INHIBIDORES DEL RECEPTOR DE ADP PLAQUETARIO.

Un compuesto que tiene la fórmula (I): **Fórmula** en la que: A se selecciona entre el grupo que consiste en arilo,

arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, arilalquilo y heteroarilalquilo; W se selecciona entre el grupo que consiste en arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido; E se selecciona entre el grupo que consiste en H, -alquilo C1-C8, polihaloalquilo, - cicloalquilo C3-8, arilo, arilalquilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido; D es **Fórmula** en la que R1 se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: H, alquilo C1-C6, polihaloalquilo, -cicloalquilo (C3-8), arilo, alquilarilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, -(C = O)-heteroarilo y -(C = O)-heteroarilo sustituido; n es un número entero de 1-4, X es, en cada caso, un miembro seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en: halógeno, polihaloalquilo, -OR3, -SR3, -CN, -NO2, -SO2R335 , -alquilo C1-10, -cicloalquilo C3-8, arilo, arilo sustituido con 1-4 grupos R3, amino, amino-alquilo C1-8, acil (C1-3) amino, acil (C1- 3) amino-alquilo C1-8, alquil (C1-6) amino, alquil (C1-6) amino alquilo C1-8, dialquil (C1-6) amino, dialquil (C1-6) amino alquilo C1-8, alcoxi C1-6, alcoxi (C1-6) alquilo C1-6, carboxi-alquilo C1-6, alcoxi (C1-3) carbonilo, alcoxi (C1-3) carbonil-alquilo C1-6, carboxi (C1-6) alquiloxi, hidroxi, hidroxi alquilo C1-6, y un sistema de anillo heterocíclico, condensado o no condensado5 , aromático o no aromático, de 5 a 10 miembros, que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, con la condición de que los átomos de carbono y nitrógeno, cuando están presentes en el sistema de anillo heterocíclico, están no sustituidos, mono- o di-sustituidos independientemente con 0-2 grupos R4. en la que R3 y R4 10 se seleccionan cada uno, independientemente, entre el grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, -CN, -NO2, -alquilo C1-10, cicloalquilo C3-8, arilo, amino, amino-alquilo C1-8, acil (C1-3) amino, acil (C1-3) amino-alquilo C1-8, alquil (C1-6) amino, alquil (C1-6) amino alquilo C1-8, dialquil (C1-6) amino, dialquil (C1-6) amino alquilo C1-8, alcoxi C1-6, alcoxi (C1-6) alquilo C1-6, carboxi-alquilo C1-6, alcoxi (C1-3) carbonilo, alcoxi (C1-3) carbonil-alquilo C1-6, carboxi-alquiloxi C1-6, hidroxi, hidroxi-alquilo C1-6, -tio y tio-alquilo C1-6; Y se selecciona entre el grupo que consiste en O, S, N-OR5, y NR5, en donde R5 se selecciona entre el grupo que consiste en: H, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-8, NR2 y CN; y o sales farmacéuticamente aceptables del mismo

Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud de Estados Unidos Nº 09/920.325, presentada el 2 de agosto de 2001, cuya divulgación se incorpora, por la presente, por referencia en su totalidad para todos los fines.

Campo de la Invención 5

La invención se refiere a nuevos compuestos de fórmula (I) que, más particularmente, incluyen derivados de sulfonilurea, derivados de sulfoniltiourea, derivados de sulfonilguanidina, derivados de sulfonilcianoguanidina, derivados de tioacilsulfonamida y derivados de acilsulfonamida, que son inhibidores eficaces del receptor de ADP plaquetario. Estos derivados pueden usarse en diversas composiciones farmacéuticas, y son particularmente eficaces para 10 la prevención y/o tratamiento de enfermedades cardiovasculares, particularmente aquellas enfermedades relacionadas con trombosis.

Descripción de la Técnica Relacionada

Las complicaciones trombóticas son una de las causas principales de muerte en el mundo industrializado. Los ejemplos de estas complicaciones incluyen infarto de miocardio 15 agudo, angina inestable, angina estable crónica, ataques isquémicos transitorios, apoplejías, enfermedad vascular periférica, preeclampsia/eclampsia, trombosis venosa profunda, embolia, coagulación intravascular diseminada y púrpura citopénica trombótica. Las complicaciones trombóticas y restenóticas también ocurren después de procedimientos invasivos, por ejemplo, angioplastia, endarterectomía carotídea, cirugía post IDAC (injerto de derivación de la arteria 20 coronaria), cirugía de injerto vascular, colocación de endoprótesis e inserción de dispositivos y prótesis endovasculares. En general, se cree que los agregados plaquetarios desempeñan un papel crítico en estos acontecimientos. Las plaquetas sanguíneas, que normalmente circulan libremente por la vasculatura, se activan y se agregan para formar un trombo con un flujo sanguíneo alterado, provocado por lesiones ateroscleróticas rotas, o por tratamientos 25 invasivos, tales como angioplastia, que da como resultado oclusión vascular. La activación de las plaquetas pueden iniciarla diversos agentes, por ejemplo, moléculas de la matriz subendotelial expuestas, tales como colágeno, o mediante trombina, que se forma en la cascada de coagulación.

Un importante mediador de la activación y agregación plaquetaria es ADP (adenosina 30 5'-difosfato), que se libera de las plaquetas sanguíneas en la vasculatura tras la activación por diversos agentes, tales como colágeno y trombina, y desde células sanguíneas dañadas, el endotelio o tejidos. La activación por ADP da como resultado el reclutamiento de más plaquetas y la estabilización de los agregados plaquetarios existentes. Los receptores de ADP plaquetario que median en la agregación se activan mediante ADP, y algunos de sus 35

derivados, y son antagonizados por ATP (adenosina 5'-trifosfato) y algunos de sus derivados (Mills, D.C.B. (1996) Thromb. Hemost. 76:835-856). Por lo tanto, los receptores de ADP plaquetarios son miembros de la familia de los receptores P2 activados mediante los nucleótidos purina y/o pirimidina (King, B.F., Townsend-Nicholson, A. & Durnstock, G. (1998) Trends Pharmacol. Sci. 19:506-514). 5

Datos farmacológicos recientes usando antagonistas selectivos sugieren que la agregación plaqueta dependiente de ADP requiere la activación de al menos dos receptores de ADP (Kunapuli, S.P. (1998), Trends Pharmacol Sci. 19:391-394; Kunapuli. S.P. & Daniel, J.L (1998) Biochem J. 336:513-523; Jantzen, H.M. et al. (1999) Thromb. Hemost. 81:111-117). Un receptor parece ser idéntico al receptor P2Y1 clonado, mediante activación de fosfolipasa C y 10 movilización de calcio intracelular, y se requiere para el cambio de forma de la plaqueta. El segundo receptor de ADP plaquetario es importante para la agregación mediante la inhibición de adenilil ciclasa. La clonación molecular del gen o ADNc para este receptor (P2Y12) se ha presentado recientemente (Hollopeter, G. et. al. (2001) Nature 409:202-207). Basándose en sus propiedades farmacológicas y de señalización, este receptor se ha denominado 15 previamente P2YADP (Fredholrn, B.B. et al. (1997) TIPS 18:79-82), P2TAC (Kunapuli, S.P. (1998), Trends Pharmacol. Sci. 19:391-394) o P2Ycic (Hechler, B. et al. (1998) Blood 92, 152-159).

Se ha informado de diversos inhibidores de agregación plaqueta dependiente de ADP sintéticos, que actúan directa o indirectamente y con actividad antitrombótica. Las tienopiridinas 20 antitrombóticas, activas por vía oral, ticlopidina y clopidogrel inhiben la agregación plaquetaria inducida por ADP, la unión del agonista del receptor de ADP radiomarcado, 2-metiltioadenosina 5'-difosfato, a plaquetas, y otros acontecimientos dependientes de ADP indirectamente, probablemente por formación de un metabolito inestable y de acción irreversible (Quinn, M.J. & Fitzgerald, D.J. (1999) Circulation 100:1667-1667). Algunos derivados de purina del 25 antagonista endógeno de ATP, por ejemplo, AR-C (antiguamente FPL o ARL) 67085MX y AR. C69931 MX, son antagonistas selectivos del receptor de ADP plaquetario, que inhiben la agregación plaqueta dependiente de ADP y son eficaces en modelos de trombosis en animales (Humphries et al. (1995), Trends Pharmacol. Sci. 16, 179; Ingall, A.H. et al. (1999) J. Med. Chem. 42, 213-230). Los nuevos compuestos de triazolo [4,5-d]pirimidina se han descrito como 30 antagonistas de P2T (WO 99/05144). Los compuestos tricíclicos como inhibidores del receptor de ADP plaquetario se han descrito también en el documento WO 99/36425. La diana de estos compuestos antitrombóticos parece ser el receptor de ADP plaquetario, que media la inhibición de adenilil ciclasa.

A pesar de estos compuestos, existe una necesidad de inhibidores del receptor de ADP 35

plaquetario más eficaces. En particular, hay necesidad de inhibidores del receptor de ADP plaquetario que tengan actividad antitrombótica, que sean útiles en la prevención y/o tratamiento de enfermedades cardiovasculares, particularmente aquellas relacionadas con trombosis.

Sumario de la Invención 5

La invención proporciona compuestos de fórmula (I):

**(Ver fórmula)**

10

A se selecciona entre el grupo que consiste en arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, arilalquilo, y heteroarilalquilo; 15

W se selecciona entre el grupo que consiste en arilo, arilo sustituido, heteroarilo, y heteroarilo sustituido;

E se selecciona entre el grupo que consiste en H, -alquilo C1-C8, polihaloalquilo, -cicloalquilo C3-8, arilo, arilalquilo, arilo sustituido, heteroarilo, y heteroarilo sustituido;

D es 20

**(Ver fórmula)**

25

en la que 30

R1 se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en:

H, alquilo C1-C8, polihaloalquilo, -cicloalquilo C3-8, arilo, alquilarilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, -(C = O)-heteroarilo y -(C = O)-heteroarilo sustituido;

n es un número entero de 1-4,

X es, en cada caso, un miembro seleccionado independientemente entre el grupo que 35

consiste en:

halógeno, polihaloalquilo, -OR3, -SR3, -CN, -NO2, -SO2R3, -alquilo C1-10, cicloalquilo C3-8, arilo, arilo sustituido con 1-4 grupos R3, amino, amino-alquilo C1-8, acil (C1-3) amino, acil (C1-3) amino-alquilo C1-8, alquil (C1-3) amino, alquil (C1-6) amino alquilo C1-8, dialquil (C1-6) amino, dialquil (C1-6) amino alquilo C1-8, alcoxi C1-4, alcoxi (C1-6)-alquilo C1-6, carboxi-alquilo C1-6, 5 alcoxi (C1-3) carbonilo, alcoxi (C1-3) carbonil-alquilo C1-6, carboxi alquiloxi C1-6, hidroxi, hidroxi alquilo C1-6, y un sistema de anillo heterocíclico de 5 a 10 miembros, condensado o no condensado, aromático o no aromático, que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O, y S, con la condición de que los átomos de carbono y nitrógeno, cuando están presentes en el sistema de anillo heterocíclico, están no 10 sustituidos, mono- o di-sustituidos, independientemente, con 0-2 grupos R4,

en la que R3 y R4 se seleccionan cada uno, independientemente, entre el grupo que consiste en:

...

1. Un compuesto que tiene la fórmula (I):

**(Ver fórmula)**

5

10

en la que:

A se selecciona entre el grupo que consiste en arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, arilalquilo y heteroarilalquilo;

W se selecciona entre el grupo que consiste en arilo, arilo sustituido, heteroarilo y 15 heteroarilo sustituido;

E se selecciona entre el grupo que consiste en H, -alquilo C1-C8, polihaloalquilo, -cicloalquilo C3-8, arilo, arilalquilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido;

D es

**(Ver fórmula)**

20

25

en la que

R1 se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en:

H, alquilo C1-C6, polihaloalquilo, -cicloalquilo (C3-8), arilo, alquilarilo, arilo sustituido, 30 heteroarilo, heteroarilo sustituido, -(C = O)-heteroarilo y -(C = O)-heteroarilo sustituido;

n es un número entero de 1-4,

X es, en cada caso, un miembro seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en:

halógeno, polihaloalquilo, -OR3, -SR3, -CN, -NO2, -SO2R3, -alquilo C1-10, -cicloalquilo C3-8, 35

arilo, arilo sustituido con 1-4 grupos R3, amino, amino-alquilo C1-8, acil (C1-3) amino, acil (C1-3) amino-alquilo C1-8, alquil (C1-6) amino, alquil (C1-6) amino alquilo C1-8, dialquil (C1-6) amino, dialquil (C1-6) amino alquilo C1-8, alcoxi C1-6, alcoxi (C1-6) alquilo C1-6, carboxi-alquilo C1-6, alcoxi (C1-3) carbonilo, alcoxi (C1-3) carbonil-alquilo C1-6, carboxi (C1-6) alquiloxi, hidroxi, hidroxi alquilo C1-6, y un sistema de anillo heterocíclico, condensado o no condensado, 5 aromático o no aromático, de 5 a 10 miembros, que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, con la condición de que los átomos de carbono y nitrógeno, cuando están presentes en el sistema de anillo heterocíclico, están no sustituidos, mono- o di-sustituidos independientemente con 0-2 grupos R4.

en la que R3 y R4 se seleccionan cada uno, independientemente, entre el grupo que 10 consiste en:

hidrógeno, halógeno, -CN, -NO2, -alquilo C1-10, cicloalquilo C3-8, arilo, amino, amino-alquilo C1-8, acil (C1-3) amino, acil (C1-3) amino-alquilo C1-8, alquil (C1-6) amino, alquil (C1-6) amino alquilo C1-8, dialquil (C1-6) amino, dialquil (C1-6) amino alquilo C1-8, alcoxi C1-6, alcoxi (C1-6) alquilo C1-6, carboxi-alquilo C1-6, alcoxi (C1-3) carbonilo, alcoxi (C1-3) carbonil-alquilo C1-6, 15 carboxi-alquiloxi C1-6, hidroxi, hidroxi-alquilo C1-6, -tio y tio-alquilo C1-6;

Y se selecciona entre el grupo que consiste en O, S, N-OR5, y NR5, en donde R5 se selecciona entre el grupo que consiste en:

H, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-8, NR2 y CN; y

o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 20

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:

A se selecciona entre el grupo que consiste en:

**(Ver fórmula)**

25

30

35

Y se selecciona entre el grupo que consiste en O, S, N-OR5 y NR5.

E se selecciona entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-8.

W se selecciona entre el grupo que consiste en:

**(Ver fórmula)**

5

10

15

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que: 20

D se selecciona entre el grupo que consiste en:

25

30

35

**(Ver fórmula)**

5

10

15

20

25

30

35

4. Un compuesto de la reivindicación 1, seleccionado entre el grupo que consiste en:

**(Ver fórmula)**

5

10

15

20

5. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que 25

W es

**(Ver fórmula)**

30

6. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que A es tienilo.

7. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que Y es O.

35

8. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que E es hidrógeno.

9. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 es H.

10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que: 5

A es

**(Ver fórmula)**

10

11. Un compuesto de la reivindicación 1, que tiene la siguiente fórmula:

**(Ver fórmula)**

15

12. Un compuesto de la reivindicación 1, que tiene la siguiente fórmula:

**(Ver fórmula)**

20

13. Un compuesto de la reivindicación 1, que tiene la siguiente fórmula: 25

**(Ver fórmula)**

30

14. Un compuesto de la reivindicación 1, que tiene la siguiente fórmula:

35

**(Ver fórmula)**

5

15. Un compuesto de la reivindicación 1, que tiene la siguiente fórmula:

**(Ver fórmula)**

10

16. Un compuesto de la reivindicación 1, que tiene la siguiente fórmula: 15

**(Ver fórmula)**

20

17. Un compuesto de la reivindicación 1, que tiene la siguiente fórmula:

**(Ver fórmula)**

25

18. Un compuesto de la reivindicación 1, que tiene la siguiente fórmula: 30

35

**(Ver fórmula)**

5

19. Un compuesto de la reivindicación 1, que tiene la siguiente fórmula:

**(Ver fórmula)**

10

15

20. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

21. El uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, o una sal 20 farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de una composición farmacéutica para prevenir o tratar la trombosis en un mamífero

22. El uso de la reivindicación 21, en el que dicho mamífero es un ser humano.

25

23. El uso de la reivindicación 21, en el que dicho mamífero es propenso a padecer, o padece, una enfermedad cardiovascular seleccionada entre el grupo que consiste en infarto de miocardio agudo, angina inestable, angina estable crónica, ataques isquémicos transitorios, apoplejías, enfermedad vascular periférica, preeclampsia/eclampsia, trombosis venosa profunda, embolia, coagulación intravascular diseminada y púrpura citopénica trombótica, 30 complicaciones trombóticas y restenóticas después de procedimientos invasivos resultantes de angioplastia, endarterectomía carotídea, cirugía post IDAC (injerto de derivación de la arteria coronaria), cirugía de injerto vascular, colocación de endoprótesis e inserción de dispositivos y prótesis endovasculares.

35

24. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para prevenir o tratar la trombosis en un mamífero.

25. El compuesto de la reivindicación 24, para su uso para prevenir o tratar la trombosis en un mamífero, en el que dicho mamífero es un ser humano. 5

26. El compuesto de la reivindicación 24 para su uso para prevenir o tratar la trombosis en un mamífero, en el que dicho mamífero es propenso a infarto de miocardio agudo, angina inestable, angina estable crónica, ataques isquémicos transitorios, apoplejías, enfermedad vascular periférica, preeclampsia/eclampsia, trombosis venosa profunda, embolia, coagulación 10 intravascular diseminada y púrpura citopénica trombótica, complicaciones trombóticas y restenóticas después de procedimientos invasivos resultantes de angioplastia, endarterectomía carotídea, cirugía post IDAC (injerto de derivación de la arteria coronaria), cirugía de injerto vascular, colocación de endoprótesis e inserción de dispositivos y prótesis endovasculares.