3-Amino-piridinas como agonistas de GPBAR1.

Compuestos de la fórmula**Fórmula**

en la que

B1 es CR7 o N;

B2 es CR8 o N;

R1 se selecciona entre el grupo que consiste en

fenilo, estando dicho fenilo sin sustituir o sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1-7, cicloalquilo C1-7, halógeno, hidroxi, alcoxi C1-7, halógeno-alquilo C1-7, halógeno-alcoxi C1-7, cicloalquiloxi, cicloalquil-alcoxi C1-7, ciano, ciano-alcoxi C1-7, carboxilo, carboxil-alquilo C1-7, alcoxicarbonilo C1-7, hidroxi-alquilo C1-7, hidroxi-alcoxi C1-7, alcoxi C1-7-alquilo C1-7, carboxil-alcoxi C1-7, alcoxicarbonil C1-7-alcoxi C1-7, amino, alquilamino C1-7, di-alquilamino C1-7, fenil-alcoxi C1-7,

heterocicliloxi y heterociclil-alcoxi C1-7, en el que el heterociclilo está sin sustituir o sustituido con alcoxicarbonilo C1-7,

heteroarilo, estando dicho heteroarilo sin sustituir o sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1-7, cicloalquilo C1-7, halógeno, hidroxi, alcoxi C1-7, halógeno-alquilo C1-7, halógeno-alcoxi C1-7, cicloalquiloxi, cicloalquil-alcoxi C1-7, heterocicliloxi y heterociclil-alcoxi C1-7, en el que el heterociclilo está sin sustituir o sustituido con alcoxicarbonilo C1-7,

3,6-dihidro-2H-piran-4-ilo, y

piperidinilo, estando dicho piperidinilo sustituido con uno a cuatro grupos alquilo C1-7;

R2 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-7, halógeno, halógeno-alquilo C1-7, halógeno-alcoxi C1-7, ciano, alcoxi C1-7, amino, alquilamino C1-7, di-alquilamino C1-7, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-7, di-alquilaminocarbonilo C1-7, hidroxi-alquil C1-7-(alquilo C1-7)amino, alcoxi C1-7-alquil C1-7-(alquilo C1-7)amino, y heteroarilo;

R2a se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, metilo y halógeno;

R3 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-7, halógeno-alquilo C1-7, hidroxi-alquilo C1-7, alcoxi C1-7-alquilo C1-7, alquilcarbonil C1-7-alquilo C1-7, carboxil-alquilo C1-7, alcoxicarbonil C1-7-alquilo C1-7, ciano-alquilo C1-7, aminocarbonil-alquilo C1-7, alquilaminocarbonil C1-7-alquilo C1-7, di-alquilaminocarbonil C1-7-alquilo C1-7-, alquil C1-7-sulfonil-alquilo C1-7, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-7, heterociclilo sin sustituir o heterociclilo sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre halógeno, oxo, hidroxi y alquilo C1-7,

heterociclil-alquilo C1-7, en el que el heterociclilo está sin sustituir o sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre halógeno, oxo y alquilo C1-7,

heteroaril-alquilo C1-7, en el que el heteroarilo está sin sustituir o sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre halógeno, oxo y alquilo C1-7 y

fenil-alcoxicarbonilamino C1-7-alquilo C1-7;

R4 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-7 y alcoxi C1-7;

R5 y R6 se seleccionan independientemente uno del otro entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-7, cicloalquilo C1-7, halógeno, halógeno-alquilo C1-7, halógeno-alcoxi C1-7, hidroxi, hidroxi-alquilo C1-7, alcoxi C1-7, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo C1-7, alcoxicarbonil C1-7-alquilo C1-7, hidroxi-alcoxi C1-7, alcoxi C1-7-alcoxi C1-7, alquilsulfanilo C1-7, hidroxi-alquilsulfanilo C1-7, alcoxi C1-7-alquilsulfanilo C1-7, alquilsulfonilo C1-7, hidroxi-alquilsulfonilo C1-7, alcoxi C1-7-alquilsulfonilo C1-7, carboxil-alquilsulfanilo C1-7, carboxil-alquilsulfonilo C1-7, alcoxicarbonil C1-7-alquilsulfanilo C1-7, alcoxicarbonil C1-7-alquilsulfonilo C1-7, alcoxicarbonilamino C1-7- alquilsulfanilo C1-7, carboxil-alquil C1-7-aminocarbonil-alquilsulfanilo C1-7, carboxil-alquil C1-7-aminocarbonil-alquilsulfonilo C1-7.

3-Amino-piridinas como agonistas de GPBAR1 CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a 3-amino piridinas que tienen actividad farmacéutica, su fabricación, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso potencial como medicamentos.

En particular, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula

R

I

en la que B1, B2 y R1 a R6 son como se describen a continuación, o a sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Los compuestos son moduladores o ligandos del receptor de GPBAR1. Más particularmente, los compuestos son agonistas potentes de GPBAR1 y pueden por lo tanto ser útiles para el tratamiento y la prevención de enfermedades metabólicas e inflamatorias, en particular diabetes de tipo II.

La diabetes mellitus es una amenaza permanentemente creciente para la salud humana. Por ejemplo, en los Estados Unidos, estimaciones actuales mantienen que aproximadamente 16 millones de personas sufren de diabetes mellitus. La diabetes de tipo II, también conocida como diabetes mellitus no insulinodependiente representa aproximadamente el 9-95 % de los casos de diabetes, matando aproximadamente a 193. residentes de Estados Unidos cada año. La diabetes de tipo II es la séptima causa de todas las muertes. En las sociedades occidentales, la diabetes de tipo II afecta actualmente al 6 % de la población adulta, esperándose que la frecuencia mundial crezca un 6 % anual. Aunque hay ciertos rasgos heredables que pueden predisponer a los individuos particulares a desarrollar la diabetes de tipo II, la fuerza impulsora detrás del aumento actual en la incidencia de la enfermedad es el aumento del estilo de vida sedentario, dieta y obesidad que ahora prevalece en los países desarrollados. Aproximadamente el 8 % de diabéticos con diabetes de tipo II tienen considerablemente sobrepeso. También, un número creciente de gente joven está desarrollando la enfermedad. La diabetes de tipo II es ahora internacionalmente reconocida como una de las mayores amenazas para la salud humana en el siglo XXI.

La diabetes de tipo II se manifiesta como la incapacidad para regular adecuadamente los niveles de glucosa en la sangre y puede caracterizarse por un defecto en la secreción de insulina o por la resistencia a la insulina. Concretamente, los que sufren de diabetes de tipo II tienen muy poca insulina o no pueden usar eficazmente su insulina. La resistencia a la insulina se refiere a la incapacidad de los tejidos corporales para responder adecuadamente a la insulina endógena. La resistencia a la insulina se desarrolla debido a múltiples factores, que incluyen la genética, la obesidad, el aumento de la edad y que tienen el azúcar en sangre alto durante largos periodos de tiempo. La diabetes de tipo II, Algunas veces denominada aparición en la edad madura, puede desarrollarse a cualquier edad, pero más comúnmente aparece durante la edad adulta. Sin embargo, la incidencia de la diabetes de tipo II en los niños va en aumento. En diabéticos, los niveles de glucosa se acumulan en la sangre y en la orina causando exceso de orina, sed, hambre y problemas con el metabolismo de grasas y proteínas. Si no se trata, la diabetes mellitus puede causar complicaciones potencialmente mortales, que incluyen ceguera, insuficiencias renales y enfermedades del corazón.

La diabetes de tipo II se trata actualmente a varios niveles. Un primer nivel de terapia es a través de dieta y/o ejercicio, solo o en combinación con agentes terapéuticos. Tales agentes, pueden incluir insulina o fármacos que disminuyen los niveles de glucosa en la sangre. Aproximadamente el 49 % de los individuos con diabetes de tipo II requiere medicamentos orales, aproximadamente el 4 % requiere inyecciones de insulina o una combinación de insulina y medicamentos orales y el 1 % solamente usa dieta y ejercicio.

Las terapias actuales incluyen: secretagogos de insulina, tales como, sulfonilureas, que aumenta la producción de insulina de células (3 pancreáticas; efectores reductores de glucosa, tales como, metformina que reduce la producción de glucosa por parte del hígado; activadores del receptor y activados por proliferadores de peroxisoma (PPARy), tales como, los tiazolidinedionas, que mejoran la acción de la insulina; e inhibidores a-glucosidasa que interfieren con la

producción de glucosa en el intestino. Hay, sin embargo, deficiencias asociadas con los tratamientos actualmente disponibles. Por ejemplo, las inyecciones de insulina y las sulfonilureas y pueden asociarse con episodios hipoglucémicos y ganancia de peso. Además, los pacientes a menudo pierden la capacidad de respuesta a las sulfonilureas en el tiempo. Los inhibidores de metformina y a-glucosidasa a menudo conducen a problemas gastrointestinales y los agonistas de PPARy tienden a causar aumento de la ganancia de peso y edema.

Los ácidos biliares (AB) son moléculas antipáticas que se sintetizan en el hígado a partir del colesterol y se almacenan en la vesícula biliar hasta la secreción al duodeno e intestino para jugar un importante papel en la solubilización y absorción de grase de la dieta y vitaminas liposolubles. Aproximadamente el 99 % de los AB se absorben de nuevo por difusión pasiva y transporte activo en el Íleon terminal y se transportan de nuevo al hígado por la vena porta (circulación enterohepática). En el hígado, los AB disminuyen su propia biosíntesis a partir de colesterol mediante la activación del receptor alfa farnesoide X (FXRa) y del compañero heterodimérico pequeño (SHP), que conduce a la represión transcripcional del colesterol 7a-hidroxilasa, la etapa limitante de la velocidad de la biosíntesis de AB del colesterol.

El GPBAR1, en la bibliografía denominado TGR5, M-BAR o BG37, se identificó recientemente como un receptor acoplado a la proteína G (GPCR) sensible a los AB (Kawamata et al., J. Biol. Chem. 23, 278, 9435-944; Maruyama et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 22, 298, 714-719). El GPBAR1 es un GPCR acoplado a G(alfa)s y la estimulación por unión a ligando causa la activación de la adenil ciclasa que da lugar a la elevación del AMPc intracelular y la posterior activación de de las rutas de señalización aguas abajo. Las acciones humanas de los receptores humanos comparten un 86, un 9, un 82 y un 83 % de identidad de aminoácidos con el receptor bovino, de conejo, de rata y de ratón, respectivamente. GPBAR1 se expresa abundantemente en el tracto intestinal, en monocitos y macrófagos, en el pulmón, en el bazo, en la placenta, en el riñón y en el estómago (Kawamata et al., J. Biol. Chem. 23, 278, 9435-944). La internalización del receptor inducida por los AB, la producción de AMPc intracelular y la activación de las cinasas reguladas por señales extracelulares en células HEK293 y CHO que expresan GPBAR1.

Se descubrió que GPBAR1 se expresaba abundantemente en monocitos/macrófagos de seres humanos y de conejos (Kawamata et al., J. Biol. Chem. 23, 278, 9435-944), y el tratamiento con AB suprimió la producción de citocinas inducida por LPS en macrófagos alveolares de conejo y en células THP-1 humanas que expresan GPBAR1. Estos datos sugieren que los ácidos biliares pueden suprimir la función de los macrófagos por medio de la activación de GPBAR1. GPBAR1 se descubrió en las membranas plasmáticas de las células de Kupffer del hígado funcional, mediando la inhibición de la expresión de citocinas inducidas por LPS (Keitel, Biochem. Biophys. Res. Commun. 28, 372, 78-84), y en las células endoteliales sinusoidales, donde las sales biliares condujeron a un aumento del AMPc intracelular y a la activación y la expresión potenciada de la sintasa de óxido nítrico (NO) (Keitel, Hepatology 27, 45, 695-74). Además, se detectó GPBAR1 en colangiocitos de hígado de rata (Keitel, Biochem. Biophys. Res. Commun. 28, 372, 78-84). Los ácidos biliares hidrófobos, tales como el ácido taurolitocólico, aumentan el AMPc en los colangiocitos, lo que sugiere que GPBAR1 puede modular la secreción en los conductos y el flujo biliar. De hecho, la tinción de GPBAR1 se co-localizó con el regulador de la conductancia transmembrana de fibrosis quística de canal de cloro regulado por adenosina monofosfato cíclica (CFTR) y el transportador apical de captación de sales biliares dependiente de sodio (ASBT). Se mostró un acoplamiento funcional de GPBAR1 a la secreción de cloro y al flujo biliar usando agonistas de GPBAR1 (Keiter et al., Hepatology 29, 5, 861-87; Pellicciari et al., J. Med. Chem. 29, 52, 7958-7961). En resumen, los agonistas de GPBAR1 pueden desencadenar un mecanismo protector así como medicinal en hígados colestáticos.

GPBAR1 se expresa en líneas celulares enterocrinas intestinales de origen humano (NCI-H716) y murino (STC-1, GLUTag) (Maruyama et al., Biochem.... [Seguir leyendo]

1. Compuestos de la fórmula

en la que

B1 es CR7 o N;

B2 es CR8 o N;

R1 se selecciona entre el grupo que consiste en

fenilo, estando dicho fenilo sin sustituir o sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1.7, cicloalquilo C1.7, halógeno, hidroxi, alcoxi C1.7, halógeno-alquilo C1.7, halógeno-alcoxi C1.7, cicloalquiloxi, cicloalquil-alcoxi C1.7, ciano, ciano-alcoxi C1.7, carboxilo, carboxil-alquilo C1.7, alcoxicarbonilo C1.7, hidroxi-alquilo C1.7, hidroxi-alcoxi C1.7, alcoxi Ci_7-alquilo C1.7, carboxil-alcoxi C1.7, alcoxicarbonil Ci-7-alcoxi C1.7, amino, alquilamino C1.7, di-alquilamino C1.7, fenil-alcoxi C1.7,

heterocicliloxi y heterociclil-alcoxi C1.7, en el que el heterociclilo está sin sustituir o sustituido con alcoxicarbonilo

C1-7,

heteroarilo, estando dicho heteroarilo sin sustituir o sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C-i_7, cicloalquilo Ci_7, halógeno, hidroxi, alcoxi C1.7, halógeno-alquilo Ci_7, halógeno-alcoxi C1.7, cicloalquiloxi, cicloalquil-alcoxi C1.7, heterocicliloxi y heterociclil-alcoxi C1.7, en el que el heterociclilo está sin sustituir o sustituido con alcoxicarbonilo C1.7,

3,6-dihidro-2/-/-piran-4-ilo, y

piperidinilo, estando dicho piperidinilo sustituido con uno a cuatro grupos alquilo Ci_7;

R2 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1.7, halógeno, halógeno-alquilo C1.7, halógeno-alcoxi C1.7, ciano, alcoxi C1.7, amino, alquilamino C1.7, di-alquilamino C1.7, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1.7, di-alquilaminocarbonilo C1.7, hidroxi-alquil Ci.7-(alquilo Ci_7)amino, alcoxi Ci.7-alquil Ci.7-(alquilo Ci.7)amino, y heteroarilo;

R2a se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, metilo y halógeno;

R3 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1.7, halógeno-alquilo C1.7, hidroxi-alquilo C1.7, alcoxi Ci-7-alquilo C1-7, alquilcarbonil Ci.7-alquilo C1.7, carboxil-alquilo C1.7, alcoxicarbonil Ci-7-alquilo C1.7, ciano-alquilo C1.7, aminocarbonil-alquilo C1.7, alquilaminocarbonil Ci.7-alquilo C1.7, di-alquilaminocarbonil Ci-7-alquilo C1.7-, alquil Ci-7-sulfonil-alquilo C1.7, cicloalquilo C3.7, cicloalquil C3_7-alquilo C1.7,

heterociclilo sin sustituir o heterociclilo sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre halógeno, oxo, hidroxi y alquilo C1.7,

heterociclil-alquilo C1-7, en el que el heterociclilo está sin sustituir o sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre halógeno, oxo y alquilo Cw,

heteroaril-alquilo C1-7, en el que el heteroarilo está sin sustituir o sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre halógeno, oxo y alquilo C1-7 y fenil-alcoxicarbonilamino C^-alquilo C1-7;

R4 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-7 y alcoxi Ci_7;

R5 y R6 se seleccionan independientemente uno del otro entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-7, cicloalquilo Ci_7, halógeno, halógeno-alquilo C1.7, halógeno-alcoxi C-1.7, hidroxi, hidroxi-alquilo Ci_7, alcoxi Ci_7, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo C1.7, alcoxicarbonil Ci.7-alquilo C1.7, hidroxi-alcoxi C1.7, alcoxi Ci_7-alcoxi Ci_7, alquilsulfanilo C1.7, hidroxi-alquilsulfanilo C1.7, alcoxi Ci.7-alquilsulfanilo C1.7, alquilsulfonilo C1-7, hidroxi-alquilsulfonilo C1.7, alcoxi Cw-alquilsulfonilo C1.7, carboxil-alquilsulfanilo C1-7, carboxil-alquilsulfonilo C1.7, alcoxicarbonil Cw-alquilsulfanilo C1.7, alcoxicarbonil Ci.7-alquilsulfonilo C1.7, alcoxicarbonilamino C1.7- alquilsulfanilo C1.7, carboxil-alquil Ci.7-aminocarbonil-alquilsulfanilo C1.7, carboxil-alquil Ci-7-aminocarbonil-alquilsulfonilo C1.7,

heterociclilsulfanilo, en el que el heterociclilo está sin sustituir o sustituido con alcoxicarbonilo C1.7, oxo, alquil C1.7- sulfonilo o aminosulfonilo, heterociclilsulfonilo, en el que el heterociclilo está sin sustituir o sustituido con alcoxicarbonilo Ci_7, oxo, alquilsulfonilo C1.7 o aminosulfonilo, heterociclil-alquilsulfanilo C1.7,

heterociclil-alquilsulfinilo C1.7, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1.7, di-(alquilo Ci.7)-aminosulfonilo,

alquilsulfonilamino Ci_7-alquilsulfanilo C1-7, alquilsulfonilamino Ci-7-alquilsulfonilo C1.7, aminosulfonilamino-alquilsulfanilo C1.7, aminosulfonilamino-aminoalquilsulfonil Ci.7-alquilsulfanilo C1.7, amino-alquilsulfonilo C1-7, aminocarbonil-alquilo C1-7, aminocarbonil-alquilsulfonilo C1.7 amino, alquilamino C1.7,

di-(alquilo Ci-7)-amino, hidroxi-alquilamino C1-7, nitro, heterociclilo sin sustituir o heterociclilo sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre halógeno, oxo, alquilo C1-7 y alcoxicarbonilo C1.7;

R7 es hidrógeno o halógeno; y

R8 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1.7, halógeno, halógeno-alquilo C1.7 y alcoxi C1-7; en el que el término "heterociclilo" se refiere a un anillo saturado o parcialmente insaturado de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros que puede comprender uno, dos o tres átomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y/o azufre y en el que el término "heteroarilo" se refiere a un anillo aromático de 5 o 6 miembros que comprende uno, dos o tres átomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y/o azufre o a grupos bicíclicos que comprenden dos anillos de 5 o 6 miembros, en los que uno o ambos anillos pueden contener uno, dos o tres átomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre;

o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

2. Compuestos de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en los que R1 es fenilo, estando dicho fenilo sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1-7, cicloalquilo C1-7, halógeno, hidroxi, alcoxi C1-7, halógeno-alquilo C1-7, halógeno-alcoxi C1-7, cicloalquiloxi, cicloaIquil-aIcoxi C1-7, ciano, ciano-alcoxi C1.7, carboxilo, carboxil-alquilo C1-7, alcoxicarbonilo C1-7, hidroxi-alquilo C1.7, hidroxi-alcoxi C1.7, alcoxi Ci-7-alquilo C1-7, carboxil-alcoxi C1.7, alcoxicarbonil Cw-alcoxi C1.7, amino, alquilamino C1.7, di-alquilamino C1.7, fenil-alcoxi C1.7, heterocicliloxi y heterociclil-alcoxi Ci_7, en el que el heterociclilo está sin sustituir o sustituido con alcoxicarbonilo Ci_7.

3. Compuestos de fórmula I de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en los que R1 es fenilo, estando dicho fenilo sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1-7, halógeno y alcoxi C1-7.

4. Compuestos de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en los que R1 se selecciona entre el grupo que consiste en heteroarilo, estando dicho heteroarilo sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1-7, cicloalquilo C1-7, halógeno, hidroxi, alcoxi C1.7, halógeno-alquilo C1.7, halógeno-alcoxi C1-7, cicloalquiloxi, cicloalquil-alcoxi Ci_7, heterocicliloxi y heterociclil-alcoxi C1.7, en el que el heterociclilo está sin sustituir o sustituido con alcoxi Ci_7-carbonilo, 3,6-dihidro-2H-piran-4-ilo, y piperidinilo, estando dicho piperidinilo sustituido con uno a cuatro grupos alquilo C1-7.

5. Compuestos de fórmula I de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 4, en los que R1 es piridilo, estando dicho piridilo sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1.7, cicloalquilo C1.7, halógeno, hidroxi, alcoxi C1-7, halógeno-alquilo C1.7, halógeno-alcoxi C1.7, cicloalquiloxi, cicloalquil-alcoxi C1.7, heterocicliloxi y heterociclil-alcoxi C1-7, en el que el heterociclilo está sin sustituir o sustituido con alcoxicarbonilo C1.7.

6. Compuestos de fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en los que R2 es hidrógeno o halógeno.

7. Compuestos de fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en los que R2a es hidrógeno.

8. Compuestos de fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en los que R3 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1.7, halógeno-alquilo C1-7, aminocarbonil-alquilo C1-7 y alquilsulfonil Ci_7-alquilo C1.7.

9. Compuestos de fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en los que R4 es hidrógeno o halógeno.

1. Compuestos de fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en los que R5 y R6 se seleccionan independientemente uno del otro entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo 61.7, halógeno, halógeno-alquilo C1.7, halógeno-alcoxi C1-7, hidroxi, hidroxi-alquilo C1-7, alcoxi C1-7, ciano, alcoxicarbonilo C1.7, alquilsulfonilo C1.7, di-(alquilo Ci.7)-aminosulfonilo, amino, nitro, heterociclilo seleccionado entre morfolinilo o

2-oxo-pirrolidinilo, y heterociclilsulfonilo, en el que el heterociclilo es oxetanilo o morfolinilo.

11. Compuestos de fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1, en los que R5 y R6 se seleccionan independientemente uno del otro entre el grupo que consiste en halógeno, halógeno-alquilo C1-7, alquilo C1.7 y alquilsulfonilo C1.7.

12. Compuestos de fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en los que B1 es CR7y B2 es CR8 y en los que R7 es hidrógeno o halógeno y R8 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C-1.7, halógeno, halógeno-alquilo C1.7 y alcoxi Ci_7.

13. Compuestos de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 12, en los que R7 y R8 son hidrógeno.

14. Compuestos de fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en los que B1 es N y B2 es CR8 y R8 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-7, halógeno, halógeno-alquilo C1.7 y alcoxi C1.7.

15. Compuestos de fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en los que B1 es CR7 y B2 es N y en los que R7 es hidrógeno o halógeno.

16. Compuestos de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionados entre el grupo que consiste en

A/-metil-A/-(4-o-tol¡l-piridin-3-il)-3,5-ó/s-trifluorometil-benzamida,

A/-metil-A/-(4-o-tolil-piridin-3-il)-3-trifluorometil-benzamida,

3- cloro-A/-metil-A/-(4-o-tolil-piridin-3-il)-benzamida,

2- fluoro-A/-metil-A/-(4-o-tolil-piridin-3-il)-5-trifluorometil-benzamida,

4- fluoro-A/-metil-A/-(4-o-tolil-piridin-3-il)-3-trifluorometil-benzamida,

3- fluoro-A/-metil-A/-(4-o-tolil-piridin-3-il)-5-trifluorometil-benzamida,

2- fluoro-A/-metil-A/-(4-o-tolil-piridin-3-il)-3-trifluorometil-benzamida,

3.5- dicloro-A/-metil-A/-(4-o-tolil-piridin-3-il)-benzamida,

3.5- difluoro-A/-metil-A/-(4-o-tolil-piridin-3-il)-benzamida,

3.4- dicloro-A/-metil-A/-(4-o-tolil-piridin-3-il)-benzamida,

3- cloro-4-fluoro-A/-metil-A/-(4-o-tolil-piridin-3-il)-benzamida, A/-(6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il)-A/-metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida,

3.5- dicloro-A/-(6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il)-A/-metil-benzamida, A/-(6-metoxi-4-o-tolil-piridin-3-il)-A/-metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, A/-metil-A/-(6-metilamino-4-o-tolil-piridin-3-il)-3,5-ó/s-trifluorometil-benzamida, A/-(6-amino-4-o-tolil-piridin-3-il)-A/-metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida,

A/-[6-(4-metanosulfon il-piperazin-1 -il )-4-o-tolil-piridin-3-il]-A/-metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, A/-{6-[(2-metox¡-et¡l)-met¡l-am¡no]-4-o-tol¡l-p¡r¡din-3-il}-A/-metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, A/-(6-ciano-4-o-tolil-piridin-3-il)-A/-metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, A/-metil-A/-(2-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2/-/-[1,4]bipiridinil-3-il)-3,5-bis-trifluorometil-benzamida,

3.5- dicloro-A/-metil-A/-(2-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4]bipiridinil-3-il)-benzamida, sal clorhidrato, A/-[4-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-3-metanosulfonil-A/-oxazol-2-ilmetil-5-trifluorometil-benzamida, A/-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-A/-metil-3,5-ó/s-trifluorometil-benzamida,

3.5- dicloro-A/-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-A/-metil-benzamida,

A/-[4-(2-fluoro-fenil)-pirid¡n-3-il]-A/-met¡l-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, A/-[4-(2,4-d¡metil-fenil)-piridin-3-il]-A/-metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, A/-[4-(4-metoxi-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-A/-metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, A/-metil-3,5-bis-trifluorometil-A/-[4-(2-trifluorometil-fenil)-piridin-3-il]-benzamida, A/-[4-(2-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-A/-metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, A/-[4-(4-cloro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-A/-metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, A/-metil-A/-[4-(2-trifluorometoxi-fenil)-piridin-3-il]-3,5-bis-trifluorometil-benzamida,

A/-(2-metoxi-[3,4 ]b i pi rid i n i l-3-il)-A/-metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida,

A/-metil-A/-(2-metil-[3,4]bipiridinil-3-il)-3,5-bis-trifluorometil-benzamida,

A/-metil-A/-(3-metil-[4,4]bipiridinil-3-il)-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, A/-[4-(2-isopropoxi-fenil)-piridin-3-il]-A/-metil-3,5-ó/s-trifluorometil-benzamida, A/-[4-(2-ciano-fenil)-piridin-3-il]-A/-metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida,

A/-