)-2-pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidin-1 -il)-metanona; [4-((4-met¡l-t¡ofen-2-il)-fenil]-((S)-2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona;

1 -{5-[4-((S)-2-pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidin-1 -carbonil)-fenil]-tiofen-2-il}-etanona;

4- benzo[£)]tiofen-2-il-fenil)-((S)-2-pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidin-1 -il)-metanona;

((S)-2-pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidin-1 -il)-(4-tiofen-3-il-fenil)-metanona;

(2-fluoro-4-tiofen-2-il-fenil)-((S)-2-pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidin-1 -il)-metanona; [4-((2,5-dimetil-pirrol-1-il)-fenil]-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona;

(S)-2-[4-(2-pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidin-1 -carbonil)-fenil]-isoindol-1,3-diona;

(S)-[4-(4-piridin-4-il-pirazol-1 -il)-fenil]-(2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona;

(S)-{4-[4-(4-cloro-fenil)-pirazol-1 -il]-fenil}-(2-p¡rroMdin-1-ilmetil-pirrolidin-1 -il)-metanona; (S)-(4-benzot¡azol-2-il-fenil)-(2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1 -il)-metanona; (S)-[4-(6-metox¡-benzo[b]t¡ofen-2-¡l)-fen¡l]-(2-p¡rroMd¡n-1-¡lrnet¡l-pirrolidin-1-il)-metanona;

(S)-(2-pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidin-1 -il)-(4-[1,2,3]tiadiazol-4-il-fenil)-metanona; [4-((4-p¡ridin-3-il-tiazol-2-¡l)-fen¡l]-(2-pirrol¡d¡n-1 -ilmetil-pirrolidin-1 -il)-metanona;

A/-(1 -metil-1-{2-[4-(2-pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidin-1 -carbonil)-fenil]-tiazol-4-ilJ-etil)-acetamida; {4-[4-(3-etoxi-fenil)-t¡azol-2-¡l]-fen¡l}-(2-pirrol¡d¡n-1 -ilmetil-pirrolidin-1 -il)-metanona;

A/-(1 -metil-1-{2-[4-(2-pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidin-1 -carbonil)-fenil]-tiazol-4-ilJ-etil)-benzamida;

[2-((S)-(2-(R)-met¡l-p¡rrol¡d¡n-1-¡lmet¡l)-p¡rrol¡d¡n-1-¡l]-{4-[5-(p¡rrolidin-1-carbonil)-tiofen-2-il]-fenil}-metanona;

{4-[5-(azet¡d¡n-1-carbon¡l)-t¡ofen-2-¡l]-fen¡l}-[2-(S)-(2-(R)-met¡l-pirrolidin-1-ilmetil)-pirrolidin-1-il]-metanona;

[2-((S)-(2-(R)-met¡l-p¡rrol¡d¡n-1-¡lmet¡l)-p¡rrol¡d¡n-1-¡l]-{4-[5-(p¡peridin-1-carbonil)-tiofen-2-il]-fenil}-metanona;

[2-((S)-(2-(R)-metil-p¡rrolidin-1-¡lmetil)-p¡rroMdin-1 -¡l]-{4-[5-(pirrolidin-1 -carbonil)-tiazol-2-il]-fenil}-metanona;

{2-fluoro-4-[5-(p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)-t¡ofen-2-¡l]-fen¡l}-[2-(S)-(2-(f?)-metil-pirrolidin-1-ilmetil)-pirrolidin-1-il]-metanona;

[2-fluoro-4-(5-metanosulfon¡l-t¡ofen-2-¡l)-fen¡l]-[2-(S)-(2-(R)-metilpirrolidin-1-ilmetil)-pirrolidin-1-il]-metanona;

[4-((5-etanosulfon¡l-t¡ofen-2-¡l)-2-fluoro-fen¡l]-[2-(S)-(2-(R)-metil-pirrolidin-1-ilmetil)-pirrolidin-1-il]-metanona;

5- {4-[2-(S)-(2-(R)-met¡l-p¡rrol¡d¡n-1-¡lmet¡l)-p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l]-fenil}-tiofen-3-carbonitrilo; [4-((1-metil-1/-/-¡m¡dazol-2-¡l)-fen¡l]-[2-(S)-(2-(R)-met¡l-p¡rrol¡d¡n-1-ilmetil)-pirrolidin-1-il]-metanona; {2-fluoro-4-[5-(p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)-t¡azol-2-¡l]-fen¡l}-[2-(S)-(2-(R)-metilpirrolidin-1-ilmetil)-pirrolidin-1-¡l]-metanona; O-metil-oxima de 5-{4-[2-(S)-(2-(R)-met¡l-p¡rrol¡d¡n-1-¡lmet¡l)-pirrolidin-1-carbonil]-fenil}-tiofen-2-carbaldehído; L-tartrato de etlléster de ácido 5-metil-1-[4-(2-(S)-pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidin-1 -carbonil)-fenil]-1 /-/-pirazol-4- carboxílico; y

{5-metil-1 -[4-(2-(S)-pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidin-1 -carbonil)-fenil]-1 /-/-pirazol-4-il}-pirrolidin-1 -il-metanona; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

1. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como un medicamento.

11. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de un trastorno del sistema nervioso.