Terapia de combinación con un compuesto que actúa como inhibidor del receptor de ADP plaquetario.

Un compuesto que es [4-(6-fluoro-7-metilamino-2,4-dioxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-fenil]-5-cloro-tiofen-2-ilsulfonilurea,

de fórmula**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una afección en un mamífero caracterizada por trombosis no deseada, dicho compuesto va a administrarse en combinación con un agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste en inhibidores específicos de la trombina, inhibidores específicos del factor IXa, inhibidores específicos del factor XI, inhibidores específicos del factor XIa, inhibidores específicos del factor VIIa, lepirudina, fenocumarol, pentasacáridos sintéticos, dipiridamol, aggrenox, cilostazol, ifetroban, isbogrel, furegrelato, resveratrol, ozagrel, un anticuerpo anti-factor XI, YM-150, Daiichi DU-176b, N-{(1R)-2-[4-(1-metil-4- piperidinil)-1-piperazinil]-2-oxo-1-feniletil}-1H-indol-6-carboxamida, apixaban, rivaroxaban, otamixaban, razaxaban,

Terapia de combinación con un compuesto que actúa como inhibidor del receptor de ADP plaquetario

Campo de la invención La presente invención se refiere generalmente a novedosas composiciones que comprenden una combinación de un inhibidor del receptor de ADP plaquetario, [4- (6-fluoro-7-metilamino-2, 4-dioxo-1, 4-dihidro-2H-quinazolin-3-il) -fenil]-5cloro-tiofen-2-il-sulfonilurea (compuesto A) , y un agente anticoagulante u otro agente antiplaquetario para su uso en el tratamiento de enfermedades trombóticas. La presente invención también se refiere a composiciones novedosas que comprenden una combinación del compuesto A con un anticoagulante y otro agente antiplaquetario para su uso en el tratamiento de enfermedades trombóticas.

Antecedentes de la invención Las complicaciones trombóticas son una causa importante de muerte en el mundo industrializado. Ejemplos de estas complicaciones incluyen infarto agudo de miocardio, angina inestable, angina estable crónica, ataques isquémicos transitorios, accidentes cerebrovasculares, enfermedad vascular periférica, preeclampsia/eclampsia, trombosis venosa profunda, embolia, coagulación intravascular diseminada y púrpura trombocitopénica. Las complicaciones trombóticas y reestenóticas también se producen tras procedimientos invasivos, por ejemplo, angioplastia, endarterectomía carotídea, cirugía después de IDAV (injerto de derivación de las arterias coronarias) , cirugía de injerto vascular, colocaciones de prótesis endovasculares e inserción de dispositivos y prótesis endovasculares. Se cree generalmente que los agregados plaquetarios desempeñan una función crítica en estos eventos. Las plaquetas sanguíneas, que normalmente circulan libremente en la vasculatura, se activan y agregan para formar un trombo con circulación sanguínea alterada producida por lesiones ateroscleróticas rotas o por tratamientos invasivos tales como angioplastia, produciendo oclusión vascular.

Un mediador importante de la activación y agregación plaquetaria es ADP (adenosin 5'-difosfato) que se libera de las plaquetas sanguíneas en la vasculatura tras la activación por diversos agentes, tales como colágeno y trombina, y 30 de glóbulos sanguíneos lesionados, endotelio o tejidos. La activación de ADP produce el reclutamiento de más plaquetas y la estabilización de agregados plaquetarios existentes. Los nucleótidos de adenosina que son liberados tras la señal de activación de plaquetas a través de los receptores purinérgicos P2 sobre la membrana plaquetaria (Mills, D.C. Thromb. Haemost. 1996, 76:835-56; Gachet, C. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2006, 46:277-300) . Los receptores de P2 se clasifican como tanto canales de iones regulados por ligando (P2X) como receptores acoplados 35 a proteína G (GPCR) diseñados como receptores P2Y (Abbrachio, M.P., Burnstock, G. Pharmacol Ther 1994, 64:445-75) . Aunque se cree inicialmente que median en sus efectos mediante un único receptor (llamado P2YADP (Fredholm, B.B. y col., TIPS 1997, 18:79-82) , se ha mostrado más recientemente que el ADP actúa sobre plaquetas mediante dos GPCR, el receptor de P2Y1 acoplado a Gq y el receptor de P2Y12 acoplado a Gi. El receptor de P2Y12 se identificó mediante clonación de la expresión (Hollopter, G. y col., Nature 2001, 409:202-07) , y se ha demostrado que desempeña una función crítica en la estabilidad de trombos (Andre, P. y col., J Clin Inves, 2003, 112:398-406) y es la diana de los fármacos de tienopiridina ticlopina y clopidogrel. El ATP, por otra parte, actúa mediante el canal P2X1 regulado por ligando sobre plaquetas (Gachet, C. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2006, 46:277-300) .

La publicación de patente de EE.UU. US 2007/0123547 titulada “[4- (6-Halo-7-substituted-2, 4-dioxo-1, 4-dihydro-2H

quinazolin-3-yl) -phenyl]-5-chloro-thiophen-2-yl-sulfonylureas And Forms And Methods Related Thereto” presentada el 3 de noviembre de 2006 desvela un compuesto inhibidor del receptor de ADP plaquetario, [4- (6-fluoro-7metilamino-2, 4-dioxo-1, 4-dihidro-2H-quinazolin-3-il) -fenil]-5-cloro-tiofen-2-il-sulfonilurea (compuesto A) , que tiene la siguiente estructura:

y actúa de antagonista específico de P2Y12.

Como el tratamiento para enfermedades tales como síndrome coronario agudo podría requerir la coadministración 55 de un agente antiplaquetario y un agente anticoagulante, una combinación permitiría elevada eficacia y puede proporcionar un perfil de seguridad mejorado. Así, existe la necesidad de terapias de combinación que combinen un agente antiplaquetario con un agente anticoagulante que tiene eficacia potenciada. También existe la necesidad de una terapia de combinación que permita reducir dosificaciones (es decir, subterapéuticas) de cada agente individual que va a usarse en la combinación que puede proporcionar un perfil de seguridad mejorado.

También existe la necesidad de combinación de dos fármacos antiplaquetarios diferentes que actúan por diferentes mecanismos (por ejemplo, un antagonista de P2Y12 (compuesto A) y un inhibidor de cox-1 (aspirina) ) en combinación con un anticoagulante, como tal una combinación triple (clopidogrel, aspirina y heparina) se usa presentemente en la clínica (como entidades separadas) durante procedimientos de angioplastia y se ha encontrado que es más eficaz que cualquiera de estos fármacos usados solos o una combinación de cualquiera dos de estos agentes.

Sumario de la invención La presente invención proporciona procedimientos y composiciones farmacéuticas de terapias combinadas que comprenden un antagonista de P2Y12, que tiene la estructura:

que tiene el nombre químico [4- (6-fluoro-7-metilamino-2, 4-dioxo-1, 4-dihidro-2H-quinazolin-3-il) -fenil]-5-cloro-tiofen-2il-sulfonilurea, y se denomina en todo el documento el “compuesto A”.

Se contempla basándose en resultados experimentales que una combinación del compuesto A con un agente anticoagulante, tal como un inhibidor del factor Xa, y/u otro agente antiplaquetario, tal como un inhibidor de ciclooxigenasa, producirá efecto antitrombótico mejorado con respecto a cualquiera de los agentes solos.

Por consiguiente, la presente invención proporciona composiciones novedosas para su uso en el tratamiento de una afección en un mamífero caracterizada por trombosis no deseada, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto A, [4- (6-fluoro-7-metilamino-2, 4-dioxo-1, 4-dihidro-2H-quinazolin-3-il) -fenil]-5-cloro-tiofen-2-il

sulfonilurea, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una cantidad terapéuticamente eficaz de otro agente terapéutico seleccionado de un agente anticoagulante, un agente antiplaquetario, o combinaciones de los mismos, como se desvela en las reivindicaciones.

En un aspecto, la presente invención proporciona una composición novedosa para su uso en prevenir o tratar

trombosis y afecciones relacionadas con la trombosis en un mamífero que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de [4- (6-fluoro-7-metilamino-2, 4-dioxo-1, 4-dihidro-2H-quinazolin-3-il) -fenil]-5-cloro-tiofen-2-ilsulfonilurea (compuesto A) , o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un agente anticoagulante como se desvela en las reivindicaciones. En algunas realizaciones, el agente anticoagulante es un inhibidor específico del factor Xa, [2- ({4-[ (dimetilamino) iminometil]fenil}carbonilamino) -5-metoxifenil]-N- (5-cloro (2-piridil) ) carboxamida (betrixaban, véase más adelante) , o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición novedosa para su uso en prevenir o tratar trombosis y/o una afección en un mamífero que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de [4- (6-fluoro-7metilamino-2, 4-dioxo-1, 4-dihidro-2H-quinazolin-3-il) -fenil]-5-cloro-tiofen-2-il-sulfonilurea (compuesto A) , o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y otro agente antiplaquetario, como se desvela en las reivindicaciones.

En otro aspecto adicional, la presente invención proporciona una composición novedosa para su uso en prevenir o tratar trombosis y/o una afección relacionada con la trombosis en un mamífero que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un agente anticoagulante y otro agente antiplaquetario, como se desvela en las reivindicaciones.

La presente invención también proporciona una composición farmacéutica novedosa que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable, compuesto A, [4- (6-fluoro-7-metilamino-2, 4-dioxo-1, 4-dihidro-2H-quinazolin-3-il) -fenil]5-cloro-tiofen-2-il-sulfonilurea, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y una cantidad terapéuticamente eficaz de otro agente terapéutico... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que es [4- (6-fluoro-7-metilamino-2, 4-dioxo-1, 4-dihidro-2H-quinazolin-3-il) -fenil]-5-cloro-tiofen-2-ilsulfonilurea, de fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una afección en un mamífero caracterizada por trombosis no deseada, dicho compuesto va a administrarse en combinación con un agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste en inhibidores específicos de la trombina, inhibidores específicos del factor IXa, inhibidores específicos del factor XI, inhibidores específicos del factor XIa, inhibidores específicos del factor VIIa, lepirudina, fenocumarol, pentasacáridos sintéticos, dipiridamol, aggrenox, cilostazol, ifetroban, isbogrel, furegrelato, resveratrol, ozagrel, un anticuerpo anti-factor XI, YM-150, Daiichi DU-176b, N-{ (1R) -2-[4- (1-metil-4piperidinil) -1-piperazinil]-2-oxo-1-feniletil}-1H-indol-6-carboxamida, apixaban, rivaroxaban, otamixaban, razaxaban,

y

y combinaciones de los mismos.

2. Un compuesto que es [4- (6-fluoro-7-metilamino-2, 4-dioxo-1, 4-dihidro-2H-quinazolin-3-il) -fenil]-5-cloro-tiofen-2-il10 sulfonilurea, que es de fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una afección en un mamífero 5 caracterizada por trombosis no deseada,

dicho compuesto va a administrarse en combinación con un agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste en un agente anticoagulante, un agente antiplaquetario, y combinaciones de los mismos,

en el que al menos uno del compuesto y el agente terapéutico se usa en una dosificación subterapéutica.

3. El compuesto según la reivindicación 2, en el que el agente anticoagulante es un inhibidor del factor Xa.

4. El compuesto según la reivindicación 1 o 2, en el que el agente terapéutico está seleccionado del grupo que

consiste en YM-150, Daiichi DU-176b, N-{ (1R) -2-[4- (1-metil-4-piperidinil) -1-piperazinil]-2-oxo-1-feniletil}-1H-indol-6carboxamida, apixaban, rivaroxaban, otamixaban y razaxaban,

y

5. El compuesto según la reivindicación 1 o 2, en el que el agente terapéutico es betrixaban o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en el que la sal farmacéuticamente aceptable de betrixaban es la sal de maleato.

6. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, en el que el agente terapéutico está seleccionado del grupo que consiste en dipiridamol, aggrenox, cilostazol, ifetroban, isbogrel, furegrelato, resveratrol y ozagrel.

7. El compuesto según la reivindicación 1 o 2, en el que el agente terapéutico:

(i) se selecciona del grupo que consiste en inhibidores específicos de la trombina, factor IXa, factor XI, factor XIa o factor VIIa;

(ii) se selecciona del grupo que consiste en AZD0837, RB2006, ximelagatran, dabigatran, bivalirudina, argatroban,

lepirudina y fenocumarol; 20

(iii) se selecciona del grupo que consiste en pentasacáridos sintéticos;

(iv) se selecciona del grupo que consiste en fondaparinux, idraparinux, idraparinux biotinilado, danaparoide,

enoxaparina y dalteparina; 25

(v) es un anticuerpo anti-factor XI; o

(vi) es bivalirudina.

8. El compuesto según la reivindicación 2, en el que el agente terapéutico es:

(i) un antagonista del receptor de TP o un inhibidor de ciclooxigenasa, opcionalmente en el que el inhibidor de ciclooxigenasa es un inhibidor reversible de la cox-1; o (ii) se seleccionada del grupo que consiste en ácido acetilsalicílico, heparina no fraccionada, dipiridamol, aggrenox, cilostazol, ifetroban, isbogrel, furegrelato, resveratrol, warfarina y ozagrel; o (iii) un agente anticoagulante inyectable.

9. El compuesto de la reivindicación 2, en el que dicho compuesto se administra en combinación con un agente antiplaquetario; y un agente anticoagulante.

10. El compuesto según la reivindicación 9, en el que (i) el agente antiplaquetario es un inhibidor de ciclooxigenasa o ácido acetilsalicílico; o 50 (ii) el agente anticoagulante es un inhibidor del factor Xa, opcionalmente betrixaban, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en el que la sal farmacéuticamente aceptable de betrixaban es la sal de maleato.

11. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que ambos o todos del compuesto y el 5 (los) agente (s) terapéutico (s) se administran en dosificaciones subterapéuticas.

12. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que el compuesto y el (los) agente (s) terapéutico (s) se administran simultáneamente o secuencialmente.

13. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que la sal farmacéuticamente aceptable de [4- (6-fluoro-7-metilamino-2, 4-dioxo-1, 4-dihidro-2H-quinazolin-3-il) -fenil]-5-cloro-tiofen-2-il-sulfonilurea es la sal de potasio o la sal de sodio.

14. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que dicha afección relacionada con la trombosis está seleccionada del grupo que consiste en infarto agudo de miocardio, angina inestable, angina estable crónica, ataques isquémicos transitorios, accidentes cerebrovasculares, enfermedad vascular periférica, preeclampsia/eclampsia, trombosis venosa profunda, embolia, coagulación intravascular diseminada y púrpura trombocitopénica, complicaciones trombóticas y reestenóticas tras procedimientos invasivos resultantes de angioplastia, endarterectomía carotídea, cirugía después de IDAV (injerto de derivación de las arterias coronarias) ,

cirugía de injerto vascular, colocaciones de prótesis endovasculares e inserción de dispositivos y prótesis endovasculares.

15. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y los siguientes agentes terapéuticos: un primer terapéutico que es [4- (6-fluoro-7-metilamino-2, 4-dioxo-1, 4-dihidro-2H-quinazolin-325 il) -fenil]-5-cloro-tiofen-2-il-sulfonilurea de fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y

un segundo agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste en inhibidores específicos de la trombina, inhibidores específicos del factor IXa, inhibidores específicos del factor XI, inhibidores específicos del factor XIa, inhibidores específicos del factor VIIa, lepirudina, fenocumarol, pentasacáridos sintéticos, dipiridamol, aggrenox, cilostazol, ifetroban, isbogrel, furegrelato, resveratrol, ozagrel, un anticuerpo anti-factor XI, YM-150, Daiichi DU-176b,

N-{ (1R) -2-[4- (1-metil-4-piperidinil) -1-piperazinil]-2-oxo-1-feniletil}-1H-indol-6-carboxamida, apixaban, rivaroxaban, otamixaban, razaxaban, 5 y

y combinaciones de los mismos. 10

16. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y los siguientes agentes terapéuticos:

(1) [4- (6-fluoro-7-metilamino-2, 4-dioxo-1, 4-dihidro-2H-quinazolin-3-il) -fenil]-5-cloro-tiofen-2-il-sulfonilurea, o una sal 15 farmacéuticamente aceptable de la misma; y

(2) un agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste en un agente anticoagulante, un agente antiplaquetario y combinaciones de los mismos,

en la que al menos uno de los agentes terapéuticos se usa en una dosificación subterapéutica.

17. La composición farmacéutica de la reivindicación 16 que comprende

(a) un vehículo farmacéuticamente aceptable y los dos siguientes agentes terapéuticos: 10

(1) [4- (6-fluoro-7-metilamino-2, 4-dioxo-1, 4-dihidro-2H-quinazolin-3-il) -fenil]-5-cloro-tiofen-2-il-sulfonilurea, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; y

(2) un agente anticoagulante; 15

(b) un vehículo farmacéuticamente aceptable y los dos siguientes agentes terapéuticos:

(1) [4- (6-fluoro-7-metilamino-2, 4-dioxo-1, 4-dihidro-2H-quinazolin-3-il) -fenil]-5-cloro-tiofen-2-il-sulfonilurea, o una sal

farmacéuticamente aceptable de la misma; y 20

(2) otro agente antiplaquetario; o

(c) un vehículo farmacéuticamente aceptable y los tres siguientes agentes terapéuticos:

(1) [4- (6-fluoro-7-metilamino-2, 4-dioxo-1, 4-dihidro-2H-quinazolin-3-il) -fenil]-5-cloro-tiofen-2-il-sulfonilurea, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma;

(2) otro agente antiplaquetario; y

(3) un agente anticoagulante.

18. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 15-17, en la que los agentes terapéuticos o las dosificaciones de los agentes terapéuticos presentes en la composición es como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 8, 10 y 11. 35

19. Los agentes terapéuticos:

(1) un primer terapéutico que es [4- (6-fluoro-7-metilamino-2, 4-dioxo-1, 4-dihidro-2H-quinazolin-3-il) -fenil]-5-cloro

tiofen-2-il-sulfonilurea, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; y 40

(2) un segundo terapéutico seleccionado del grupo que consiste en inhibidores específicos de la trombina, inhibidores específicos del factor IXa, inhibidores específicos del factor XI, inhibidores específicos del factor XIa, inhibidores específicos del factor VIIa, lepirudina, fenocumarol, pentasacáridos sintéticos, dipiridamol, aggrenox, cilostazol, ifetroban, isbogrel, furegrelato, resveratrol, ozagrel, un anticuerpo anti-factor XI, YM-150, Daiichi DU-176b,

N-{ (1R) -2-[4- (1-metil-4-piperidinil) -1-piperazinil]-2-oxo-1-feniletil}-1H-indol-6-carboxamida, apixaban, rivaroxaban, otamixaban, razaxaban,

y

y combinaciones de los mismos,

que se formulan en dos composiciones farmacéuticas separadas para administración simultánea o secuencial a un mamífero para el tratamiento de una afección caracterizada por trombosis no deseada.

20. Los agentes terapéuticos:

(1) [4- (6-fluoro-7-metilamino-2, 4-dioxo-1, 4-dihidro-2H-quinazolin-3-il) -fenil]-5-cloro-tiofen-2-il-sulfonilurea, o una sal

farmacéuticamente aceptable de la misma; y 5

(2) un terapéutico seleccionado del grupo que consiste en un agente anticoagulante, un agente antiplaquetario y combinaciones de los mismos,

que se formulan en dos composiciones farmacéuticas separadas para administración simultánea o secuencial a un 10 mamífero para el tratamiento de una afección caracterizada por trombosis no deseada,

en las que al menos uno de los agentes terapéuticos se usa en una dosificación subterapéutica.