Un compuesto que tiene la fórmula: **Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo.

[4- (6-halo-7-sustituidas-2, 4-dioxo-1, 4-dihidro-2H-quinazolin-3-il) -fenil]-5-cloro-tiofen-2-il-sulfonilureas y formas y métodos relacionados con las mismas

Antecedentes de la invención

Las complicaciones trombóticas son una principal causa de muerte en el mundo industrializado. Los ejemplos de estas complicaciones incluyen infarto agudo de miocardio, angina inestable, angina estable crónica, ataques isquémicos transitorios, apoplejía, enfermedad vascular periférica, preeclampsia/eclampsia, trombosis venosa profunda, embolismo, coagulación intravascular diseminada y púrpura trombocitopénica. Las complicaciones trombóticas y restenóticas también tiene lugar después de procedimientos invasivos, por ejemplo angioplastia, endarterectomía carotídea, cirugía post-CABG (injerto de derivación arterial coronario) , cirugía de injerto vascular, colocación de endoprótesis vasculares e inserción de dispositivos y prótesis endovasculares, y estados hipercoagulables relacionados con predisposición genética o cánceres. Se piensa, en general, que las agregaciones plaquetarias tienen un papel crítico en estos casos. Las plaquetas sanguíneas, que normalmente circulan libremente por la vasculatura, se activan y se agregan formando un trombo a partir del flujo sanguíneo alterado por causa de la ruptura de lesiones ateroescleróticas o por tratamientos invasivos tales como angioplastia, que dan como resultado una oclusión vascular. La activación de las plaquetas puede iniciarse mediante una diversidad de agentes, por ejemplo, moléculas de matriz subendotelial expuesta tales como colágeno o mediante trombina que se forma en la cascada de coagulación.

Un mediador importante de la activación y la agregación plaquetaria es ADP (adenosina-5'-difosfato) que es liberado por las plaquetas en la vasculatura tras la activación de diversos agentes, tales como colágeno y trombina, y por células sanguíneas, el endotelio o tejidos dañados. La activación mediante el ADP da como resultado la incorporación de más plaquetas y la estabilización de agregaciones plaquetarias existentes. Los receptores de ADP de las plaquetas que median la agregación son activados por el ADP y algunos de sus derivados y son antagonizados por el ATP (adenosina-5'-trifosfato) y algunos de sus derivados (Mills D C. B. (1996) Thromb. Hemost. 76:835-856) . Por lo tanto, los receptores de ADP de las plaquetas son miembros de la familia de receptores P2 activados por nucleótidos de purina y/o pirimidina (King, B. F., Townsend-Nicholson, A. y Burnstock, G. (1998) Trends Pharmacol. Sci. 19:506-514) .

Datos farmacológicos recientes que usan antagonistas selectivos sugieren que la agregación plaquetaria dependiente de ADP requiere la activación de al menos dos receptores de ADP (Kunapuli, S. P. (1998) , Trends Pharmacol Sci. 19:391-394; Kunapuli, S. P. y Daniel, J. L. (1998) Biochem. J. 336:513-523; Jantzen, H. M. y col. (1999) Thromb. Hemost. 81:111-117) . Un receptor parece ser idéntico al receptor P2Y1 clonado, media la activación de fosfolipasa C y la movilización de calcio intracelular y es necesario para el cambio de forma de la plaqueta. El segundo receptor de ADP plaquetario importante para la agregación media la inhibición de adenilil-ciclasa. Sobre la base de sus propiedades farmacológicas y de señalización, este receptor se ha denominado provisionalmente P2YADP (Fredholm, B. B. y col. (1997) TIPS 18:79-82) , P2TAC (Kunapuli, S. P. (1998) , Trends Pharmacol. Sci. 19:391-394) o P2Ycyc (Hechier, B. y col. (1998) Blood 92, 152-159) . Más recientemente, la clonación molecular de este receptor (Hollopeter, G. y col. (2001) Nature 409: 202-207) ha revelado que es un miembro nuevo de la familia acoplada a proteína G y es la diana de los fármacos de tionpiridina ticlorpidina y clopidogrel. La nomenclatura dada a este receptor es P2Y12.

Se ha informado sobre diversos inhibidores sintéticos de la agregación de plaquetas dependiente de ADP que actúan directa o indirectamente con actividad antitrombótica. Las tienopiridinas antitrombóticas activas oralmente ticlopidina y colpidogrel inhiben la agregación plaquetaria inducida por ADP, la unión del agonista del receptor de ADP radioetiquetado 2-metiltioadenosina-5'-difosfato a plaquetas y otros casos dependientes de ADP indirectamente, probablemente mediante la formación de un metabolito que actúa de forma inestable e irreversible (Quinn, M. J. y Fitzgerald, D. J. (1999) Circulation 100:1667-1667) . Algunos derivados de purina del antagonista endógeno ATP, por ejemplo, AR-C (antiguamente FPL o ARL) 67085MX y AR-C69931Mx, son antagonistas del receptor de ADP selectivo de las plaquetas que inhibe la agregación plaquetaria dependiente de ADP y son eficaces en modelos de trombosis animal (Humphries y col. (1995) , Trends Pharmacol. Sci. 16, 179; Ingall, A. H. y col. (1999)

J. Med. Chem. 42, 213-230) . Se han divulgado compuestos novedosos de triazolo [4, 5-d] pirimidina como antagonistas de P2T (documento WO 99/05144) . También se han divulgado compuestos tricíclicos como inhibidores del receptor de ADP de las plaquetas en el documento WO 99/36425. La diana de estos compuestos antitrombóticos parece ser P2Y12, el receptor de ADP de las plaquetas que media la inhibición de adenilil-ciclasa.

A pesar de estos compuestos, existe la necesidad de inhibidores del receptor de ADP de las plaquetas más eficaces. En particular, existe la necesidad de inhibidores del receptor de ADP de las plaquetas poseedores de una actividad antitrombótica que sean útiles para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, particularmente las relacionadas con la trombosis.

Además, mientras que la actividad biólogica es una condición sine qua non para un fármaco eficaz, el compuesto debe poder fabricarse a gran escala y las propiedades físicas del compuesto pueden influir de una forma marcada en la eficacia y coste de un ingrediente activo en formulación. Las sales de compuestos ácidos y básicos pueden alterar o mejorar las propiedades físicas del compuesto parental. Estas agentes formadores de sales, no obstante, deben identificarse empíricamente por la química farmacéutica debido a que no existen métodos fiables para predecir la influencia de una especie de sal sobre el comportamiento del compuesto parental en formas farmacéuticas. Desafortunadamente, existe una carencia de técnicas de cribado eficaces que, potencialmente, podrían simplificar el proceso de selección (G. W. Radebaugh y L. J. Ravin Preformulation. In, Remington: The Science and Practice of Pharmacy; A. R. Gennaro Ed.; Mack Publishing Co. Easton, Pa., 1995; páginas 1456-1457) .

Entre los compuestos farmacéuticamente útiles se encuentran frecuentemente formas amorías y diferentes formas sólidas/polimórficas cristalinas de sales. El polimorfismo es la capacidad de cualquier elemento o compuesto para cristalizar en forma de más de una especie cristalina distintas. Las propiedades físicas, que incluyen solubilidad, punto de fusión/máximo endotérmico, densidad, dureza, forma cristalina y estabilidad, pueden ser bastante diferentes para formas diferentes del mismo compuesto químico.

Las formas sólidas cristalinas y amorías pueden caracterizarse mediante técnicas de dispersión, por ejemplo patrones de difracción de rayos X de polvo, mediante métodos espectroscópicos, por ejemplo espectroscopía de resonancia magnética nuclear de 13C y 19F en el estado sólido, y mediante técnica térmicas, por ejemplo calorimetría diferencial de barrido o análisis térmico diferencial. Aunque las intensidades de los picos en los patrones de difracción de rayos X de polvo de lotes diferentes de un compuesto pueden variar ligeramente, los picos y las ubicaciones de los picos se caracterizan por una forma sólida cristalina o amoría específica.Adicionalmente se han usado métodos infrarrojos, Raman y térmicos para analizar y caracterizar formas amorías cristalinas y sólidas amorías. Las formas sólidas y amorías pueden caracterizarse mediante datos de patrones de difracción de rayos X de polvo determinados de acuerdo con procedimientos que son conocidos en la técnica (véase J. Haleblian, J. Pharm. Sci. 1975 64:1269-1288, y J. Haleblain y W. McCrone, J. Pharm. Sci. 1969 58:911-929) . Aunque las intensidades de picos en los patrones de difracción de rayos X de polvo de lotes diferentes de un compuesto pueden variar ligeramente, los picos y las ubicaciones de los picos se caracterizan por una forma sólida cristalina o específica.

El problema que debe resolverse es la identificación de una sal y forma adecuada que (i) posea una estabilidad química adecuada durante el proceso... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que tiene la fórmula:

o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo.

2. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula:

3. El compuesto de la reivindicación 2 que tiene una forma amoría caracterizado por un patrón de difracción de rayos

X de polvo que comprende un pico ancho sustancialmente entre aproximadamente 15 y aproximadamente 30º 28. 15

4. El compuesto de la reivindicación 3 que tiene una forma amoría que proporciona al menos uno de entre:

(i) un espectro de infrarrojos sustancialmente según la figura 7;

(ii) un patrón de difracción de rayos X de polvo sustancialmente según la figura 4; y

(iii) un análisis por DSC sustancialmente según la figura 18.

5. El compuesto de la reivindicación 4 que tiene una forma amoría que proporciona un patrón de difracción de rayos 25 X de polvo sustancialmente según la figura 4.

6. El compuesto de la reivindicación 3 que tiene una forma amoría caracterizada por un espectro de infrarrojos que comprende picos de absorción a aproximadamente 3560, 1711, 1632, 1556, 1512, 1445, 1407, 1375, 1309, 1280, 1227, 1133, 1092, 1032, 987, 905, 781, 770 y 691 cm-1.

7. El compuesto de la reivindicación 3 que tiene una forma amoría obtenida por al menos uno de entre:

(i) calentamiento de la sal de sodio de [4- (6-fluoro-7-metilamino-2, 4-dioxo-1, 4-dihidro-2H-quinazolin-3-il) -fenil]-5cloro-tiofen-2-il-sulfonilurea en al menos un disolvente seleccionado del grupo que consta de isopropanol, acetonitrilo, etanol y combinaciones de los mismos; y cristalización a una temperatura de aproximadamente 50º C a 10º C;

(ii) cristalización de la sal de sodio de [4- (6-fluoro-7-metilamino-2, 4-dioxo-1, 4-dihidro-2H-quinazolin-3-il) -fenil]-5-clorotiofen-2-il-sulfonilurea a partir de al menos un disolvente seleccionado del grupo que consta de isopropanol, acetonitrilo, etanol y combinaciones de los mismos; y (iii) calentamiento de la sal de sodio de [4- (6-fluoro-7-metilamino-2, 4-dioxo-1, 4-dihidro-2H-quinazolin-3-il) -fenil]-5cloro-tiofen-2-il-sulfonilurea en condiciones de humedad elevada.

45 8. Método de producción de un compuesto de la reivindicación 3 que comprende al menos uno de entre:

(i) calentamiento de la sal de sodio de [4- (6-fluoro-7-metilamino-2, 4-dioxo-1, 4-dihidro-2H-quinazolin-3-il) -fenil]-5cloro-tiofen-2-il-sulfonilurea en al menos un disolvente seleccionado del grupo que consta de isopropanol, acetonitrilo, etanol y combinaciones de los mismos; y cristalización a una temperatura de aproximadamente 50º C a 10º C;

(ii) cristalización de la sal de sodio de [4- (6-fluoro-7-metilamino-2, 4-dioxo-1, 4-dihidro-2H-quinazolin-3-il) -fenil]-5-clorotiofen-2-il-sulfonilurea a partir de al menos un disolvente seleccionado del grupo que consta de isopropanol, acetonitrilo, etanol y combinaciones de los mismos; y

(iii) calentamiento de la sal de sodio de [4- (6-fluoro-7-metilamino-2, 4-dioxo-1, 4-dihidro-2H-quinazolin-3-il) -fenil]-5cloro-tiofen-2-il-sulfonilurea en condiciones de humedad elevada.

9. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula:

10. El compuesto de la reivindicación 9 en una forma sólida cristalina A caracterizada por un patrón de difracción de 10 rayos X de polvo que comprende picos a aproximadamente 9, 5 y aproximadamente 25, 5º 28.

11. El compuesto de la reivindicación 10 en una forma sólida cristalina A caracterizada por al menos uno de entre:

(i) un espectro de infrarrojos sustancialmente según la figura 5; 15

(ii) un patrón de difracción de rayos X de polvo sustancialmente según la figura 2; y (iii) un análisis por DSC sustancialmente según la figura 14.

12. El compuesto de la reivindicación 11 en una forma cristalina A caracterizada por un espectro de infrarrojos sustancialmente según la figura 5.

13. El compuesto de la reivindicación 10 en una forma sólida cristalina A caracterizada además por al menos uno de entre: 25

(i) un espectro de infrarrojos que comprende picos de absorción a aproximadamente 3559, 3389, 3324, 1698, 1623, 1563, 1510, 1448, 1431, 1403, 1383, 1308, 1269, 1206, 1174, 1123, 1091, 1072, 1030, 987, 939, 909, 871, 842, 787, 780, 769, 747, 718, 701, 690 and 667 cm-1; y (ii) un máximo endotérmico por DSC a aproximadamente 246º C.

14. El compuesto de la reivindicación 12 en una forma cristalina A caracterizada por un espectro de infrarrojos que comprende picos de absorción a aproximadamente 3559, 3389, 3324, 1698, 1623, 1563, 1510, 1448, 1431, 1403, 1383, 1308, 1269, 1206, 1174, 1123, 1091, 1072, 1030, 987, 939, 909, 871, 842, 787, 780, 769, 747, 718, 701, 690 y 667 cm-1.

15. El compuesto de la reivindicación 10 en una forma sólida cristalina A caracterizada por un espectro de infrarrojos que comprende picos a aproximadamente 3389 cm-1 y a aproximadamente 1698 cm-1.

16. El compuesto de la reivindicación 13 en una forma sólida cristalina A caracterizada por un máximo endotérmico por DSC a aproximadamente 246º C.

17. El compuesto de la reivindicación 10 en una forma sólida cristalina A obtenida mediante al menos uno de entre:

45 (i) cristalización de la sal de potasio de [4- (6-fluoro-7-metilamino-2, 4-dioxo-1, 4-dihidro-2H-quinazolin-3-il) -fenil]-5cloro-tiofen-2-il-sulfonilurea en al menos un disolvente seleccionado del grupo que consta de etanol, metanol y combinaciones de los mismos y secado de tal modo que el cristal contenga algo de disolvente; y (ii) calentamiento de la sal de potasio de [4- (6-fluoro-7-metilamino-2, 4-dioxo-1, 4-dihidro-2H-quinazolin-3-il) -fenil]-5

50 cloro-tiofen-2-il-sulfonilurea en al menos un disolvente seleccionado del grupo que consta de etanol, metanol y combinaciones de los mismos; cristalización a una temperatura de aproximadamente 50º C a -10º C y secado hasta que los cristales contengan al menos aproximadamente el 0, 05 % de disolvente;

18. Método de producción de un compuesto de la reivindicación 10 que comprende al menos uno de entre: 55

(i) cristalización de la sal de potasio de [4- (6-fluoro-7-metilamino-2, 4-dioxo-1, 4-dihidro-2H-quinazolin-3-il) -fenil]-5cloro-tiofen-2-il-sulfonilurea a partir de al menos un disolvente seleccionado del grupo que consta de etanol, metanol y combinaciones de los mismos y secado de tal modo que el cristal contenga algo de disolvente; y

(ii) calentamiento de la sal de potasio de [4- (6-fluoro-7-metilamino-2, 4-dioxo-1, 4-dihidro-2H-quinazolin-3-il) -fenil]-5cloro-tiofen-2-il-sulfonilurea en al menos un disolvente seleccionado del grupo que consta de etanol, metanol y combinaciones de los mismos; cristalización a una temperatura de aproximadamente 50º C a -10º C y secado hasta que los cristales contengan al menos aproximadamente el 0, 05 % de disolvente;

19. El compuesto de la reivindicación 9 en una forma sólida cristalina B caracterizada por un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos a aproximadamente 20, 3º 28 y aproximadamente 25, 1º 28.

20. El compuesto de la reivindicación 19 en una forma sólida cristalina B caracterizada por al menos uno de entre:

(i) un espectro de infrarrojos sustancialmente según la figura 6;

(ii) un patrón de difracción de rayos X de polvo sustancialmente según la figura 3; y

(iii) un análisis por DSC sustancialmente según la figura 16.

21. El compuesto de la reivindicación 20 en una forma cristalina B caracterizada por un espectro de infrarrojos sustancialmente según la figura 6.

22. El compuesto de la reivindicación 19 en una forma sólida cristalina B caracterizada por al menos uno de entre:

(i) un espectro de infrarrojos que comprende picos de absorción a aproximadamente 3584, 3327, 3189, 2935, 2257, 2067, 1979, 1903, 1703, 1654, 1630, 1590, 1557, 1512, 1444, 1429, 1406, 1375, 1346, 1317, 1288, 1276, 1243, 1217, 1182, 1133, 1093, 1072, 1033, 987, 943, 907, 883, 845, 831, 805, 776, 727, 694 y 674 cm-1; y

(ii) un máximo endotérmico por DSC a aproximadamente 293º C.

23. El compuesto de la reivindicación 22 en una forma cristalina B caracterizada por un espectro de infrarrojos que comprende picos de absorción a aproximadamente 3584, 3327, 3189, 2935, 2257, 2067, 1979, 1903, 1703, 1654, 1630, 1590, 1557, 1512, 1444, 1429, 1406, 1375, 1346, 1317, 1288, 1276, 1243, 1217, 1182, 1133, 1093, 1072, 1033, 987, 943, 907, 883, 845, 831, 805, 776, 727, 694 y 674 cm-1.

24. El compuesto de la reivindicación 19 en una forma sólida cristalina B caracterizada por un espectro de infrarrojos que comprende picos a aproximadamente 3.327 cm-1 y a aproximadamente 1.630 cm-1.

25. El compuesto de la reivindicación 22 en una forma sólida cristalina B caracterizada por un máximo endotérmico por DSC a aproximadamente 293º C.

26. El compuesto de la reivindicación 19 en una forma sólida cristalina B obtenida mediante al menos uno de entre:

(i) calentamiento de la sal de potasio de [4- (6-fluoro-7-metilamino-2, 4-dioxo-1, 4-dihidro-2H-quinazolin-3-il) -fenil]-5cloro-tiofen-2-il-sulfonilurea a partir de una combinación de disolventes de etanol y agua; cristalización a una temperatura de aproximadamente 50º C a -10º C y secado hasta que los cristales contengan menos del 0, 05 % de disolvente; y

(ii) cristalización de la sal de potasio de [4- (6-fluoro-7-metilamino-2, 4-dioxo-1, 4-dihidro-2H-quinazolin-3-il) -fenil]-5cloro-tiofen-2-il-sulfonilurea a partir de una combinación de disolventes de etanol y agua y secado de modo que el cristal contenga menos del 0, 05 % de disolvente.

27. Método de producción de un compuesto de la reivindicación 19 que comprende al menos uno de entre:

(i) calentamiento de la sal de potasio de [4- (6-fluoro-7-metilamino-2, 4-dioxo-1, 4-dihidro-2H-quinazolin-3-il) -fenil]-5cloro-tiofen-2-il-sulfonilurea en una combinación de disolventes de etanol y agua; cristalización a una temperatura de aproximadamente 50º C a -10º C y secado hasta que los cristales contengan menos del 0, 05 % de disolvente; y

(ii) cristalización de la sal de potasio de [4- (6-fluoro-7-metilamino-2, 4-dioxo-1, 4-dihidro-2H-quinazolin-3-il) -fenil]-5cloro-tiofen-2-il-sulfonilurea a partir de una combinación de disolventes de etanol y agua y secado de modo que el cristal contenga menos del 0, 05 % de disolvente.

28. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, 9 a 17 y 19 a 26 que está en una forma aislada y purificada.

29. Composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

30. La composición farmacéutica de la reivindicación 29 en la que el compuesto en la composición está en al menos

una forma sólida seleccionada del grupo que consta de la forma A, la forma B y la forma amoría.

31. La composición farmacéutica de la reivindicación 29 en la que al menos una forma de entre la forma A, la forma B y la forma amoría está presente en una cantidad terapéuticamente eficaz.

32. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 29 a 31, en la que la composición está seleccionada del grupo que consta de una composición oral sólida, un comprimido, una cápsula, un aerosol y un polvo seco para inhalación.

33. La composición farmacéutica de la reivindicación 29, en la que dicha cantidad terapéuticamente eficaz es una cantidad eficaz para inhibir la agregación plaquetaria en un mamífero.

34. La composición farmacéutica de la reivindicación 33, en la que dicha agregación plaquetaria es una agregación plaquetaria dependiente de ADP y, opcionalmente, dicho mamífero es un ser humano.

35. La composición farmacéutica de la reivindicación 29, en la que dicho compuesto es un inhibidor eficaz de la unión de [3H]2-MeS-ADP a receptores de ADP de plaquetas.

36. Composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la reivindicación 1 y un agente terapéutico adicional y, opcionalmente, en la que el agente terapéutico adicional es útil para tratar una afección o trastorno seleccionado del grupo que consta de trombosis, infarto agudo de miocardio, angina inestable, angina estable crónica, ataques isquémicos transitorios, apoplejías, enfermedad vascular periférica, preeclampsia/eclampsia, trombosis venosa profunda, embolismo, coagulación intravascular diseminada y púrpura trombocitopénica, complicaciones trombóticas y restenóticas que siguen a procedimientos invasivos resultantes de angioplastia, endarterectomía carotídea, cirugía post-CABG (injerto de derivación arterial coronario) , cirugía de injerto vascular, colocación de endoprótesis vasculares e inserción de dispositivos, prótesis endovasculares y estados hipercoagulables relacionados con predisposición genética o cánceres.

37. Compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28 o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo para uso en un método para prevenir o tratar la trombosis y afecciones relacionadas con la trombosis en un mamífero.

38. Compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28 o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo para uso en un método para prevenir o tratar una afección o trastorno mediado al menos en parte por agregación plaquetaria inducida por ADP en un mamífero.

39. El compuesto de la reivindicación 38 para uso en dicho método en el que dicho mamífero es propenso a sufrir o sufre una enfermedad cardiovascular y, opcionalmente, en el que dicha enfermedad cardiovascular es al menos una seleccionada del grupo que consta de infarto agudo de miocardio, angina inestable, angina estable crónica, ataques isquémicos transitorios, apoplejías, enfermedad vascular periférica, preeclampsia/eclampsia, trombosis venosa profunda, embolismo, coagulación intravascular diseminada y púrpura trombocitopénica, complicaciones trombóticas y restenóticas que siguen a procedimientos invasivos resultantes de angioplastia, endarterectomía carotídea, cirugía post-CABG (injerto de derivación arterial coronario) , cirugía de injerto vascular, endoprótesis vasculares, trombosis en endoprótesis vasculares e inserción de dispositivos y prótesis endovasculares y estados hipercoagulables relacionados con predisposición genética o cánceres.

40. El compuesto de la reivindicación 37 para uso en dicho método, en el que el compuesto se administra de forma oral, parenteral o tópica.

41. El compuesto de la reivindicación 37 para uso en dicho método, en el que el compuesto se administra en combinación con un segundo agente terapéutico.

42. El compuesto de la reivindicación 41 para uso en dicho método en el que el paciente es un ser humano.

43. El compuesto de la reivindicación 41 para uso en dicho método, en el que el segundo agente terapéutico es útil para tratar una afección o trastorno seleccionado del grupo que consta de infarto agudo de miocardio, angina inestable, angina estable crónica, ataques isquémicos transitorios, apoplejías, enfermedad vascular periférica, preeclampsia/eclampsia, trombosis venosa profunda, embolismo, coagulación intravascular diseminada y púrpura trombocitopénica, complicaciones trombóticas y restenóticas que siguen a procedimientos invasivos resultantes de angioplastia, endarterectomía carotídea, cirugía post-CABG (injerto de derivación arterial coronario) , cirugía de injerto vascular, colocación de endoprótesis vasculares e inserción de dispositivos, prótesis endovasculares y estados hipercoagulables relacionados con predisposición genética o cánceres.

44. El compuesto de la reivindicación 41 para uso en dicho método, en el que dicho compuesto se administra en combinación con un segundo agente terapéutico seleccionado del grupo que consta de compuestos antiplaquetarios, anticoagulantes, fibrinolíticos, compuestos antiinflamatorios, agentes reductores del colesterol,

inhibidores de bombas de protones, agentes reductores de la tensión arterial, bloqueadores de serotonina y nitratos (por ejemplo, nitroglicerina) .

45. El compuesto de la reivindicación 44 para uso en dicho método en el que dicho agente terapéutico es:

(a) un compuesto antiplaquetario seleccionado del grupo que consta de antagonistas de GPIIB-IIIa, aspirina, inhibidores de fosfodiesteresa III y antagonistas del receptor A2 de tromboxano;

(b) un coagulante seleccionado del grupo que consta de inhibidores de trombina, cumadina, heparina e inhibidores de fXa; o

(c) un compuesto antiinflamatorio seleccionado del grupo que consta de agentes antiinflamatorio no esteroideo, inhibidores de ciclooxigenasa-2 y agentes contra la artritis reumatoide.

46. Compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28 o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo para uso en un método para prevenir la aparición de un evento isquémico secundario.

47. El compuesto de la reivindicación 46 para uso en dicho método, en el que dicho evento isquímico primario y/o secundario está seleccionado del grupo que consta de:

(a) infarto de miocardio, angina estable o inestable, reoclusión aguda después de una intervención y/o colocación de endoprótesis vascular coronaria percutánea, restenosis, angioplastia con globo y/o colocación de endoprótesis vascular en vasos periféricos, apoplejía trombótica, ataque isquémico transitorio, déficit nuerológico isquémico reversible y claudicación intermitente; o

(b) intervención coronaria percutánea (PCI) incluidas angioplastia y/o endoprótesis vascular, infarto agudo de miocardio (AMI) , angina inestable (USA) , enfermedad arterial coronaria (CAD) , ataque isquémico transitorio (TIA) , apoplejía, enfermedad vascular periférica (PVD) , cirugías de derivación coronaria, endarterectomía carotídea.

48. Método de preparación de una composición farmacéutica que comprende mezclar una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28 o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

49. La composición farmacéutica de la reivindicación 29, estando la composición en una forma adecuada para administración intravenosa.

50. La composición farmacéutca de la reivindicación 30, comprendiendo la composición una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto en la forma A.