Síntesis de derivados de pirazolina carboxamidina sustituidos.

Un proceso para la preparación de un compuesto de la Fórmula (I):

o un tautómero, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores, en donde:

- R1 se selecciona de hidrógeno o un grupo alquil(C1-4), opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor o un grupo hidroxi,

- R2 representa hidrógeno o un grupo alquil(C1-4), opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, un grupo hidroxi, un grupo benciloximetil, un grupo amino, un grupo monometil amino, un grupo dimetilamino o un grupo amino Boc-, Fmoc- o Cbz-protegido , cuyo grupo alquil(C1-4) puede incorporar un grupo ceto, un grupo sulfonil o un átomo de N, O o S,

- R3 representa hidrógeno o un grupo alquil(C1-4), opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, un grupo hidroxi, un grupo benciloximetil, un grupo amino, un grupo monometil amino, un grupo dimetilamino o un grupo amino Boc-, Fmoc- o Cbz-protegido , cuyo grupo alquil(C1-4) puede incorporar un grupo ceto, un grupo sulfonil o un átomo de N, O o S, o

R1 y R2, junto con los átomos de carbono marcados 'a' y 'b' forman un anillo C5-8-cicloalquil, opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, un grupo hidroxi o un grupo alquil(C1-4), o,

R2 y R3, junto con el átomo de carbono marcado 'b' forman un anillo C3-8-cicloalquil, opcionalmente sustituido con uno a cuatro átomos de flúor, uno o dos grupos metil o un grupo hidroxi, o R2 y R3, junto con el átomo de carbono marcado 'b' forman un anillo C5-8-heterocicloalquil opcionalmente sustituido con uno a cuatro átomos de flúor, uno o dos grupos metil, un grupo bencil o un grupo hidroxi,

- R4 representa hidrógeno o un grupo alquil(C1-4), opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor o un grupo hidroxi, o R4 representa un grupo aril o heteroaril monocíclico opcionalmente sustituido con uno a cinco sustituyentes Q que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometil, trifluorometoxi, ciano, C1-3-alquil, C1-3-alcoxi, hidroxi, amino, acetil, acetamido, trifluoroacetamido, -CONH2, - SO2NH2 o -CO2H, o

R3 y R4, junto con los átomos de carbono marcados 'b' y 'c' forman un anillo C3-8-cicloalquil, opcionalmente sustituido con uno a cuatro átomos de flúor, uno o dos grupos metil o un grupo hidroxi, o R3 y R4, junto con los átomos de carbono marcados 'b' y 'c' forman un anillo C5-8-heterocicloalquil opcionalmente sustituido con uno a cuatro átomos de flúor, uno o dos grupos metil, un grupo bencil o un grupo hidroxi,

- R5 representa hidrógeno o metil,

- R6 se selecciona de átomo de hidrógeno, o un grupo alquil(C1-4), opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor o un grupo hidroxi,

- R7 representa un grupo monocíclico, o un grupo hetero-aromático o aromático biciclico fundido, cuyos grupos son insustituidos o sustituidos con uno a cinco sustituyentes Q, como se definió anteriormente o R7 representa un grupo 2-aril-etenilo o un grupo 2-aril-etinilo, o

R7 representa un grupo piperidinil insustituido o sustituido con uno a cuatro átomos de flúor o un grupo CF3 , o R7 representa un grupo 2,3-dihidroindolil o un grupo bencimidazol-2-ona.

Síntesis de derivados de pirazolina carboxamidina sustituidos Esta invención se relaciona con la química orgánica, en particular con los procesos para la preparación de derivados de pirazolina carboxamidina, conocidos como antagonistas potentes de 5-HT6. La invención se relaciona además con nuevos intermedios de estos compuestos.

Antecedentes Los derivados de sulfonilpirazolina carboxamidina como antagonistas potentes de 5-HT6 se describieron primero en WO 2008/034863. Las (hetero) arilsulfonilpirazolina carboxamidinas relacionadas con la misma actividad farmacológica se dieron a conocer en WO 2009/115515. Las rutas sintéticas descritas en estas solicitudes tienen rendimientos razonables, pero no son ideales para la síntesis en la escala requerida para los fármacos en desarrollo clínico, y mucho menos en la escala necesaria para los medicamentos comercializados.

El objetivo de la presente invención fue desarrollar una nueva ruta sintética para los derivados de sulfonilpirazolina carboxamidina con mejora de la eficiencia del tomo [Trost, B.M. Science 1991, 254, 1471; Sheldon, R.A. Pure Appl. Chem. 2000, 72, 1233] y mayor rendimiento en comparación con las rutas conocidas, que emplean bloques de construcción fácilmente disponibles o accesibles bajo condiciones suaves de reacción, y la limitación del uso y liberación de sustancias químicas nocivas.

Descripción Se encontró que una nueva ruta sintética de átomo más eficiente produjo derivados de (aril) sulfonilpirazolina carboxamidina con rendimientos sustancialmente superiores que las rutas conocidas bajo condiciones más suaves más susceptibles de escalado. La invención se relaciona con a proceso para la preparación de un compuesto de la Fórmula (I) :

o un tautómero, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores, en donde:

− R1 se selecciona de hidrógeno o un grupo alquil (C1-4) , opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor o un grupo hidroxi,

− R2 representa hidrógeno o un grupo alquil (C1-4) , opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, un grupo hidroxi, un grupo benciloximetil, un grupo amino, un grupo monometil amino, un grupo dimetilamino o un grupo amino Boc-, Fmoc-o Cbz-protegido, cuyo grupo alquil (C1-4) puede incorporar un grupo ceto, un grupo sulfonil o un átomo de N, O o S,

− R3 representa hidrógeno o un grupo alquil (C1-4) , opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, un 50 grupo hidroxi, un grupo benciloximetil, un grupo amino, un grupo monometil amino, un grupo dimetilamino o un grupo amino Boc-, Fmoc-o Cbz-protegido , cuyo grupo alquil (C1-4) puede incorporar un grupo ceto, un grupo sulfonil o un átomo de N, O o S, o R1 y R2, junto con los átomos de carbono marcados 'a' y 'b' forman un anillo C5-8-cicloalquil, opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, un grupo hidroxi o un grupo alquil (C1-4) , o,

R2 y R3, junto con el átomo de carbono marcado 'b' forman un anillo C3-8-cicloalquil, opcionalmente sustituido con uno a cuatro átomos de flúor, uno o dos grupos metil o un grupo hidroxi, o R2 y R3, junto con el átomo de carbono marcado 'b' forman un anillo C5-8-heterocicloalquil opcionalmente sustituido con uno a cuatro átomos de flúor, uno o dos grupos metil, un grupo bencil o un grupo hidroxi,

− R4 representa hidrógeno o un grupo alquil (C1-4) , opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor o un 60 grupo hidroxi, o R4 representa un grupo aril o heteroaril monocíclico opcionalmente sustituido con uno a cinco sustituyentes Q que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometil, trifluorometoxi, ciano, C1-3-alquil, C1-3-alcoxi, hidroxi, amino, acetil, acetamido, trifluoroacetamido, -CONH2, -SO2NH2 o-CO2H, o

R3 y R4, junto con los átomos de carbono marcados 'b' y 'c' forman un anillo C3-8-cicloalquil, opcionalmente sustituido con uno a cuatro átomos de flúor, uno o dos grupos metil o un grupo hidroxi, o R3 y R4, junto con los átomos de carbono marcados 'b' y 'c' forman un anillo C5-8-heterocicloalquil opcionalmente sustituido con uno a cuatro átomos de flúor, uno o dos grupos metil, un grupo bencil o un grupo hidroxi,

− R5 representa hidrógeno o metil, − R6 se selecciona de átomo de hidrógeno, o un grupo alquil (C1-4) , opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor o un grupo hidroxi, − R7 representa un grupo monocíclico, o un grupo hetero-aromático o aromático bicíclico fundido, cuyos grupos son insustituidos o sustituidos con uno a cinco sustituyentes Q, como se definió anteriormente, o R7 representa un 10 grupo 2-aril-etenilo o un grupo 2-aril-etinilo, o R7 representa un grupo piperidinil insustituido o sustituido con uno a cuatro átomos de flúor o un grupo CF3 , o R7 representa un grupo 2, 3-dihidroindolil o un grupo bencimidazol-2-ona que comprende las etapas de:

(i) reaccionar un 4, 5-dihidro- (1H) -pirazol sustituido de la Fórmula (IIa) o el 4, 5-dihidro-3H-pirazol sustituido isomérico de la Fórmula (IIb) :

en donde R1, R2, R3, R4 y R5 tienen los significados dados anteriormente, con un isotiocianato de la Fórmula R6-N=C=S, en donde R6 tiene el significado dado anteriormente, para dar una amida del ácido 4, 5-dihidro- (1H) pirazol-1-carbotioico sustituido de la Fórmula (IIIa) o el ácido 4, 5-dihidro- (1H) -pirazol-1-carboximidotioico sustituido tautomérico de la Fórmula (IIIb) :

(ii) reaccionar el compuesto obtenido de la Fórmula (IIIa) o (IIIb) , con un reactivo de alquilación de la Fórmula general Rx-L, en donde Rx representa un grupo (C1-8) -alquilo lineal y L representa un grupo saliente, preferentemente seleccionados de Br, Cl o I, para dar un compuesto de la Fórmula (IV) :

(iii) reaccionar el compuesto obtenido de la Fórmula (IV) con un derivado de sulfonamida de la Fórmula R7SO2NH2, en donde R7 tiene el significado dado anteriormente, para dar un compuesto de la Fórmula (I) :

En la Etapa (i) los reactivos, como bases libres o sales de estos, se disuelven en un solvente adecuado, preferentemente un solvente polar, con la máxima preferencia un (C1-8) -alcohol, o una mezcla de estos, opcionalmente que contengan agua. La reacción se lleva a cabo preferentemente a una temperatura elevada, con la máxima preferencia a reflujo, por aproximadamente 1-16 horas, preferentemente aproximadamente 2.5 a aproximadamente 5 horas.

Además en la Etapa (ii) los reactivos, como bases libres o sales de estos, se disuelven en un solvente adecuado, preferentemente un solvente polar, tal como acetonitrilo, metil etil cetona, un (C1-8) -alcohol, u una mezcla de solventes polares, con la máxima preferencia metanol o acetonitrilo. La reacción se lleva a cabo preferentemente a una temperatura elevada, pero puede llevarse a cabo temperatura ambiente. Se prefiere una temperatura entre aproximadamente 40º C y aproximadamente 50º C. La más preferida es una temperatura de reacción de 50º C. El tiempo de reacción es entre aproximadamente 1 y aproximadamente 5 horas. Los reactivos de alquilación preferidos de la Fórmula general Rx-L, en donde Rx representa un grupo (C1-8) -alquilo lineal y L representa a 'grupo saliente', preferentemente seleccionados de Br, Cl o I, son halogenuros de metilo. El más preferido es el yoduro de metilo.

En la Etapa (iii) los reactivos, como bases libres o sales de estos, se disuelven en un solvente adecuado, preferentemente un solvente polar, con la máxima preferencia acetonitrilo. La reacción se lleva a cabo preferentemente a una temperatura elevada, preferentemente a reflujo, por aproximadamente 16-72 horas, preferentemente por aproximadamente 10 a aproximadamente 16 horas.

La invención se relaciona con racematos, mezclas de diaestereómeros así como también los estereoisómeros individuales de los compuestos que tienen la Fórmula (I) . La invención se relaciona además con el isómero E, isómero Z y mezclas E/Z de los compuestos que tienen la Fórmula (I) y sus sales. La invención se relaciona además con racematos, mezclas de diaestereomers así como también los estereoisómeros individuales de los compuestos que tienen la Fórmula (IIIa) , (IIIb) y (IV) y formas de sal de l os compuestos que tienen la Fórmula (IIIa) , (IIIb) y (IV) .

La invención se relaciona además con a proceso para la preparación de un compuesto de la Fórmula (I) en donde − R1 se selecciona de hidrógeno o un grupo alquil (C1-2) ,

− R2 representa hidrógeno o un grupo alquil (C1-3) , opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor o un grupo hidroxi,

− R3 representa hidrógeno o un grupo alquil (C1-3) , opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor... [Seguir leyendo]

1. Un proceso para la preparación de un compuesto de la Fórmula (I) :

o un tautómero, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores, en 20 donde:

-R1 se selecciona de hidrógeno o un grupo alquil (C1-4) , opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor o un grupo hidroxi, -R2 representa hidrógeno o un grupo alquil (C1-4) , opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, un

grupo hidroxi, un grupo benciloximetil, un grupo amino, un grupo monometil amino, un grupo dimetilamino o un grupo amino Boc-, Fmoc-o Cbz-protegido , cuyo grupo alquil (C1-4) puede incorporar un grupo ceto, un grupo sulfonil o un átomo de N, O o S, -R3 representa hidrógeno o un grupo alquil (C1-4) , opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, un grupo hidroxi, un grupo benciloximetil, un grupo amino, un grupo monometil amino, un grupo dimetilamino o un grupo amino Boc-, Fmoc-o Cbz-protegido , cuyo grupo alquil (C1-4) puede incorporar un grupo ceto, un grupo sulfonil o un átomo de N, O o S, o R1 y R2, junto con los átomos de carbono marcados 'a' y 'b' forman un anillo C5-8-cicloalquil, opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, un grupo hidroxi o un grupo alquil (C1-4) , o, R2 y R3, junto con el átomo de carbono marcado 'b' forman un anillo C3-8-cicloalquil, opcionalmente sustituido con uno a cuatro átomos de flúor, uno o dos grupos metil o un grupo hidroxi, o R2 y R3, junto con el átomo de carbono marcado 'b' forman un anillo C5-8-heterocicloalquil opcionalmente sustituido con uno a cuatro átomos de flúor, uno o dos grupos metil, un grupo bencil o un grupo hidroxi, -R4 representa hidrógeno o un grupo alquil (C1-4) , opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor o un grupo hidroxi, o R4 representa un grupo aril o heteroaril monocíclico opcionalmente sustituido con uno a cinco sustituyentes Q que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometil, trifluorometoxi, ciano, C1-3-alquil, C1-3-alcoxi, hidroxi, amino, acetil, acetamido, trifluoroacetamido, -CONH2, -SO2NH2 o -CO2H, o R3 y R4, junto con los átomos de carbono marcados 'b' y 'c' forman un anillo C3-8-cicloalquil, opcionalmente sustituido con uno a cuatro átomos de flúor, uno o dos grupos metil o un grupo hidroxi, o 45 R3 y R4, junto con los átomos de carbono marcados 'b' y 'c' forman un anillo C5-8-heterocicloalquil opcionalmente sustituido con uno a cuatro átomos de flúor, uno o dos grupos metil, un grupo bencil o un grupo hidroxi, -R5 representa hidrógeno o metil, -R6 se selecciona de átomo de hidrógeno, o un grupo alquil (C1-4) , opcionalmente sustituido con uno a tres 50 átomos de flúor o un grupo hidroxi, -R7 representa un grupo monocíclico, o un grupo hetero-aromático o aromático biciclico fundido, cuyos grupos son insustituidos o sustituidos con uno a cinco sustituyentes Q, como se definió anteriormente o R7 representa un grupo 2-aril-etenilo o un grupo 2-aril-etinilo, o R7 representa un grupo piperidinil insustituido o sustituido con uno a cuatro átomos de flúor o un grupo CF3 ,

o R7 representa un grupo 2, 3-dihidroindolil o un grupo bencimidazol-2-ona que comprende las etapas de:

(i) reaccionar un 4, 5-dihidro- (1H) -pirazol sustituido de la Fórmula (IIa) o el 4, 5-dihidro-3H-pirazol sustituido isomerico de la Fórmula (IIb) :

en donde R1, R2, R3, R4 y R5 tienen los significados dados anteriormente, con un isotiocianato de la Fórmula R6-N=C=S, en donde R6 tiene el significado dado anteriormente, para dar una amida del ácido 4, 5-dihidro- (1H) pirazol-1-carbotioico sustituido de la Fórmula (IIIa) o el ácido 4, 5-dihidro- (1H) -pirazol-1-carboximidotioico sustituido tautomérico de la Fórmula (IIIb) :

(ii) reaccionar el compuesto obtenido de la Fórmula (IIIa) o (IIIb) , con un reactivo de alquilación de la Fórmula general Rx-L, en donde Rx representa un grupo (C1-8) -alquilo lineal y L representa un 'grupo saliente', para dar un compuesto de la Fórmula (IV) :

(iii) reaccionar el compuesto obtenido de la Fórmula (IV) con un derivado de sulfonamida de la Fórmula R7SO2NH2, en donde R7 tiene el significado dado anteriormente, para dar un compuesto de la Fórmula (I) :

(iv) aislar el compuesto de la Fórmula (I) de la mezcla de reacción.

2. Un proceso como el reivindicado en la reivindicación 1, para la preparación de un compuesto de la Fórmula (I) , en donde:

-R1 se selecciona de hidrógeno o un grupo alquil (C1-2) ,

- R2 representa hidrógeno o un grupo alquil (C1-3) , opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor o un grupo

hidroxi,

- R3 representa hidrógeno o un grupo alquil (C1-3) , opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor o un grupo

hidroxi, o

5 R1 y R2, junto con los átomos de carbono marcados 'a' y 'b' forman un anillo C5-8-cicloalquil, o, R2 y R3, junto con el

átomo de carbono marcado 'b' forman un anillo C3-8-cicloalquil, opcionalmente sustituido con uno a cuatro átomos de

flúor o un grupo hidroxi, o

R2 y R3, junto con el átomo de carbono marcado 'b' forman un anillo C5-8-heterocicloalquil opcionalmente sustituido

con un grupo bencil o metil o un grupo hidroxi,

10 -R4 representa hidrógeno o un grupo alquil (C1-2) , o R4 representa un grupo aril o heteroaril monocíclico

opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes Q como se definió anteriormente, o

R3 y R4, junto con los átomos de carbono marcados 'b' y 'c' forman un anillo C5-8-cicloalquil, o R3 y R4, junto con los

átomos de carbono marcados 'b' y 'c' forman un anillo C5-8-heterocicloalquil opcionalmente sustituido con un grupo

bencil o metil,

15 -R5 representa hidrógeno,

- R6 se selecciona de hidrógeno o un grupo alquil (C1-3) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor,

- R7 representa un grupo monocíclico, o un grupo hetero-aromático o aromático biciclico fundido, cuyos grupos son

insustituidos o sustituidos con uno a cinco sustituyentes Q, como se definió anteriormente o

R7 representa un grupo 2-aril-etenilo o un grupo 2-aril-etinilo, o

20 R7 representa un grupo piperidinil, o

R7 representa un grupo 2, 3-dihidroindolil o un grupo bencimidazol-2-ona.

3. Un proceso como el reivindicado en la reivindicación 1, para la preparación de un compuesto de la Fórmula (I) ,

en donde la porción:

25

se selecciona de:

15

- R6 se selecciona de hidrógeno o un grupo alquil (C1-3) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor,

- R7 representa un grupo monocíclico, o un grupo hetero-aromático o aromático biciclico fundido, cuyos grupos son

insustituidos o sustituidos con uno a cinco sustituyentes Q, como se definió anteriormente o

20 R7 representa un grupo 2-aril-etenilo o un grupo 2-aril-etinilo, o

R7 representa un grupo piperidinil, o

R7 representa un grupo 2, 3-dihidroindolil o un grupo bencimidazol-2-ona

4. Un proceso como el reivindicado en la reivindicación 1, para la preparación de un compuesto de la Fórmula (I) ,

25 en donde la porción:

se selecciona de:

45

- R6 se selecciona de hidrógeno o un grupo alquil (C1-2) opcionalmente sustituido con tres átomos de flúor,

- R7 representa un grupo monocíclico, o un grupo hetero-aromático o aromático bicíclico fundido, cuyos grupos son

insustituidos o sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados de metil, metoxi, fluoro, cloro, bromo, ciano,

50 acetamido, trifluoroacetamido, trifluorometil, amino o hidroxi

5. Un proceso como el reivindicado en la reivindicación 1, para la preparación de un compuesto de la fórmula

y tautómeros y fromas de sal de esta, que comprende las etapas de:

(i) reaccionar 2, 3-diaza-espiro[4.4]non-2-eno o 2, 3-diaza-espiro[4.4]non-1-eno, o sales de estos, sintetizados como se describe en WO 2008/034863, con etil isotiocianato, para producir etilamida del ácido 2, 3-diazaespiro[4.4]non-3eno-2-carbotioico o sus tautómeros

(ii) reaccionar el último con yodometano o metil p-toluenosulfonato produciendo metil éster del ácido N-etil-2, 3diaza-espiro[4.4]non-3-eno-2-carboximido-tioico,

(iii) reaccionar el último, como base libre o sal de este, con 4-acetamidobencenosulfonamida produciendo N- (4-{[ (2, 3diaza-espiro[4.4]non-3-en-2-il) -etilamino-metileno]-sulfamoil}-fenil) -acetamida (iv) desproteger el último bajo condiciones ácidas, produciendo 4-amino-N-[ (2, 3-diaza-espiro[4.4]non-3-en-2-il) etilamino-metileno]-bencenosulfonamida

6. Un proceso como el reivindicado en la reivindicación 5, en donde la Etapa (iii) consiste en reaccionar metil éster

50 del ácido N-etil-2, 3-diaza-espiro[4.4]non-3-eno-2-carboximidotioico con sulfanilamida produciendo 4-amino-N