Uso de ritonavir para mejorar la farmacocinética de los fármacos metabolizados por el citocromo P450.

Ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso para mejorar la farmacocinética de uninhibidor de la proteasa de VIH (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) que se metaboliza por lacitocromo P450 monooxigenasa en un método de inhibición,

tratamiento o profilaxis de una infección por VIH o SIDAen seres humanos, donde el ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo inhibe la citocromo P450monooxigenasa.

Uso de ritonavir para mejorar la farmacocinética de los fármacos metabolizados por el citocromo P450.

Campo Técnico La presente invención se refiere al ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso para mejorar la farmacocinética de un inhibidor de la proteasa de VIH (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) que se metaboliza por la citocromo P450 monooxigenasa. Además, la presente invención se refiere a dicho uso en un método para inhibir proteasas retrovirales y, en particular, para inhibir la proteasa del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y en un método para inhibir una infección retroviral, en particular una infección por VIH.

Antecedentes de la invención La infección por el retrovirus conocido como virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) continúa siendo un problema grave para la salud humana. Los métodos para tratar las infecciones por VIH incluyen la administración de agentes que inhiben la actividad de enzimas virales que son esenciales para el ciclo de vida del virus.

Los genomas de los retrovirus codifican una proteasa que es responsable del procesamiento proteolítico de uno o más precursores de poliproteínas tales como los productos génicos pol y gag. Véase Wellink, Arch. Virol. 98 1 (1988) . Las proteasas retrovirales, la mayoría de las veces procesan el precursor gag para dar proteínas del núcleo y también procesan el precursor pol para dar transcriptasa inversa y proteasa retroviral. Se sabe que las proteasas retrovirales son específicas de secuencia. Véase, Pearl, Nature 328 482 (1987) .

El procesamiento correcto de las poliproteínas precursoras por la proteasa retroviral es necesario para el ensamblaje de viriones infecciosos. Se ha mostrado que la mutagénesis in vitro que produce virus defectuosos en proteasas conduce a la producción de formas de núcleo inmaduras que carecen de efectividad. Véase Crawford, J. Virol. 53 899 (1985) ; Katoh, et al., Virology 145 280 (1985) . Por lo tanto, la inhibición de proteasas retrovirales proporciona una diana atractiva para la terapia antiviral. Véase, Mitsuya, Nature 325 775 (1987) .

Recientemente se ha divulgado que el inhibidor de la proteasa de VIH ritonavir (también conocido como ABT-538) es eficaz en seres humanos para inhibir una infección por VIH.

Se divulgan combinaciones de ritonavir con ciertos inhibidores de la proteasa de VIH en las siguientes solicitudes de patente, que se presentaron anteriormente, pero se publicaron después de la anterior fecha de prioridad de esta solicitud:

el documento WO96/04913 divulga una combinación de ritonavir con N- (2 (R) -hidroxi-1 (S) -indanil) -2 (R) -fenilmetil4 (S) -hidroxi-5- (1- (4- (3-piridilmetil) -2 (S) -N’- (t-butilcarboxamido) -piperazinil) -pentanomida (indinavir) ;

el documento WO95/33464 divulga combinaciones específicas de ritonavir con (2R, 3S) -3- (N-metilaminoacetil-L-tercbutilglicinil) amino-1- (N-isoamil-N- (terc-butilcarbamoil) amino-4-fenil-2-butanol; N-[2R-hidroxi-3-[[ (1, 3-benzodioxol-5-il) sulfonil] (2-metilpropil) amino]-1S- (fenilmetil) propil]-2S-[[pirrolidin-1-il) acetil) amino]3, 3-dimetilbutanamida y 2S-[[ (Nmetilamino) acetil]amino]-N-[2R-hidroxi-3-[[ (1, 3-benzodioxol-5-il) sulfonil (2-metilpropil) amino]-1S- (fenilmetil) propil]3, 3

dimetilbutanamida;

el documento EP-A-691345 divulga una combinación de ritonavir con 1, 1, -dimetiléter éster del ácido [1S[1R*, 2S* (2S*, 3R*) ]]-[3-[[3-[[ (1, 1-dimetiletoxi) carbonilo]amino]-2-hidroxi-4- (4-[2- (4-morfonilil) -2-oxoetoxi]fenil]butil]amino]-2-hidroxi-1- (fenilmetil) propil) carbámico.

Se ha descubierto también que el ritonavir es un inhibidor de la enzima metabólica citocromo P450 monooxigenasa.

Algunos fármacos y, en particular, algunos inhibidores de la proteasa de VIH se metabolizan por la citocromo P450 monooxigenasa, conduciendo a una farmacocinética desfavorable y la necesidad de dosis más frecuentes y

mayores de lo que sería deseable. La administración de dichos fármacos con un agente que inhibe el metabolismo por la citocromo P450 monooxigenasa mejorará la farmacocinética (es decir, aumenta la semivida, aumenta el tiempo necesario para alcanzar la concentración máxima en plasma, aumenta los niveles en sangre) del fármaco.

Se ha descubierto que la coadministración de ritonavir con un fármaco que se metaboliza con la citocromo P450 monooxigenasa, especialmente la isozima P450 3A4, produce una mejora en la farmacocinética de dicho fármaco.

En particular, se ha descubierto que la coadministración de ritonavir con un inhibidor de la proteasa de VIH que se metaboliza con la citocromo P450 monooxigenasa produce una mejora inesperada en la farmacocinética de dicho inhibidor de la proteasa de VIH.

De acuerdo con la presente invención, se divulga ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso para mejorar la farmacocinética de un inhibidor de la proteasa de VIH (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) que se metaboliza por la citocromo P450 monooxigenasa en un método de inhibición, tratamiento o profilaxis de una infección por VIH o SIDA en seres humanos, donde el ritonavir o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo inhibe la citocromo P450 monooxigenasa.

Cuando se administran en combinación, los dos agentes terapéuticos pueden formularse como composiciones separadas que se administran al mismo tiempo o tiempos diferentes, o los dos agentes terapéuticos pueden administrarse como una sola composición.

Los inhibidores de proteasa de VIH que se metabolizan por la citocromo P450 monooxigenasa y que se benefician de la coadministración con ritonavir incluyen A-77003, A-80987, MK-639, saquinavir, VX-478, AG1343, DMP-323, XM-450, BILA 2011 BS, BILA 1096 BS, BILA 2185 BS, BMS 186.318, LB71262, SC-52151, SC-629 (N, Ndimetilglicil-N- (2-hidroxi-3- ( ( (4-metoxifenil) sulfonil) (2-metilpropil) amino) -1- (fenilmetil) propil) -3-metil-L-valinamida) , KNI-272, CGP 53437, CGP 57813 y U-103017.

Dicha combinación de ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un inhibidor de la proteasa de VIH o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que se metaboliza por la citocromo P450 monooxigenasa es útil para inhibir la proteasa de VIH en seres humanos y también es útil para la inhibición, tratamiento o profilaxis de una infección por VIH o SIDA (síndrome de inmunodeficiencia adquirida) en seres humanos. Cuando se administran en combinación, los dos agentes terapéuticos pueden formularse como composiciones separadas que se administran al mismo tiempo o en momentos diferentes o los dos agentes terapéuticos pueden administrarse como una sola composición.

Los inhibidores de la proteasa de VIH preferidos que se metabolizan por la citocromo P450 monooxigenasa incluyen 25 A-77003, A-80987, MK-639, saquinavir, VX-478 y AG1343.

El ritonavir es (2S, 3S, 5S) -5- (N- (N- ( (N-metil-N- ( (2-isopropil-4-tiazolil) metil) amino) carbonil) -L-valinil-amino) -2- (N- ( (5tiazolil) metoxicarbonil) amino) -1, 6-difenil-3-hidroxihexano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El ritonavir puede sintetizarse por los procedimientos divulgados en la Solicitud de Patente PCT Nº WO94/14436,

publicada el 7 de julio de 1994 y la Solicitud de Patente de Estados Unidos con el Nº de Serie 08/469.965, presentada el 6 de junio de 1995.

VX-478 es o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. VX-478 puede sintetizarse por los procedimientos divulgados en la Solicitud de Patente PCT Nº WO94/05639, publicada el 17 de marzo de 1994.

A-77003 es (2S, 3R, 4S, 5S) -2, 5-DI- (N- ( (N-metil) -N- ( (2

piridinil) metil) amino) carbonilvalinilamino) -3, 4-dihidroxi-1, 6-difenil hexano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y se divulga en la Patente de Estados Unidos Nº 5.142.056, expedida el 25 de agosto de 1992.

A-80987 es (2S, 3S, 5S) -2- (N- (N- ( (2-piridinil) metoxicarbonil) valinil) amino) -5-N- (3-piridinil) metoxicarbonil) amino) -1, 6difenil-3-hidroxihexano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y se divulga en la Patente de Estados 45 Unidos Nº 5.354.866, expedida el 11 de octubre de 1994.

MK-639 es N- (2 (R) -hidroxi-1 (S) -indanil) -2 (R) -fenilmetil-4 (S) hidroxi-5- (1- (4- (3-piridilmetil) -2 (S) -N’- (t-butilcarboxamido) -piperazinil) ) -pentanoamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y se divulga en la Solicitud de Patente Europea Nº EP541168, publicada el 12 de mayo de 50 1993 y en la Patente de Estados Unidos Nº 5.413.999, expedida el 9 de mayo de 1995.

El saquinavir es N-terc-butil-decahidro-2-[2 (R) -hidroxi-4-fenil-3 (S) -[[N- (2-quinolilcarbonil) -L-asparaginil) amino]butil] (4aS, 8aS) -isoquinolina-3... [Seguir leyendo]

1. Ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso para mejorar la farmacocinética de un inhibidor de la proteasa de VIH (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) que se metaboliza por la citocromo P450 monooxigenasa en un método de inhibición, tratamiento o profilaxis de una infección por VIH o SIDA en seres humanos, donde el ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo inhibe la citocromo P450 monooxigenasa.

2. Ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde el

ritonavir o una sal farmacéutica del mismo y el inhibidor de la proteasa de VIH (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) se formulan como composiciones separadas.

3. Ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde el

ritonavir o una sal farmacéutica del mismo y el inhibidor de la proteasa de VIH (o una sal farmacéuticamente 15 aceptable del mismo) se administran como una sola composición.

4. Ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde se selecciona el inhibidor de la proteasa de VIH entre A-77003, A-80987, MK-639, saquinavir, VX-478, AG1343, DMP-323, XM-450, BILA 2011 BS, BILA 1096 BS, BILA 2185 BS, BMS 186.318,

LB71262, SC-52151, SC-629, KNI-272, CGP 53437, CGP 57813 y U-103017.