Uso de un inhibidor de quinasa para el tratamiento del timoma.

Un compuesto de fórmula (I)**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso en un método para tratar un timoma.

Uso de un inhibidor de quinasa para el tratamiento del timoma

Campo técnico

La presente invención se refiere al tratamiento de pacientes de timoma y de carcinoma tímico por medio del uso de un inhibidor de peso molecular bajo de CDK (quinasa dependiente de ciclina) competitivo con el ATP y de quinasa A relacionada con tropomiosina (TRKA) .

Técnica antecedente El timoma es un tumor poco frecuente, pero sin embargo es la neoplasia más habitual del compartimento mediastínico anterior. La incidencia total del timoma maligno en EE.UU. (1973-1998) fue de 0, 15 por 100000 personas/año (849 casos) [Fuente: "Malignant thymoma in the United States: demographic patterns in incidence and associations with subsequent malignancies" Int. J. Cancer, 2003; 105 (4) : 546-51]. Se considera que el timoma tiene un crecimiento poco activo, pero tiene capacidad para la invasión local, diseminación pleural y metástasis a distancia. Los pacientes con timoma localmente avanzado o diseminado son normalmente sintomáticos, y presentan dolor torácico, disnea, parálisis del nervio frénico, derrame pleural y síndrome de la vena cava superior. Los trastornos inmunitarios también se han asociado con el timoma, y el más común es miastenia gravis (Wright C. Management of thymomas. Crit. Rev. Oncol. Hematol., 2008; 65 (2) : 109-20) . Los carcinomas tímicos normalmente están avanzados en el momento del diagnóstico, tienen una tasa de recurrencia superior y un peor pronóstico (supervivencia) en comparación con otros timomas (NCI PDQ [Physician Data Quer y ] ®, modificado por última vez el 05/08/2008) .

TRKA parece desempeñar un papel significativo en la biología del timoma. La expresión de receptores de neurotrofina se documentó de hecho de manera específica en los tumores epiteliales tímicos en una serie bastante grande de pacientes (99 pacientes) (Kim DJ, Yang WI, Kim SH, Park IK, Chung KY. Expression of neurotrophin receptors in surgically resected thymic epithelial tumors. Eur. J. Cardiothorac. Surg., 2005; 28 (4) : 611-6) . En este estudio, el patrón de expresión de TRKA se analizó según la clasificación de la OMS para los subtipos histológicos de tumores tímicos. Se descubrió que todos los tipos de tumores (concretamente A, AB, B1, B2, B3, C) mostraban la presencia (mediante inmunotinción) de TRKA, y la proporción de tumores que mostraron una inmunorreactividad intensa se incrementó gradualmente desde el tipo A hasta el tipo C. A la inversa, cualquier tipo de timoma mostró inmunorreactividad hacia TRKB o TRKC, lo que sugiere un papel específico (pendiente de dilucidar adicionalmente) para TRKA en esta enfermedad.

Además de la clasificación histológica de la OMS mencionada anteriormente del timoma, el sistema de estadificación de Masaoka se emplea habitualmente para determinar la invasividad y para basar la elección terapéutica, ya que el tratamiento óptimo para esta enfermedad depende de su estadio clínico (NCI PDQ [Physician Data Quer y ] ®, modificado por última vez el 05/08/2008) . La cirugía (con o sin radioterapia) es la base del tratamiento del timoma en su fase inicial, porque en la mayoría de los casos la enfermedad está localizada. La radiación y la quimioterapia se aplican en general de manera generalizada como procedimientos auxiliares y paliativos. (Kondo K. Optimal therapy for thymoma. J. Med. Invest., 2008; 55 (1-2) : 17-28) . Los timomas invasivos avanzados (tales como tumores con invasión de vasos sanguíneos grandes, diseminación pleural y /o pericárdica, implicación de nódulos linfáticos o metástasis a distancia) normalmente no son tratables mediante la extirpación quirúrgica o la radioterapia sola (Yokoi K, Matsuguma H, Nakahara R, Kondo T, Kamiyama Y, Mori K, et al. Multidisciplinar y treatment for advanced invasive thymoma with cisplatin, doxorubicin, and methylprednisolone. J. Thorac. Oncol. 2007; 2 (1) : 73-8) . Los timomas localmente avanzados o metastásicos se tratan a menudo con modalidades de tratamiento combinado, que incluyen radiación y quimioterapia. Los timomas son en general tumores quimiosensibles. De hecho se demostró que la quimioterapia tiene una actividad antitumoral significativa contra los timomas inextirpables, recurrentes o metastásicos, que produce una respuesta objetiva global en una media de dos tercios de los pacientes y remisiones completas en un tercio. La quimioterapia de combinación basada en cisplatino/doxorrubicina [régimen PAC (cisplatino, doxorrubicina, ciclofosfamida) o régimen ADOC (doxorrubicina, cisplatino, vincristina, ciclofosfamida) ] parece producir la mejor tasa de respuesta global y supervivencia. También se usa otra quimioterapia combinada y/o de agente único con cisplatino, etopósido, ifosfamida, epirrubicina, maitansina y esteroides (Kondo K., 2008, véase anteriormente) . De todas formas todavía no se ha determinado una estrategia óptima de tratamiento, y se necesitan otros fármacos para mejorar el resultado en pacientes con tumores invasivos avanzados (Yokoi K, 2007) .

El documento WO2008/025512 describe inhibidores de pirroloisoquinolina de quinasas que son útiles para el tratamiento del cáncer, lo que incluye el timoma.

Por lo tanto existe una necesidad médica insatisfecha de nuevos agentes potentes para el tratamiento del timoma y en particular del carcinoma tímico. La presente invención aborda este problema.

Compendio de la invención La invención proporciona un compuesto de peso molecular bajo capaz de inhibir CDKs (en particular el complejo CDK2/Ciclina A) y las rutas de señalización de TRKA, y eficaz en la inhibición de la proliferación del timoma y en particular del carcinoma tímico.

El compuesto de la presente invención que muestra la actividad deseada es una pirazoloquinazolina diseñada para seleccionar como objetivo el bolsillo de ATP de las proteína quinasas. El compuesto ha demostrado ser un inhibidor potente competitivo con el ATP de las CDKs. Se ha descubierto que el compuesto también exhibe una potencia inhibitoria significativa hacia TRKA.

En vista de su actividad biológica, el compuesto de la invención ofrece una vía nueva para el desarrollo de un tratamiento para la población de pacientes que padecen timoma y carcinoma tímico.

De hecho, en un estudio de Fase I, dos pacientes de carcinoma tímico mostraron una respuesta tumoral objetiva.

Descripción detallada de la invención En un primer aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso en un método para tratar un timoma.

Tal como se usa en la presente memoria, el término "timoma" incluye las 6 categorías histológicas (tipos A, AB, B1, B2, B3, C) indicadas por la clasificación de la OMS de 1999 (Rosai J, Sobin L. Histological typing of tumors of the thymus. World Health Organization. International histological classification of tumours. Heidelberg: Springer-Verlag, 1999) y por lo tanto incluye las histologías del "timoma" y del "carcinoma tímico", según la última clasificación de la OMS (2004) en la que el subtipo B3 de timoma se clasifica también como carcinoma tímico diferenciado y el subtipo C de timoma se clasifica como carcinoma tímico (Travis W et al., eds. Pathology and genetics of tumours of the lung, pleura, thymus and heart. World Health Organization classification of tumours. Lyon: IARC Press, 2004) .

En una realización preferida, el compuesto de fórmula (I) anterior se usa en un método para tratar un carcinoma tímico.

El compuesto de fórmula (I) tiene el nombre químico metilamida de ácido 8-[4- (4-metil-piperazin-1-il) -fenilamino]1, 4, 4-trimetil-4, 5-dihidro-1H-pirazolo[4, 3-h]quinazolin-3-carboxílico. Se puede preparar como se describió en el documento WO2004104007, está dotado de una actividad inhibitoria de proteína quinasas y así es útil en la terapia como agente antitumoral. En particular, la preparación preferida del compuesto de fórmula (I) es la descrita en el ejemplo 58 de la Solicitud de Patente Internacional mencionada anteriormente.

Las sales farmacéuticamente aceptables del compuesto de fórmula (I) incluyen las sales de adición de ácido con ácidos orgánicos o inorgánicos, p.ej., ácido nítrico, clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, perclórico, fosfórico, acético, trifluoroacético, propiónico, glicólico, láctico, oxálico, malónico, málico, maleico, tartárico, cítrico, benzoico, cinámico, mandélico, metanosulfónico, isetiónico y salicílico, y similares.

Se puede administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto según la fórmula (I) a un sujeto tras la determinación de que el sujeto tiene una enfermedad o afección indeseada que se beneficiaría del tratamiento con dicho compuesto. El personal... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso en un método para tratar un timoma.

2. El compuesto para el uso según la reivindicación 1 en el que el timoma es un carcinoma tímico.

3. Una combinación terapéutica que comprende (a) el compuesto de fórmula (I) como se definió en la reivindicación 1 y (b) uno o más agentes químicos citotóxicos o citostáticos, para el uso en un método para tratar un timoma.

4. La combinación terapéutica para el uso según la reivindicación 3 en la que el timoma es un carcinoma tímico.

5. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) como se definió en la reivindicación 1 mezclado con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable, para el uso en el tratamiento del timoma.

6. La composición farmacéutica según la reivindicación 5 que comprende además uno o más agentes químicos citotóxicos o citostáticos, para el uso en un método para tratar un timoma.

7. La composición farmacéutica para el uso según cualquiera de las reivindicaciones 5 ó 6 en la que el timoma es un carcinoma tímico.