Uso de ritonavir para mejorar la farmacocinética de los fármacos metabolizados por el citocromo P450.

Ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso para mejorar la farmacocinética de uninhibidor de la proteasa de VIH (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) que se metaboliza por lacitocromo P450 monooxigenasa en un método de inhibición,

tratamiento o profilaxis de una infección por VIH o SIDAen seres humanos, donde el ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo inhibe la citocromo P450monooxigenasa.

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E10185624.

Solicitante: AbbVie Inc.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 1 North Waukegan Road North Chicago, IL 60064 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: NORBECK, DANIEL, W, LEONARD, JOHN, M., BERTZ, RICHARD, J., KEMPF,DALES J.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/335 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › que tienen el oxígeno como único heteroátomo de un ciclo, p. ej. fungicromina.
  • A61K31/336 A61K 31/00 […] › teniendo ciclos de tres eslabones, p. ej. oxirano, fumagilina.
  • A61K31/337 A61K 31/00 […] › que tienen ciclos de cuatro eslabones, p. ej. taxol.
  • A61K31/34 A61K 31/00 […] › que tienen ciclos con cinco eslabones con un oxígeno como único heteroátomo de un ciclo, p. ej. isosorbida.
  • A61K31/341 A61K 31/00 […] › no condensados con otro ciclo, p. ej. ranitidina, furosemida, bufetolol, muscarina.
  • A61K31/395 A61K 31/00 […] › que tienen el nitrógeno como heteroátomo de un ciclo, p. ej. guanetidina,rifamicina (rifampina A61K 31/496).
  • A61K31/425 A61K 31/00 […] › Tiazoles.
  • A61K31/426 A61K 31/00 […] › 1,3-Tiazoles.
  • A61K31/44 A61K 31/00 […] › Piridinas no condensadas; Sus derivados hidrogenados.
  • A61K31/4427 A61K 31/00 […] › conteniendo otros sistemas heterocíclicos.
  • A61K31/445 A61K 31/00 […] › Piperidinas no condensadas, p. ej. piperocaína.
  • A61K31/453 A61K 31/00 […] › conteniendo un ciclo de seis eslabones con el oxígeno como heteroátomo del ciclo.
  • A61K31/47 A61K 31/00 […] › Quinoleínas; Isoquinoleínas.
  • A61K31/472 A61K 31/00 […] › Isoquinoleínas no condensadas, p. ej. papaverina.
  • A61K31/498 A61K 31/00 […] › Pirazinas o piperazinas condensadas en orto o en peri con sistemas carbocíclicos, p. ej. quinoxalina, fenazina.
  • A61K31/535 A61K 31/00 […] › que tienen ciclos con seis eslabones con al menos un nitrógeno y al menos un oxígeno como heteroátomos de un ciclo, p. ej. 1,2-oxazinas.
  • A61K31/5375 A61K 31/00 […] › 1,4-Oxazinas, p. ej. morfolina.
  • A61K31/55 A61K 31/00 […] › que tienen ciclos con siete eslabones, p. ej. azelastina, pentilentetrazol.
  • A61K31/7048 A61K 31/00 […] › teniendo el oxígeno como heteroatomo de un ciclo, p. ej. Leucoglucosano, hesperidina, eritromicina, nistatina.
  • A61K38/05 A61K […] › A61K 38/00 Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00). › Dipéptidos.
  • A61K38/06 A61K 38/00 […] › Tripéptidos.
  • A61K38/55 A61K 38/00 […] › Inhibidores de proteasas.
  • A61K45/06 A61K […] › A61K 45/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes activos no previstos en los grupos A61K 31/00 - A61K 41/00. › Mezclas de ingredientes activos sin caracterización química, p. ej. compuestos antiflojísticos y para el corazón.
  • A61P31/12 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 31/00 Antiinfecciosos, es decir antibióticos, antisépticos, quimioterápicos. › Antivirales.
  • A61P31/18 A61P 31/00 […] › para el VIH.
  • C07D217/22 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 217/00 Compuestos heterocíclicos que contienen isoquinoleína o isoquinoleína hidrogenada en el sistema cíclico. › con heteroátomos o con átomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos, con a lo sumo un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo, directamente unidos a los átomos de carbono del ciclo que contiene nitrógeno.
  • C07D243/04 C07D […] › C07D 243/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de siete miembros que tienen dos átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo. › que tienen los átomos de nitrógeno en las posiciones 1, 3.
  • C07D277/24 C07D […] › C07D 277/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de tiazol-1,3 o tiazol-1,3 hidrogenado. › Radicales sustituidos por átomos de oxígeno.
  • C07D277/28 C07D 277/00 […] › Radicales sustituidos por átomos de nitrógeno.
  • C07D295/08 C07D […] › C07D 295/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos polimetileno-imina de al menos cinco miembros, ciclos aza-3 biciclo [3.2.2] nonano, piperazina, morfolina o tiomorfolina, que tienen solamente átomos de hidrógeno unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo. › sustituidos por un enlace simple o átomos de oxígeno o azufre.
  • C07D295/18 C07D 295/00 […] › por radicales derivados de ácidos carboxílicos, o sus análogos de azufre o nitrógeno.
  • C07D303/46 C07D […] › C07D 303/00 Compuestos que contienen ciclos de tres miembros que tienen un átomo de oxígeno como único heteroátomo del ciclo. › por radicales amida o nitrilo.
  • C07D307/20 C07D […] › C07D 307/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros que tienen un átomo de oxígeno como único heteroátomo del ciclo. › Atomos de oxígeno.
  • C07D401/14 C07D […] › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › que contienen tres o más heterociclos.
  • C07D417/12 C07D […] › C07D 417/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el C07D 415/00. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C08F2/34 C […] › C08 COMPUESTOS MACROMOLECULARES ORGANICOS; SU PREPARACION O PRODUCCION QUIMICA; COMPOSICIONES BASADAS EN COMPUESTOS MACROMOLECULARES.C08F COMPUESTOS MACROMOLECULARES OBTENIDOS POR REACCIONES QUE IMPLICAN UNICAMENTE ENLACES INSATURADOS CARBONO - CARBONO (producción de mezclas de hidrocarburos líquidos a partir de hidrocarburos de número reducido de átomos de carbono, p. ej. por oligomerización, C10G 50/00; Procesos de fermentación o procesos que utilizan enzimas para la síntesis de un compuesto químico dado o de una composición dada, o para la separación de isómeros ópticos a partir de una mezcla racémica C12P; polimerización por injerto de monómeros, que contienen uniones insaturadas carbono-carbono, sobre fibras, hilos, hilados, tejidos o artículos fibrosos hechos de estas materias D06M 14/00). › C08F 2/00 Procesos de polimerización. › Polimerización en estado gaseoso.

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Fragmento de la descripción:

Uso de ritonavir para mejorar la farmacocinética de los fármacos metabolizados por el citocromo P450.

Campo Técnico La presente invención se refiere al ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso para mejorar la farmacocinética de un inhibidor de la proteasa de VIH (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) que se metaboliza por la citocromo P450 monooxigenasa. Además, la presente invención se refiere a dicho uso en un método para inhibir proteasas retrovirales y, en particular, para inhibir la proteasa del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y en un método para inhibir una infección retroviral, en particular una infección por VIH.

Antecedentes de la invención La infección por el retrovirus conocido como virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) continúa siendo un problema grave para la salud humana. Los métodos para tratar las infecciones por VIH incluyen la administración de agentes que inhiben la actividad de enzimas virales que son esenciales para el ciclo de vida del virus.

Los genomas de los retrovirus codifican una proteasa que es responsable del procesamiento proteolítico de uno o más precursores de poliproteínas tales como los productos génicos pol y gag. Véase Wellink, Arch. Virol. 98 1 (1988) . Las proteasas retrovirales, la mayoría de las veces procesan el precursor gag para dar proteínas del núcleo y también procesan el precursor pol para dar transcriptasa inversa y proteasa retroviral. Se sabe que las proteasas retrovirales son específicas de secuencia. Véase, Pearl, Nature 328 482 (1987) .

El procesamiento correcto de las poliproteínas precursoras por la proteasa retroviral es necesario para el ensamblaje de viriones infecciosos. Se ha mostrado que la mutagénesis in vitro que produce virus defectuosos en proteasas conduce a la producción de formas de núcleo inmaduras que carecen de efectividad. Véase Crawford, J. Virol. 53 899 (1985) ; Katoh, et al., Virology 145 280 (1985) . Por lo tanto, la inhibición de proteasas retrovirales proporciona una diana atractiva para la terapia antiviral. Véase, Mitsuya, Nature 325 775 (1987) .

Recientemente se ha divulgado que el inhibidor de la proteasa de VIH ritonavir (también conocido como ABT-538) es eficaz en seres humanos para inhibir una infección por VIH.

Se divulgan combinaciones de ritonavir con ciertos inhibidores de la proteasa de VIH en las siguientes solicitudes de patente, que se presentaron anteriormente, pero se publicaron después de la anterior fecha de prioridad de esta solicitud:

el documento WO96/04913 divulga una combinación de ritonavir con N- (2 (R) -hidroxi-1 (S) -indanil) -2 (R) -fenilmetil4 (S) -hidroxi-5- (1- (4- (3-piridilmetil) -2 (S) -N’- (t-butilcarboxamido) -piperazinil) -pentanomida (indinavir) ;

el documento WO95/33464 divulga combinaciones específicas de ritonavir con (2R, 3S) -3- (N-metilaminoacetil-L-tercbutilglicinil) amino-1- (N-isoamil-N- (terc-butilcarbamoil) amino-4-fenil-2-butanol; N-[2R-hidroxi-3-[[ (1, 3-benzodioxol-5-il) sulfonil] (2-metilpropil) amino]-1S- (fenilmetil) propil]-2S-[[pirrolidin-1-il) acetil) amino]3, 3-dimetilbutanamida y 2S-[[ (Nmetilamino) acetil]amino]-N-[2R-hidroxi-3-[[ (1, 3-benzodioxol-5-il) sulfonil (2-metilpropil) amino]-1S- (fenilmetil) propil]3, 3

dimetilbutanamida;

el documento EP-A-691345 divulga una combinación de ritonavir con 1, 1, -dimetiléter éster del ácido [1S[1R*, 2S* (2S*, 3R*) ]]-[3-[[3-[[ (1, 1-dimetiletoxi) carbonilo]amino]-2-hidroxi-4- (4-[2- (4-morfonilil) -2-oxoetoxi]fenil]butil]amino]-2-hidroxi-1- (fenilmetil) propil) carbámico.

Se ha descubierto también que el ritonavir es un inhibidor de la enzima metabólica citocromo P450 monooxigenasa.

Algunos fármacos y, en particular, algunos inhibidores de la proteasa de VIH se metabolizan por la citocromo P450 monooxigenasa, conduciendo a una farmacocinética desfavorable y la necesidad de dosis más frecuentes y

mayores de lo que sería deseable. La administración de dichos fármacos con un agente que inhibe el metabolismo por la citocromo P450 monooxigenasa mejorará la farmacocinética (es decir, aumenta la semivida, aumenta el tiempo necesario para alcanzar la concentración máxima en plasma, aumenta los niveles en sangre) del fármaco.

Se ha descubierto que la coadministración de ritonavir con un fármaco que se metaboliza con la citocromo P450 monooxigenasa, especialmente la isozima P450 3A4, produce una mejora en la farmacocinética de dicho fármaco.

En particular, se ha descubierto que la coadministración de ritonavir con un inhibidor de la proteasa de VIH que se metaboliza con la citocromo P450 monooxigenasa produce una mejora inesperada en la farmacocinética de dicho inhibidor de la proteasa de VIH.

De acuerdo con la presente invención, se divulga ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso para mejorar la farmacocinética de un inhibidor de la proteasa de VIH (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) que se metaboliza por la citocromo P450 monooxigenasa en un método de inhibición, tratamiento o profilaxis de una infección por VIH o SIDA en seres humanos, donde el ritonavir o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo inhibe la citocromo P450 monooxigenasa.

Cuando se administran en combinación, los dos agentes terapéuticos pueden formularse como composiciones separadas que se administran al mismo tiempo o tiempos diferentes, o los dos agentes terapéuticos pueden administrarse como una sola composición.

Los inhibidores de proteasa de VIH que se metabolizan por la citocromo P450 monooxigenasa y que se benefician de la coadministración con ritonavir incluyen A-77003, A-80987, MK-639, saquinavir, VX-478, AG1343, DMP-323, XM-450, BILA 2011 BS, BILA 1096 BS, BILA 2185 BS, BMS 186.318, LB71262, SC-52151, SC-629 (N, Ndimetilglicil-N- (2-hidroxi-3- ( ( (4-metoxifenil) sulfonil) (2-metilpropil) amino) -1- (fenilmetil) propil) -3-metil-L-valinamida) , KNI-272, CGP 53437, CGP 57813 y U-103017.

Dicha combinación de ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un inhibidor de la proteasa de VIH o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que se metaboliza por la citocromo P450 monooxigenasa es útil para inhibir la proteasa de VIH en seres humanos y también es útil para la inhibición, tratamiento o profilaxis de una infección por VIH o SIDA (síndrome de inmunodeficiencia adquirida) en seres humanos. Cuando se administran en combinación, los dos agentes terapéuticos pueden formularse como composiciones separadas que se administran al mismo tiempo o en momentos diferentes o los dos agentes terapéuticos pueden administrarse como una sola composición.

Los inhibidores de la proteasa de VIH preferidos que se metabolizan por la citocromo P450 monooxigenasa incluyen 25 A-77003, A-80987, MK-639, saquinavir, VX-478 y AG1343.

El ritonavir es (2S, 3S, 5S) -5- (N- (N- ( (N-metil-N- ( (2-isopropil-4-tiazolil) metil) amino) carbonil) -L-valinil-amino) -2- (N- ( (5tiazolil) metoxicarbonil) amino) -1, 6-difenil-3-hidroxihexano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El ritonavir puede sintetizarse por los procedimientos divulgados en la Solicitud de Patente PCT Nº WO94/14436,

publicada el 7 de julio de 1994 y la Solicitud de Patente de Estados Unidos con el Nº de Serie 08/469.965, presentada el 6 de junio de 1995.

VX-478 es o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. VX-478 puede sintetizarse por los procedimientos divulgados en la Solicitud de Patente PCT Nº WO94/05639, publicada el 17 de marzo de 1994.

A-77003 es (2S, 3R, 4S, 5S) -2, 5-DI- (N- ( (N-metil) -N- ( (2

piridinil) metil) amino) carbonilvalinilamino) -3, 4-dihidroxi-1, 6-difenil hexano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y se divulga en la Patente de Estados Unidos Nº 5.142.056, expedida el 25 de agosto de 1992.

A-80987 es (2S, 3S, 5S) -2- (N- (N- ( (2-piridinil) metoxicarbonil) valinil) amino) -5-N- (3-piridinil) metoxicarbonil) amino) -1, 6difenil-3-hidroxihexano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y se divulga en la Patente de Estados 45 Unidos Nº 5.354.866, expedida el 11 de octubre de 1994.

MK-639 es N- (2 (R) -hidroxi-1 (S) -indanil) -2 (R) -fenilmetil-4 (S) hidroxi-5- (1- (4- (3-piridilmetil) -2 (S) -N’- (t-butilcarboxamido) -piperazinil) ) -pentanoamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y se divulga en la Solicitud de Patente Europea Nº EP541168, publicada el 12 de mayo de 50 1993 y en la Patente de Estados Unidos Nº 5.413.999, expedida el 9 de mayo de 1995.

El saquinavir es N-terc-butil-decahidro-2-[2 (R) -hidroxi-4-fenil-3 (S) -[[N- (2-quinolilcarbonil) -L-asparaginil) amino]butil] (4aS, 8aS) -isoquinolina-3... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso para mejorar la farmacocinética de un inhibidor de la proteasa de VIH (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) que se metaboliza por la citocromo P450 monooxigenasa en un método de inhibición, tratamiento o profilaxis de una infección por VIH o SIDA en seres humanos, donde el ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo inhibe la citocromo P450 monooxigenasa.

2. Ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde el

ritonavir o una sal farmacéutica del mismo y el inhibidor de la proteasa de VIH (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) se formulan como composiciones separadas.

3. Ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde el

ritonavir o una sal farmacéutica del mismo y el inhibidor de la proteasa de VIH (o una sal farmacéuticamente 15 aceptable del mismo) se administran como una sola composición.

4. Ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde se selecciona el inhibidor de la proteasa de VIH entre A-77003, A-80987, MK-639, saquinavir, VX-478, AG1343, DMP-323, XM-450, BILA 2011 BS, BILA 1096 BS, BILA 2185 BS, BMS 186.318,

LB71262, SC-52151, SC-629, KNI-272, CGP 53437, CGP 57813 y U-103017.


 

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