SULFONILUREAS 2,4-DIOXO-3-QUINAZOLINILARILO.

Un compuesto que tiene la Fórmula:

Sulfonilureas 2,4-dioxo-3-quinazolinilarilo.

Antecedente de la invención

Las complicaciones trombóticas son una causa principal de muerte en el mundo industrializado. Ejemplos de estas complicaciones incluyen infarto agudo del miocardio, angina inestable, angina estable crónica, ataques isquémicos transitorios, apoplejías, enfermedad vascular periférica, preeclampsia/eclampsia, trombosis venosa profunda, embolismo, coagulación intravascular diseminada y púrpura citopénica trombótica. Las complicaciones reestenósicas y trombóticas también ocurren luego de procedimientos invasivos, por ejemplo, angioplastia, endarterectomía carótida, postcirugía CABG (injerto de derivación de arteria coronaria), cirugía de injerto vascular, colocación de stents e inserción de dispositivos endovasculares y prótesis. Se sabe generalmente que los agregados de plaqueta juegan un papel crítico en estos eventos. Las plaquetas sanguíneas, que circulan normalmente libremente en la vasculatura, se llegan a activar y agregar para formar un trombo con flujo de sangre perturbado originado por ruptura de lesiones ateroscleróticas o por tratamientos invasivos tal como angioplastia, que resulta en oclusión vascular. La activación de plaqueta se puede iniciar mediante una variedad de agentes, por ejemplo, moléculas de matriz subendoteliales expuestas tal como colágeno, o mediante trombina que se forma en la cascada de coagulación.

Un mediador importante de la activación de plaqueta y agregación es ADP (5'-difosfato adenosina) que se libera de plaquetas sanguíneas en la vasculatura luego de activación mediante varios agentes, tal como colágeno y trombina, y de daño de las células sanguíneas, endotelio o tejidos. La activación por ADP resulta en la incorporación de más plaquetas y la estabilización de agregados de plaqueta existentes. Los receptores de plaqueta ADP que median la agregación se activan por ADP y algunos de sus derivados y se antagonizan por ATP (5'-trifosfato adenosina) y algunos de sus derivados (Mills, D.C.B. (1996) Thromb. Hemost. 76:835-856). Por lo tanto, los receptores de plaqueta ADP son miembros de la familia de los receptores P2 activados por nucleótidos purina y/o pirimidina (King, B.F., Townsend-Nicholson, A. & Burnstock, G. (1998) Trends Pharmacol. Sci. 19:506-514).

Los datos farmacológicos recientes que utilizan antagonistas selectivos sugieren que la agregación de plaqueta dependiente de ADP requiere la activación de por lo menos dos receptores ADP (Kunapuli, S.P. (1998), Trends Pharmacol. Sci. 19:391-394; Kunapuli, S.P. & Daniel, J.L. (1998) Biochem. J. 336:513-523; Jantzen, H.M. et al. (1999) Thromb. Hemost. 81:111-117). Un receptor parece ser idéntico al receptor P2Y1 clonado, que media la activación de fosfolipasa C y movilización de calcio intracelular y se requiere para el cambio de forma de la plaqueta. El segundo receptor ADP de plaqueta importante para la agregación media la inhibición de ciclasa adenililo. La clonación molecular del gen o cADN para este receptor (P2Y12) se ha reportado recientemente (Hollopeter, G. et al. (2001) Nature 409:202-207). Con base en sus propiedades de señalización y farmacológicas de su receptor se ha denominado previamente P2YADP (Fredholm, B.B. et al. (1997) TIPS 18:79-82), P2TAC (Kunapuli, S.P. (1998), Trends Pharmacol. Sci. 19:391-394) o P2Ycyc (Hechler, B. et al. (1998) Blood 92, 152-159).

Se han reportado varios inhibidores sintéticos que actúan directamente o indirectamente en la agregación de plaqueta dependiente de ADP con actividad antitrombótica. Las tienopiridinas antitrombóticas oralmente activas ticlopidina y clopidogrel inhiben la agregación de plaqueta inducida por ADP, la unión del agonista del receptor ADP radiomarcado 2-metiltioadenosina 5'-difosfato para las plaquetas, y otros eventos dependientes de ADP indirectamente, probablemente por vía de la formación de un metabolito que actúa inestablemente e irreversiblemente (Quinn, M.J.&Fitzgerald, D.J. (1999) Circulation 100:1667-1667). Algunos derivados purina del antagonista endógeno ATP, por ejemplo, AR-C (denominados FPL o ARL) 67085MX y AR-C69931MX, son antagonistas del receptor ADP de plaqueta selectivo que inhiben la agregación de plaqueta dependiente de ADP y son efectivos en modelos de trombosis animal (Humphries et al. (1995), Trends Pharmacol. Sci. 16, 179; Ingall, A.H. et al. (1999) J. Med. Chem. 42,213-230). Los compuestos triazolo[4,5-d]pirimidina novedosos se han descrito como antagonistas P2T (WO 99/05144). También se han descrito compuestos tricíclicos como inhibidores del receptor ADP de plaqueta en WO 99/36425. El objetivo de estos compuestos antitrombóticos parece ser el receptor ADP de plaqueta que media la inhibición de la ciclasa adenililo.

A pesar de estos compuestos, subsiste una necesidad de inhibidores del receptor ADP de plaqueta más efectivos. En particular, subsiste una necesidad para inhibidores del receptor ADP de plaqueta que tienen actividad antitrombótica que son útiles en la prevención y/o tratamiento de enfermedades cardiovasculares, particularmente aquellas relacionadas con trombosis.

Breve resumen de la invención

En un aspecto, la presente invención proporciona compuestos que tienen la Fórmula:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R representa H o alquilo C_1-6; R¹ representa un miembro seleccionado de H, alquilo C_1-6, haloalquilo C_1-6, cicloalquilo C_3-5 y cicloalquilo C_3-5-alquilo; R² representa un miembro seleccionado de H, halógeno, alquilo C_1-6, alquenilo C_2-6, alquinilo C_2-6 haloalquilo C_1-6, alcoxi C_1-6, ciano y -C(O)R^2a, en donde R^2a se selecciona de alcoxi C_1-6 y (alquilo C_1-6)_0-2 amino.

La letra L representa un grupo ligador de 1 a 3 carbonos seleccionados de -CH₂-, -CH(CH₃)-, -CH₂CH₂-, -CH₂CH (CH₃)- y -CH₂CH₂CH₂-. El símbolo L¹ representa un enlace o -CH₂-. El símbolo L² representa un enlace, -NH- o -CH₂-.

El subíndice t es un entero de 0 a 1 cuando L² es un enlace, y es 1 cuando L² es -NH- o -CH₂-.

Ar¹ es un anillo aromático seleccionado de benceno, piridina y pirimidina, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con 1-2 sustituyentes R³, en donde cada R³ se selecciona independientemente de halógeno, ciano, hidroxi, alquilo C_1-6, alquenilo C_2-6, alquinilo C_2-6, alcoxi C_1-6, haloalquilo C_1-6, haloalcoxi C_1-6, cicloalquilo C_3-5, cicloalquilo C_3-5-alquilo, cicloalquilo C_3-5alcoxi, (alquilo C_1-6)_0-2 amino, -C(O)R^3a, -O(CH₂)_mOR^3b, -(CH₂)_mOR^3b, -O(CH₂)_mN(R^3b)₂ y -(CH₂)_mN(R^3b)₂, en donde el subíndice m es un entero de 1 a 3, cada R^3a se selecciona independientemente de H, hidroxi, alquilo C_1-6, alcoxi C_1-6, (alquilo C_1-6)_0-2 amino, y cada R^3b se selecciona independientemente de H, alquilo C_1-4 y alcanoilo C_1-4, y opcionalmente, dos grupos R^3b adheridos a nitrógeno se combinan con el átomo de nitrógeno para formar un anillo azetidina, pirrolidina o piperidina.

Ar² es un sistema de anillo aromático bicíclico fusionado de 9-10 miembros o monocíclico de 5-6 miembros, que tiene opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S como vértices de anillo, el sistema de anillo se sustituye opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes R⁴, en donde cada uno de los sustituyentes R⁴ se selecciona independientemente de halógeno, ciano, hidroxi, alquilo C_1-6, alquenilo C_2-6, alquinilo C_2-6, alcoxi C_1-6, haloalquilo C_1-6, haloalcoxi C_1-6, cicloalquilo C_3-5, cicloalquilo C_3-5-alquilo, cicloalquilo C_3-5-alcoxi, (alquilo C_1-6)_0-2 amino y -C(O)R^4a, y cada R^4a se selecciona independientemente de H, hidroxi, alquilo C_1-6, alcoxi C_1-6 y (alquilo...

1. Un compuesto que tiene la Fórmula:

en donde

        R        es un miembro seleccionado del grupo que consiste de H y alquilo C_1-6;

        R¹        es un miembro seleccionado del grupo que consiste de H, alquilo C_1-6, haloalquilo C_1-6, cicloalquilo C_3-5 y cicloalquilo C_3-5-alquilo;

        R²        es un miembro seleccionado del grupo que consiste de H, halógeno, alquilo C_1-6, alquenilo C_2-6, alquinilo C_2-6, haloalquilo C_1-6, alcoxi C_1-6, ciano y -C(O)R^2a, en donde R^2a es un miembro seleccionado del grupo que consiste de alcoxi C_1-6 y (alquilo C_1-6)_0-2 amino;

        L        es un grupo de ligado de 1 a 3 carbonos seleccionado del grupo que consiste de -CH₂-, -CH(CH₃)-, -CH₂CH₂-, -CH₂CH (CH₃)- y -CH₂CH₂CH₂-;

        L¹        es un grupo de ligado seleccionado del grupo que consiste de un enlace y -CH₂-;

        L²        es un grupo de ligado seleccionado del grupo que consiste de un enlace, -NH- y -CH₂-;

        Ar¹        es un anillo aromático seleccionado del grupo que consiste de benceno, piridina y pirimidina, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con 1-2 sustituyentes R³, en donde cada R³ se selecciona independientemente del grupo que consiste de halógeno, ciano, hidroxi, alquilo C_1-6, alquenilo C_2-6, alquinilo C_2-6, alcoxi C_1-6, haloalquilo C_1-6, haloalcoxi C_1-6, cicloalquilo C_3-5, cicloalquilo C_3-5-alquilo, cicloalquilo C_3-5-alcoxi, (alquilo C_1-6)_0-2 amino, -C(O)R^3a, -O(CH₂)_mOR^3b, -(CH₂)_mOR^3b, -O(CH₂)_mN(R^3b)₂ y -(CH₂)_mN(R^3b)₂,

en donde el subíndice m es un entero de 1 a 3, cada R^3a es un miembro seleccionado independientemente del grupo que consiste de H, hidroxi, alquilo C_1-6, alcoxi C_1-6, (alquilo C_1-6)_0-2 amino, y cada R^3b es un miembro seleccionado independientemente del grupo que consiste de H, alquilo C_1-4 y alcanoilo C_1-4, y opcionalmente, dos grupos R^3b adherido a nitrógeno se combinan con el átomo de nitrógeno para formar un anillo azetidina, pirrolidina o piperidina;

        Ar²        es un sistema de anillo aromático bicíclico fusionado de 9-10 miembros o monocíclico de 5-6 miembros, que tiene opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S como vértices de anillo, dicho sistema de anillo se sustituye opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes R⁴.

en donde cada uno de dichos sustituyentes R⁴ se selecciona independientemente del grupo que consiste de halógeno, ciano, hidroxi, alquilo C_1-6, alquenilo C_2-6, alquinilo C_2-6, alcoxi C_1-6, haloalquilo C_1-6, haloalcoxi C_1-6, cicloalquilo C_3-5, cicloalquilo C_3-5-alquilo, cicloalquilo C_3-5-alcoxi, (alquilo C_1-6)_0-2 amino y -C(O)R^4a, en donde cada R^4a es un miembro seleccionado independientemente del grupo que consiste de H, hidroxi, alquilo C_1-6, alcoxi C_1-6 y (alquilo C_1-6)_0-2 amino;

el subíndice t es 0 o 1 cuando L² es un enlace, y es 1 cuando L² se selecciona de -NH- y -CH₂-;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

en donde el término "alquilo", en sí mismo o como parte de otro sustituyente, significa, a menos que se establezca otra cosa, un radical de hidrocarburo de cadena recta o ramificada, que tiene el número de átomos de carbono designado.

2. Un compuesto de la reivindicación 1, en donde R¹ es H o alquilo C_1-4; L se selecciona del grupo que consiste de -CH₂-, -CH(CH₃)- y -CH₂CH₂-; L¹ es un enlace y R² se selecciona del grupo que consiste de halógeno, alquilo C_1-4, alcoxi C_1-4, haloalquilo C_1-4, -CN, -C= CH y -CONH₂.

3. Un compuesto de la reivindicación 1, en donde Ar¹ es un anillo benceno, opcionalmente sustituido con 1-2 sustituyentes R³.

4. Un compuesto de la reivindicación 1, en donde Ar¹ es un anillo piridina, opcionalmente sustituido con 1-2 sustituyentes R³.

5. Un compuesto de la reivindicación 1, en donde Ar¹ es un anillo pirimidina, opcionalmente sustituido con 1-2 sustituyentes R³.

6. Un compuesto de la reivindicación 3, en donde Ar² es benceno o naftaleno, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes R⁴.

7. Un compuesto de la reivindicación 3, en donde Ar² se selecciona del grupo que consiste de furano, tiofeno, tiazol, oxazol, tiadiazol, imidazol, pirazol, piridina, pirimidina, benzotiofeno, indol, quinolina, isoquinolina, benzofurano, benzimidazol, benzoxazol y benzotiazol, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes R⁴.

8. Un compuesto de la reivindicación 1, que tiene la Fórmula:

en donde los subíndices n1 y n2 cada uno representan independientemente un entero de 0 a 2.

9. Un compuesto de la reivindicación 1, que tiene la Fórmula:

en donde los subíndices n1 y n2 cada uno representan independientemente un entero de 0 a 2.

10. Un compuesto de la reivindicación 1, que tiene la Fórmula:

en donde los subíndices n1 y n2 cada uno representan independientemente un entero de 0 a 2.

11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en donde R¹ es H; R² se selecciona del grupo que consiste de halógeno, alquilo C_1-4, alcoxi C_1-4, haloalquilo C_1-4, -CN, -C= CH y -CONH₂; cada R³, cuando está presente se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo C_1-4, alcoxi C_1-4, cicloalquilo C_3-5-alcoxi, -O(CH₂)_mOR^3b y -O(CH₂)_mN(R^3b)₂ en donde el subíndice m es 1 o 2 y cada R^3b se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo C_1-4 y alcanoilo C_1-4; y cada R⁴, cuando está presente se selecciona independientemente del grupo que consiste de halógeno, ciano, hidroxi, alquilo C_1-6, alquenilo C_2-6, alquinilo C_2-6, alcoxi C_1-6, haloalquilo C_1-6, cicloalquilo C_3-5, cicloalquilo C_3-5-alquilo, cicloalquilo C_3-5-alcoxi, y (alquilo C_1-6)_0-2 amino.

12. Un compuesto de la reivindicación 11, en donde R² es halógeno y se adhiere a la posición 5 de anillo tienilo; y cada R⁴ cuando está presente se selecciona independientemente del grupo que consiste de halógeno, ciano y alquilo C_1-6.

13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, en donde Ar² se selecciona del grupo que consiste de furano, tiofeno, tiazol, oxazol, tiadiazol, imidazol, pirazol, piridina y pirimidina, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con 1 a 2 sustituyentes R⁴.

14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, en donde Ar² se selecciona del grupo que consiste de benzotiofeno, indol, quinolina, isoquinolina, benzofurano, benzimidazol, benzoxazol y benzotiazol, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con 1 a 2 sustituyentes R⁴.

15. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6, o 7, en donde R¹ es H o alquilo C_1-4; L se selecciona del grupo que consiste de -CH₂-, -CH(CH₃)- y -CH₂CH₂-; L¹ es un enlace; y R² se selecciona del grupo que consiste de halógeno, alquilo C_1-4, alcoxi C_1-4, haloalquilo C_1-4, -CN, -C= CH y -CONH₂.

16. Un compuesto de la reivindicación 1, que tiene la Fórmula:

en donde el subíndice n1 representa un entero de 0 a 2, y R¹ es un miembro seleccionado del grupo que consiste de alquilo C_1-6, haloalquilo C_1-6, cicloalquilo C_3-5 y cicloalquilo C_3-5-alquilo.

17. Un compuesto de la reivindicación 16, en donde R² se selecciona del grupo que consiste de halógeno, alquilo C_1-4, alcoxi C_1-4, haloalquilo C_1-4, -CN, -C=CH y -CONH₂; y cada R³, cuando está presente se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo C_1-4, alcoxi C_1-4, cicloalquilo C_3-5-alcoxi, -O(CH₂)_mOR^3b y -O(CH₂)_mN(R^3b)₂ en donde el subíndice m es 1 o 2 y cada R^3b se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo C_1-4 y alcanoilo C_1-4.

18. Un compuesto de la reivindicación 17, en donde R² es halógeno y se adhiere a la posición 5 de anillo tienilo.

19. Un compuesto de la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste de:

20. Una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19.

21. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 para uso en un método para el tratamiento de trombosis.

22. Un compuesto para un uso de acuerdo con la reivindicación 21, en donde dicho compuesto se administra en combinación con un segundo agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste de compuestos antiplaqueta, anticoagulantes, fibrinolíticos, compuestos antiinflamatorios, agentes que reducen el colesterol, agentes que reducen la presión sanguínea y bloqueadores de serotonina.

23. Un compuesto para un uso de acuerdo con la reivindicación 22, en donde dicho segundo agente terapéutico es un compuesto antiplaqueta seleccionado del grupo que consiste de antagonistas GPIIB-IIIa, asprina, inhibidores fosfodiesterasa III y antagonistas del receptor tromboxano A2.

24. Un compuesto para un uso de acuerdo con la reivindicación 22, en donde dicho segundo agente terapéutico es un anticoagulante seleccionado del grupo que consiste de inhibidores trombina, coumadina, heparina y Lovenox®.

25. Un compuesto para un uso de acuerdo con la reivindicación 22, en donde dicho segundo agente terapéutico es un compuesto antiinflamatorio seleccionado del grupo que consiste de agentes antiinflamatorios no esteroides, inhibidores ciclooxigenasa 2 y agentes de artritis reumatoide.

26. Un compuesto para un uso de acuerdo con la reivindicación 21 o 22, en donde dicho compuesto se administra oralmente.

27. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-19, junto con un portador farmacéuticamente aceptable, para uso en un método para evitar la ocurrencia de un evento isquémico secundario en un paciente quien ha sufrido de un evento isquémico primario.

28. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 27, en donde dicho evento isquémico primario y/o secundario se selecciona del grupo que consiste de infarto del miocardio, angina estable o inestable, angioplastia coronaria transluminal percutánea después de reoclusión aguda, reestenosis, apoplejía trombótica, ataque isquémico transitorio, déficit neurológico isquémico reversible y claudicación intermitente.