Carboxamidas primarias como inhibidores de btk.

Un compuesto de fórmula (I):**Fórmula**

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,

donde:

X es NR2 y R2 es H;

Y es CR1 y R1 de Y es H, etenilo opcionalmente sustituido, etilo opcionalmente sustituido, metilo opcionalmente sustituido, 2,3-dihidrobenzofuranilo opcionalmente sustituido, 1,4-dioxanilo opcionalmente sustituido, 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazepinilo opcionalmente sustituido, 6,7-dihidro-4H-pirazolo[5,1- c][1,4]oxazinilo opcionalmente sustituido, cromanilo opcionalmente sustituido, ciclohexenilo opcionalmente sustituido, ciclopropilo opcionalmente sustituido, tetrahidrofuranilo opcionalmente sustituido, isocromanilo opcionalmente sustituido, 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolinilo opcionalmente sustituido, isoxazolilo opcionalmente sustituido, morfolinilo opcionalmente sustituido, oxetanilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, piperidinilo opcionalmente sustituido, piperazinilo opcionalmente sustituido, 3,6- dihidro-2H-piranilo opcionalmente sustituido, pirano[4,3-b]piridinilo opcionalmente sustituido, pirazolilo opcionalmente sustituido, piridinilo opcionalmente sustituido, 3H-piridin-1-ona opcionalmente sustituida, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo opcionalmente sustituido, pirimidinilo opcionalmente sustituido, pirrolidinilo opcionalmente sustituido, 2,5-dihidropirrolilo opcionalmente sustituido, tetrahidropiranilo opcionalmente sustituido o tetrahidro-2H-tiopiranilo opcionalmente sustituido;

donde R1 de Y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes elegidos independientemente entre halógeno, CN, =O, (C1-C4)alquilo, (C2-C4)alquenilo, -CH2NH2, -CH2CH2OH, -CH2CH(OH)CH2CH3, - CH2CH(OH)CH2OH, -CH2CH2OCH2CH3, -CH2C(OH)(CH3)2, -CH2NHC(O)(CrC4)alquilo, -CH2NHC(O)CH2Cl, -CH2NHC(O)CH2CN, -CH2NHC(O)CH2CH2N(CH3)2, -CH2NHC(O)C(=CH2)CH3, -CH2NHC(O)(C2-C4)alquinilo, -CH2NHC(O)CH2CH2-piperidinilo, -(C1-C4)alquil-morfolinilo, -CH2NHC(O)CH2O-fenilo donde el fenilo está opcionalmente sustituido con halógeno, (C1-C4)alcoxi, -C(O)(C1-C4)alquilo, -C(O)(C1-C4)alcoxi, -C(O)N(H)2, - C(O)N(CH3)2, -C(O)-morfolinilo, -C(O)-pirrolidinilo, -N(CH3)2, -NHC(O)(C1-C4)alquilo, -NHC(O)(C2- C4)alquenilo, -NHC(O)CH2CN, -S(O)2(C1-C4)alquilo, -S(O)2-pirrolidinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo o 4- metilpiperazincarbonilo;

Z es CR1 y R1 de Z es H, (C1-C4)alquilo, -NHC(O)CH2Cl, -NHC(O)CH2CN, -NHC(O)(C2-C4)alquenilo, - NHC(O)(C2-C4)alquinilo, -NHC(O)C(=CH2)CH3, -NHC(O)CH2-fenilo donde el fenilo está opcionalmente sustituido con halógeno o pirazolilo sustituido con CH3;

A es N o CR4;

E es N o CR5;

R3 es -R301-L-R302;

R301 es un enlace, N(H), N(CH3), CH2, C(H)((C1-C3)alquilo opcionalmente sustituido), O o OCH2;

L es azetidinilo opcionalmente sustituido, ciclopentilo opcionalmente sustituido, 3,6- diazabiciclo[3.2.0]heptanilo opcionalmente sustituido, 1,4-dioxanilo opcionalmente sustituido, morfolinilo opcionalmente sustituido, [1,4]oxazepanilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, piperidinilo opcionalmente sustituido o pirrolidinilo opcionalmente sustituido; o

L es L1-L2 donde

L1 es ciclohexilo opcionalmente sustituido, ciclopentilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, piperidinilo opcionalmente sustituido, piridinilo opcionalmente sustituido;

L2 es N(H), N(CH3), N(CH2CH2OH), N(CH2CH(CH3)2), N(oxetanilo), N(CH2-ciclopentilo), N(CH2-tiazolilo), O, S(O)2N(H) o CH2N(H);

donde L o L1 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes elegidos independientemente entre halógeno, CN, OH, (C1-C4)alcoxi, (C1-C4)alquilo, -CH2OH, -N(H)CH2-heteroarilo, benciloxi y - OCH2-heteroarilo;

R302 es -C(O)CH3, -C(O)C(O)CH3, -C(O)CF2(Cl), -CH(CH3)2, -CH2Cl, -CH2CN, -C(O)CH2CN, -C(O)CH2CH3, -C(O)CH2F, -C(O)CH(CH3)2, -C(O)-CH2CH(CH3)2, -C(O)CH(CH3)(Cl), -C(O)CH2CH(CH3)CH3, - C(O)CH(Cl)CH2CH3, -CH2CH2OH, -C(O)CH2CH2N(CH3)2, -C(O)CH≡CH2, -C(O)C≡CH, -C(O)CH=CHCl, - C(O)CH=CHCH3, -C(O)C(=CH2)CH3, -C(O)C(CH2CH3)=CH2, -C(O)CH=CHCH(CH3)2, -C(O)CH=CHC(O)OH, -C(O)CH=CHC(O)N(H)CH2CH3, -C(O)CH=CHCH2N(CH3)2, -C(O)CH=CHC(O)OCH3, - C(O)CH=CHC(O)OCH2CH3, -C(O)CH=CHC(O)N(H)CH3, -C(O)CH=CHC(O)CH2CH2OCH3, - C(O)CH=CHC(O)N(CH3)2, -C(O)CH=CHC(O)N(H)CH2CH3, -C(O)CH=CHC(O)N(H)CH2CH2OCH3, - C(O)CH=CHCH2N(H)CH2CH2OCH3, -C(O)C(CN)=C(OH)(CH3), -C(O)CH=CH-pirazolilo opcionalmente sustituido-C(O)CH=CHCH2N(H)-ciclopropilo opcionalmente sustituido, -C(O)CH=CHCH2N(H)CH2- tetrahidrofuranilo opcionalmente sustituido, -C(O)CH=CHC(O)NH2, -C(O)CH=CHC(O)N(H)-ciclopropilo opcionalmente sustituido, -C(O)C(CH3)=CHCH3, -C(O)C(CH3)=CHCH2CH3, -C(O)C(=CH2)CH2N(CH3)2, - C(O)C(=CH2)CH2NH2, -C(O)C(=CH2)CH2N(H)(CH3), -C(O)C(=CH2)CH3, -C(O)C(=CH2)CH2-morfolinilo opcionalmente sustituido, -C(O)C(=CH2)-fenilo opcionalmente sustituido, -CH2-benzo opcionalmente sustituido[d]isotiazolilo, -C(O)-CH2-O-fenilo opcionalmente sustituido, -CH2-tiazolilo opcionalmente sustituido, -CH2CH2-morfolinilo opcionalmente sustituido, -C(O)CH2O-fenilo opcionalmente sustituido, - C(O)CH2CH2-piperazinilo opcionalmente sustituido, -C(O)CH2CH2-piperidinilo opcionalmente sustituido, - C(O)CH2O-piridinilo opcionalmente sustituido, -C(O)CH2CH2 pirrolidinilo opcionalmente sustituido, - C(O)CH=CH ciclopropilo opcionalmente sustituido, -C(O)CH=CHCH2-morfolinilo opcionalmente sustituido, - C(O)CH=CHCH2-piperidinilo opcionalmente sustituido, -C(O)CH=CH-pirazolilo opcionalmente sustituido, - C(O)CH=CH-piridinilo opcionalmente sustituido, -C(O)CH=CH-tiazolilo opcionalmente sustituido, -C(O)- ciclohexenilo opcionalmente sustituido, -C(=O)-ciclohexilo opcionalmente sustituido, -C(O)-ciclopentenilo opcionalmente sustituido, -C(O)-ciclopentilo, imidazo opcionalmente sustituido[1,2-a]pirazinilo, tetrahidroimidazo opcionalmente sustituido[1,2-a]pirazinilo, dihidroisoindolilo opcionalmente sustituido, 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolinilo opcionalmente sustituido, isoquinolinilo opcionalmente sustituido, -C(O)- isoxazolilo opcionalmente sustituido, -C(O)-oxazolilo opcionalmente sustituido, oxetanilo opcionalmente sustituido, -C(=O)-fenilo opcionalmente sustituido, piperidinilo opcionalmente sustituido, -C(O)-piperidinilo opcionalmente sustituido, pirazolilo opcionalmente sustituido, -C(O)CH2O-piridazinilo opcionalmente sustituido, -C(O)-piridinilo opcionalmente sustituido, pirimidinilo opcionalmente sustituido, quinazolinilo opcionalmente sustituido, dihidroquinolinilo opcionalmente sustituido, -C(O)-tetrahidrobenzo[b]tiofenilo opcionalmente sustituido, -C(O)-tetrahidropiranilo opcionalmente sustituido, -C(O)-tetrahidropiridinilo opcionalmente sustituido, -C(O)-tiazolilo, -C(O)N(H)-tiazolilo, -C(O)NHCH2CN o -S(O)2CH=CH2; donde R302 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes elegidos independientemente entre halógeno, CF3, OCF3, =O, CHF2, CN, C(O)OH, OH, (C1-C4)alquilo, (C1-C4)alcoxi, (C3- C6)cicloalquilo, -(C1-C4)alquilCN, -(C1-C4)alquilC(O)NH2, -C(O)NH2, -C(O)N(H)(C1-C4)alquilo, -C(O)N(C1- C4)alquil)2, -C(O)N(H)ciclopropilo, -C(O)(C1-C4)alcoxi, NH2, N(H)CH3, N(CH3)2 o bencilo opcionalmente sustituido;

R4 es H, deuterio o CN

R5 es H, deuterio, halógeno o (C1-C3)alquilo opcionalmente sustituido;

donde el sustituyente opcional en R5 es uno o más grupos elegidos independientemente entre grupos (C1-C8)alquilo, grupos (C2-C8)alquenilo, grupos (C2-C8)alquinilo, grupos (C3-C10)cicloalquilo, halógeno, grupos (C1-C8)alquilo halogenados como -CF3, grupos -O-(C1-C8)alquilo, =O, =CH2, -OH, -CH2OH, - 40 CH2NH2, (C1-C4)alquil-OH, -CH2CH2OCH2CH3, grupos -S-(C1-C8)alquilo, -SH, grupos -NH(C1-C8)alquilo, grupos -N((C1-C8)alquil)2, -NH2, -C(O)NH2, -CH2NHC(O)(C1-C4)alquilo, -CH2NHC(O)CH2Cl, - CH2NHC(O)CH2CN, -CH2NHC(O)CH2CH2N(CH3)2, -CH2NHC(O)C(=CH2)CH3, -CH2NHC(O)(C2- C4)alquinilo, -CH2NHC(O)CH2CH2-piperidinilo, -(C1-C4)alquil-morfolinilo, (C1-C4)alcoxi, -C(O)(C1- C4)alquilo, -C(O)(C1-C4)alcoxi, -C(O)N(H)2, -C(O)N(CH3)2, -C(O)(C1-C6)heteroarilo, -N(CH3)2, - NHC(O)(C1-C4)alquilo, -NHC(O)(C2-C4)alquenilo, -NHC(O)CH2CN, -S(O)2(C1-C4)alquilo, -S(O)2(C1- C6)heteroarilo, -S(O)2(C1-C6)heterociclilo, 4-metilpiperazinacarbonilo, -(C1-C4)alquilC(O)NH2, grupos- C(O)NH(C1-C8)alquilo, -C(O)N((C1-C8)alquil)2, grupos -C(O)N(H)(C3-C8)cicloalquilo, -C(O)(C1-C4)alcoxi, - NHC(O)H, grupos -NHC(O)(C1-C8)alquilo, grupos -NHC(O)(C3-C8)cicloalquilo, -N((C1-C8)alquil)C(O)H, grupos -N((C1-C8)alquil)C(O)(C1-C8)alquilo, -NHC(O)NH2, grupos -NHC(O)NH(C1-C8)alquilo, grupos - N((C1-C8)alquil)C(O)NH2, grupos -NHC(O)N((C1-C8)alquil)2, grupos -N((C1-C8)alquil)C(O)N((C1- C8)alquil)2, -N((C1-C8)alquil)C(O)NH((C1-C8)alquil), -NHCH2-heteroarilo, -OCH2-heteroarilo, -C(O)H, grupos -C(O)(C1-C8)alquilo, -CN, -NO2, grupos -S(O)(C1-C8)alquilo, grupos -S(O)2(C1-C8)alquilo, grupos - S(O)2N((C1-C8)alquil)2, grupos -S(O)2NH(C1-C8)alquilo, grupos -S(O)2NH(C3-C8)cicloalquilo, grupos - S(O)2NH2, grupos -NHS(O)2(C1-C8)alquilo, grupos -N((C1-C8)alquil)S(O)2(C1-C8)alquilo, grupos -(C1- C8)alquil-O-(C1-C8)alquilo, grupos -O-(C1-C8)alquil-O-(C1-C8)alquilo, -C(O)OH, grupos -C(O)O(C1- C8)alquilo, NHOH, grupos NHO(C1-C8)alquilo, grupos (C1-C8)alquilo -O-halogenados como -OCF3, o grupos (C1-C8)alquilo -S(O)2-halogenados como -S(O)2CF3, grupos (C1-C8)alquilo -S-halogenados como -SCF3, -(C1-C6)heterociclilo como pirrolidina, tetrahidrofurano, pirano o morfolina, -(C1-C6)heteroarilo como tetrazol, imidazol, furano, pirazina o pirazol, -fenilo, bencilo, grupos -NHC(O)O-(C1-C6)alquilo, grupos -N((C1-C6)alquil)C(O)O-(C1-C6)alquilo, grupos -C(=NH)-(C1-C6)alquilo, grupos -C(=NOH)-(C1- C6)alquilo, grupos -C(=N-O-(C1-C6)alquil)-(C1-C6)alquilo o -CH2NHC(O)CH2O-fenilo donde el fenilo está opcionalmente sustituido con halógeno.