Regiones epitópicas de un receptor de tirotropina (TSH), usos de las mismas y anticuerpos para las mismas.

Un anticuerpo monoclonal o fragmento del mismo que comprende un dominio Fab para un receptor de TSH,

o un anticuerpo recombinante o fragmento del mismo que comprende un dominio Fab para un receptor de TSH, siendo dicho anticuerpo capaz de unirse con un receptor de TSH para estimular el receptor de TSH, que comprende: una cadena pesada de anticuerpo (HC) seleccionada del grupo que consiste en:

una HC como se muestra en una cualquiera de las Figuras 14, 18 o 22; o una cadena pesada (HC) que tiene al menos un 70 % de identidad de secuencia con las especificadas anteriormente; y/o una cadena ligera de anticuerpo (LC) seleccionada del grupo que consiste en:

una LC como se muestra en una cualquiera de las Figuras 16, 20 o 24; o una cadena ligera (LC) que tiene al menos un 70 % de identidad de secuencia con las especificadas anteriormente.

Regiones epitópicas de un receptor de tirotropina (TSH) , usos de las mismas y anticuerpos para las mismas La presente invención se refiere a regiones epitópicas de un receptor de tirotropina (TSH) , usos de las mismas y anticuerpos para las mismas.

La hormona estimulante del tiroides (TSH) o tirotropina es una hormona hipofisaria que desempeña un papel clave en la regulación de la función del tiroides. Su liberación se estimula por la hormona TRH formada en el hipotálamo y controla la formación y liberación de las importantes hormonas tiroideas tiroxina (T4) y triyodotironina (T3) . Basándose en un mecanismo de retroalimentación, el contenido de hormona tiroidea del suero controla la liberación de TSH. La formación de T3 y T4 por las células tiroideas se estimula por TSH por un procedimiento en el que la TSH liberada por la hipófisis se une con el receptor de TSH de la membrana celular del tiroides.

En ciertas condiciones patológicas, también pueden formarse diversos tipos de autoanticuerpos contra este receptor de TSH. Dependiendo del tipo de estos autoanticuerpos, puede producirse bien inhibición de la formación y liberación de T3 y T4 en el receptor de TSH debido a la protección de las moléculas de TSH, o bien, por otro lado, estas hormonas tiroideas pueden liberarse de una manera descontrolada debido a que los autoanticuerpos anti receptor de TSH imitan la acción de la TSH y estimulan la síntesis y liberación de hormonas tiroideas.

La enfermedad tiroidea autoinmunitaria (AITD) es la enfermedad autoinmunitaria más habitual que afecta a diferentes poblaciones en todo el mundo. Una proporción de los pacientes con AITD, principalmente los que tienen enfermedad de Graves, tienen autoanticuerpos para el receptor de TSH sustancialmente como se ha descrito anteriormente en el presente documento. Los autoanticuerpos se unen con el receptor de TSH y habitualmente imitan las acciones de la TSH, estimulando la glándula tiroidea para producir altos niveles de hormonas tiroideas. Se ha descrito que estos autoanticuerpos tienen actividad estimuladora. En algunos pacientes, los autoanticuerpos se unen con el receptor de TSH pero no estimulan la producción de hormonas tiroideas y se describe que tienen actividad de bloqueo [J Sanders, Y Oda, S-A Roberts, M Maruyama, J Furmaniak, B Rees Smith “Understanding the thyrotrophin receptor function-structure relationship”. Bailliere’s Clinical Endocrinology and Metabolism. Ed. T F Davies 1997 11 (3) : 451-479. Pub. Bailliere Tindall, Londres].

Las mediciones de autoanticuerpos del receptor de TSH son importantes en el diagnóstico y tratamiento de AITD, particularmente enfermedad de Graves. En la actualidad se usan tres tipos de ensayos para medir los autoanticuerpos del receptor de TSH:

(a) ensayos de unión competitiva que miden la capacidad de los autoanticuerpos del receptor de TSH para inhibir la unión de TSH con preparaciones del receptor de TSH;

(b) bioensayos que miden la capacidad de los autoanticuerpos del receptor de TSH para estimular las células que expresan el receptor de TSH en cultivo; y

(c) inmunoprecipitación de las preparaciones del receptor de TSH con autoanticuerpos del receptor de TSH.

La medición de autoanticuerpos del receptor de TSH usando dichos ensayos se describe en las referencias J Sanders, Y Oda, S-A Roberts, M Maruyama, J Furmaniak, B Rees Smith “Understanding the thyrotrophin receptor function-structure relationship”. Bailliere’s Clinical Endocrinology and Metabolism. Ed. T F Davies 1997 11 (3) : 451

479. Pub. Bailliere Tindall, London, y J Sanders, Y Oda, S Roberts, A Kiddie, T Richards, J Bolton, V McGrath, S Walters, D Jaskolski, J Furmaniak, B Rees Smith “The interaction of TSH receptor autoantibodies with 125I-labelled TSH receptor”. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 1999 84 (10) : 3797-3802.

Hay, sin embargo, varias limitaciones asociadas con el uso de los ensayos disponibles actualmente anteriormente descritos para medir autoanticuerpos del receptor de TSH. Los ensayos competitivos de tipo (a) que están disponibles en diferentes formatos son generalmente sensibles, relativamente fáciles de realizar y adaptables para uso rutinario. Sin embargo, los ensayos de radiorreceptores competitivos conocidos hasta la fecha para detectar autoanticuerpos del receptor de TSH tienen desventajas fundamentales de naturaleza práctica que pueden atribuirse al hecho de que la capacidad de unión de las preparaciones de receptor de TSH generalmente reaccionan de forma muy sensible a cambios en el receptor o en una biomolécula unida a él. La unión de biomoléculas que son de naturaleza peptídica o proteica, por ejemplo hormonas o autoanticuerpos, con los receptores es como norma de naturaleza muy complicada, y la unión específica entre el receptor y la biomolécula es mucho más sensible a alteraciones estructurales, en particular del receptor, que lo que sucede con un par de unión de antígeno/anticuerpo habitual que es la base de la mayoría de los inmunoensayos en los que están implicados receptores. Como norma los intentos de inmovilizar y/o marcar el receptor de TSH han conducido a alteraciones estructurales que han alterado en gran medida la funcionalidad del receptor.

En lo que se refiere a bioensayos del tipo mencionado en (b) , estos tienden a ser caros, consumen tiempo, requieren personal altamente cualificado y son esencialmente inadecuados para su uso rutinario.

Con respecto a los ensayos de inmunoprecipitación directa de tipo (c) , disponibles actualmente, dichos ensayos de inmunoprecipitación no tienen en la práctica la sensibilidad requerida para la detección de autoanticuerpos del recetor de TSH.

La presente invención alivia los problemas hasta ahora asociados con la detección de la técnica anterior de autoanticuerpos del receptor de TSH. Más particularmente, la presente invención proporciona métodos y kits de diagnóstico de cribado de autoanticuerpos del receptor de TSH, con sensibilidad mejorada en comparación con métodos y kits de diagnóstico de la técnica anterior y que, si se desea, permiten el uso de uno o más compañeros de unión competitiva o competidores por un receptor de TSH en ensayos competitivos del tipo descrito anteriormente. En particular la presente divulgación se refiere al uso de una o más regiones epitópicas identificadas del receptor de TSH en métodos y kits de diagnóstico de cribado de autoanticuerpos del receptor de TSH.

Se proporciona por la presente divulgación, por lo tanto, para su uso en diagnóstico o terapia de enfermedad autoinmunitaria asociada con una reacción inmunitaria a un receptor de TSH, una secuencia polipeptídica que comprende parte de o toda la conformación estructural primaria (que es una secuencia continua de restos de aminoácidos) de uno o más epítopos del receptor de TSH con los que interaccionan los autoanticuerpos y/o linfocitos producidos en respuesta a un receptor de TSH (convenientemente en condiciones que permitan la interacción de un receptor de TSH con dichos autoanticuerpos o linfocitos) , comprendiendo, consistiendo o consistiendo esencialmente dicha secuencia polipeptídica en la conformación estructural primaria de uno o más de los siguientes, o una o más variantes, análogos, derivados o fragmentos de los mismos, o variantes, análogos o derivados de dichos fragmentos:

números de aminoácidos 22 a 91 de un receptor de TSH;

números de aminoácidos 246 a 260 de un receptor de TSH;

números de aminoácidos 260 a 363 de un receptor de TSH; y

números de aminoácidos 380 a 418 de un receptor de TSH;

(en particular comprendiendo, consistiendo o consistiendo esencialmente dicha secuencia polipeptídica en la conformación estructural primaria de los números de aminoácidos 277 a 296 de un receptor de TSH, o una o más variantes, análogos, derivados o fragmentos de los números de aminoácidos 277 a 296 de un receptor de TSH, o variantes, análogos o derivados de dichos fragmentos, y/o la conformación estructural primaria de los números de aminoácidos 246 a 260 de un receptor de TSH, o una o más variantes, análogos, derivados o fragmentos de los números de aminoácidos 246 a 260 de un receptor de TSH, o variantes, análogos o derivados de dichos fragmentos) ; en la que los autoanticuerpos y/o linfocitos producidos en respuesta a un receptor de TSH interaccionan (convenientemente en condiciones que permiten la interacción de un receptor de TSH con dichos autoanticuerpos o linfocitos) con dicha secuencia polipeptídica, para permitir dicho diagnóstico o terapia.

Más particularmente, se proporciona por la presente divulgación para su uso en diagnóstico o terapia de enfermedad autoinmunitaria... [Seguir leyendo]

1. Un anticuerpo monoclonal o fragmento del mismo que comprende un dominio Fab para un receptor de TSH, o un anticuerpo recombinante o fragmento del mismo que comprende un dominio Fab para un receptor de TSH, siendo dicho anticuerpo capaz de unirse con un receptor de TSH para estimular el receptor de TSH, que comprende:

una cadena pesada de anticuerpo (HC) seleccionada del grupo que consiste en:

una HC como se muestra en una cualquiera de las Figuras 14, 18 o 22; o una cadena pesada (HC) que tiene al menos un 70 % de identidad de secuencia con las especificadas anteriormente; y/o una cadena ligera de anticuerpo (LC) seleccionada del grupo que consiste en:

una LC como se muestra en una cualquiera de las Figuras 16, 20 o 24; o una cadena ligera (LC) que tiene al menos un 70 % de identidad de secuencia con las especificadas anteriormente.

2. Un anticuerpo monoclonal o recombinante o fragmento del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 que incluye tanto una cadena pesada (HC) como una cadena ligera (LC) como se ha especificado en la reivindicación 1.

3. Un anticuerpo o fragmento de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, que comprenden una cadena pesada de anticuerpo (HC) como se muestra en la Figura 14 emparejada con una cadena ligera de anticuerpo (LC) como se muestra en la Figura 16 para proporcionar un sitio de unión a anticuerpo, que comprende estas cadenas pesadas y ligeras para un receptor de TSH; o que comprende una cadena pesada de anticuerpo (HC) como se muestra en la Figura 18 emparejada con una cadena ligera de anticuerpo (LC) como se muestra en la Figura 20 para proporcionar un sitio de unión a anticuerpo, que comprende estas cadenas pesadas y ligeras para un receptor de TSH; o que comprende una cadena pesada de anticuerpo (HC) como se muestra en la Figura 22 emparejada con una cadena ligera de anticuerpo (LC) como se muestra en la Figura 24 para proporcionar un sitio de unión a anticuerpo, que comprende cadenas tanto pesadas como ligeras para un receptor de TSH; o pares de cadenas pesadas y ligeras que tienen al menos un 70 % de identidad de secuencia con las especificadas anteriormente.

4. Un anticuerpo monoclonal o recombinante o fragmento del mismo de acuerdo con las reivindicaciones 1, 2 o 3, en el que la cadena pesada (HC) y/o la cadena ligera (LC) tienen al menos un 80 % de identidad de secuencia con las especificadas.

5. Un anticuerpo monoclonal o recombinante o fragmento del mismo de acuerdo con las reivindicaciones 1, 2, 3 o 4, en el que la cadena pesada (HC) o la cadena ligera (LC) tienen al menos un 90 % de identidad de secuencia con las especificadas.

6. Un anticuerpo monoclonal o fragmento que comprende un dominio Fab para un receptor de TSH, o un anticuerpo recombinante o fragmento del mismo que comprende un dominio Fab para un receptor de TSH, siendo dicho anticuerpo capaz de unirse con un receptor de TSH para estimular el receptor de TSH, que comprende un dominio VH de anticuerpo que comprende:

un dominio VH como se muestra en la Figura 14; o un dominio VH como se muestra en la Figura 18; o un dominio VH como se muestra en la Figura 22; y/o un dominio VL de anticuerpo que comprende:

un dominio VL como se muestra en la Figura 16; o un dominio VL como se muestra en la Figura 20; o un dominio VL como se muestra en la Figura 24.

7. Un anticuerpo monoclonal o recombinante o fragmento del mismo de acuerdo con la reivindicación 6, que comprende un dominio VH como se especifica en la reivindicación 6 y un dominio VL como se especifica en la reivindicación 6.

8. Un anticuerpo monoclonal o fragmento del mismo de acuerdo con las reivindicaciones 6 o 7 que comprende un dominio VH de anticuerpo como se muestra en la Figura 14 emparejado con un dominio VL de anticuerpo como se muestra en la Figura 16 para proporcionar un sitio de unión a anticuerpo, que comprende dominios VH y VL para un receptor de TSH; o que comprende un dominio VH de anticuerpo como se muestra en la Figura 18 emparejado con un dominio VL de anticuerpo como se muestra en la Figura 20 para proporcionar un sitio de unión a anticuerpo, que comprende dominios VH y VL para un receptor de TSH; o que comprende un dominio VH de anticuerpo como se muestra en la Figura 22 emparejado con un dominio VL de anticuerpo como se muestra en la Figura 24 para proporcionar un sitio de unión a anticuerpo, que comprende dominios tanto VH como VL para un receptor de TSH.

9. Un anticuerpo monoclonal o fragmento del mismo que comprende un dominio Fab para un receptor de TSH, o un anticuerpo recombinante o fragmento del mismo que comprende un dominio Fab para un receptor de TSH, siendo dicho anticuerpo capaz de unirse con un receptor de TSH para estimular el receptor de TSH, que comprende:

un dominio VH de anticuerpo que comprende:

un dominio VH que comprende las tres CDR VH con una secuencia de aminoácidos correspondiente a las CDR VH como se muestra en la Figura 14, o un dominio VH que comprende las tres CDR VH con una secuencia de aminoácidos correspondiente a las CDR VH como se muestra en la Figura 18, o un dominio VH que comprende las tres CDR VH con una secuencia de aminoácidos correspondiente a las CDR VH como se muestra en la Figura 22; y/o un dominio VL de anticuerpo que comprende:

un dominio VL que comprende las tres CDR VL con una secuencia de aminoácidos correspondiente a las CDR VL como se muestra en la Figura 16, o un dominio VL que comprende las tres CDR VL con una secuencia de aminoácidos correspondiente a las CDR VL como se muestra en la Figura 20, o un dominio VL que comprende las tres CDR VL con una secuencia de aminoácidos correspondiente a las CDR VL como se muestra en la Figura 24.

10. Un anticuerpo monoclonal o recombinante o fragmento del mismo de acuerdo con la reivindicación 9, que comprende un dominio VH como se especifica en la reivindicación 9 y un dominio VL como se especifica en la reivindicación 9.

11. Un polinucleótido que codifica una secuencia de aminoácidos de un anticuerpo o fragmento del mismo como se ha definido en cualquier reivindicación anterior, siendo dicho polinucleótido como se muestra en cualquiera de las Figuras 29 a 40.

12. Un método de cribado de autoanticuerpos para un receptor de TSH en una muestra de fluido corporal obtenida de un sujeto que se sospecha que padece, es susceptible de, tiene o se recupera de una enfermedad autoinmunitaria asociada con una reacción inmunitaria a un receptor de TSH, comprendiendo dicho método:

(a) proporcionar dicha muestra de fluido corporal de dicho sujeto;

(b) poner en contacto dicha muestra con

(i) un receptor de TSH de longitud completa, uno o más epítopos del mismo o un polipéptido que comprende uno o más epítopos de un receptor de TSH, y

(ii) uno o más anticuerpos monoclonales o recombinantes o fragmentos de los mismos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10;

para permitir que dicho receptor de TSH, dichos uno o más epítopos del mismo o dicho polipéptido, interaccionen con autoanticuerpos para un receptor de TSH presentes en dicha muestra o con dichos uno o más anticuerpos monoclonales o recombinantes o fragmentos de los mismos; y

(c) controlar la interacción de dicho receptor de TSH, dichos uno o más epítopos del mismo o dicho polipéptido, con dichos autoanticuerpos presentes en dicha muestra, proporcionando de este modo un indicio de la presencia de dichos autoanticuerpos para un receptor de TSH en dicha muestra.

13. Un método de acuerdo con la reivindicación 12, en el que dicho polipéptido comprende, consiste o consiste esencialmente en la conformación estructural primaria de lo siguiente:

números de aminoácidos 246 a 260 de un receptor de TSH; con los que pueden interaccionar los autoanticuerpos producidos en respuesta a un receptor de TSH, con la excepción de un receptor de TSH de longitud completa.

14. Un método de acuerdo con la reivindicación 12, en el que dichos uno o más epítopos de un receptor de TSH comprenden, consisten o consisten esencialmente en lo siguiente:

números de aminoácidos 246 a 260 de un receptor de TSH.

15. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14, que comprende proporcionar medios de marcaje para dichos uno o más anticuerpos monoclonales o recombinantes o fragmentos de los mismos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.

16. Un método de acuerdo con la reivindicación 12 que comprende:

(a) proporcionar dicha muestra de fluido corporal de dicho sujeto;

(b) poner en contacto dicha muestra con

(i) un receptor de TSH de longitud completa, uno o más epítopos del mismo o un polipéptido que comprende uno o más epítopos de un receptor de TSH, y

(ii) uno o más anticuerpos monoclonales o recombinantes o fragmentos de los mismos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para permitir que dicho receptor de TSH, dichos uno o más epítopos

del mismo o dicho polipéptido, interaccionen con autoanticuerpos para un receptor de TSH presentes en dicha muestra o con dichos uno o más anticuerpos monoclonales o recombinantes o fragmentos; y

(c) controlar la interacción de dicho receptor de TSH, dichos uno o más epítopos del mismo o dicho polipéptido, con dichos autoanticuerpos presentes en dicha muestra, proporcionando de este modo un indicio de la presencia de dichos autoanticuerpos para un receptor de TSH en dicha muestra;

en el que dichos uno o más anticuerpos monoclonales o recombinantes o fragmentos se inmovilizan directa o indirectamente en una superficie antes o después de la etapa (b) .

17. Un método de acuerdo con la reivindicación 16, en el que dicho polipéptido comprende, consiste o consiste esencialmente en parte de o toda la conformación estructural primaria de uno o más epítopos de un receptor de TSH con el que pueden interaccionar autoanticuerpos producidos en respuesta a un receptor de TSH, comprendiendo, consistiendo o consistiendo esencialmente dicho polipéptido en la conformación estructural primaria de lo siguiente:

números de aminoácidos 246 a 260 de un receptor de TSH; con los que pueden interaccionar los autoanticuerpos producidos en respuesta a un receptor de TSH, con la excepción de un receptor de TSH de longitud completa.

18. Un método de acuerdo con la reivindicación 16, en el que dichos uno o más epítopos de un receptor de TSH comprenden, consisten o consisten esencialmente en lo siguiente:

números de aminoácidos 246 a 260 de un receptor de TSH.

19. Un método de acuerdo con la reivindicación 16, que comprende proporcionar medios de marcaje para dicho receptor de TSH, dichos uno o más epítopos del mismo o dicho polipéptido.

20. Un kit de cribado de autoanticuerpos para un receptor de TSH en una muestra de fluido corporal obtenida de un sujeto que se sospecha que padece, es susceptible a, tiene o se recupera de una enfermedad autoinmunitaria asociada con una reacción inmunitaria a un receptor de TSH, comprendiendo dicho kit:

(a) un receptor de TSH de longitud completa, uno o más epítopos del mismo o un polipéptido que comprende uno o más epítopos de un receptor de TSH;

(b) uno o más anticuerpos monoclonales o recombinantes o fragmentos de los mismos, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10;

(c) medios para poner en contacto dicha muestra de fluido corporal de dicho sujeto, dicho receptor de TSH, dichos uno o más epítopos del mismo o dicho polipéptido, y dichos uno o más anticuerpos monoclonales o recombinantes o fragmentos de los mismos, para permitir que dicho receptor de TSH, dichos uno o más epítopos del mismo o dicho polipéptido, interaccionen con autoanticuerpos para un receptor de TSH presentes en dicha muestra o con dichos uno o más anticuerpos monoclonales o recombinantes o fragmentos de los mismos; y

(d) medios para controlar la interacción de dicho receptor de TSH, dichos uno o más epítopos del mismo o dicho polipéptido, con dichos autoanticuerpos presentes en dicha muestra, proporcionando de este modo un indicio de la presencia de dichos autoanticuerpos para un receptor de TSH en dicha muestra.

21. Un kit de acuerdo con la reivindicación 20, en el que dicho polipéptido comprende, consiste o consiste esencialmente en la conformación estructural primaria de lo siguiente:

números de aminoácidos 246 a 260 de un receptor de TSH;

con los que pueden interaccionar los autoanticuerpos producidos en respuesta a un receptor de TSH, con la excepción de un receptor de TSH de longitud completa.

22. Un kit de acuerdo con la reivindicación 20, en el que dicho epítopo de un receptor de TSH comprende, consiste o consiste esencialmente en lo siguiente:

números de aminoácidos 246 a 260 de un receptor de TSH.

23. Un kit de acuerdo con la reivindicación 20, que comprende medios de marcaje para dichos uno o más anticuerpos monoclonales o recombinantes o fragmentos de los mismos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.

24. Un kit de acuerdo con la reivindicación 20, comprendiendo dicho kit:

(a) un receptor de TSH de longitud completa, uno o más epítopos del mismo o un polipéptido que comprende uno o más epítopos de un receptor de TSH;

(b) uno o más anticuerpos monoclonales o recombinantes o fragmentos de los mismos, de acuerdo con una

cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10;

(c) medios para poner en contacto dicha muestra de fluido corporal de dicho sujeto, dicho receptor de TSH, dichos uno o más epítopos del mismo o dicho polipéptido, y dichos uno o más anticuerpos monoclonales o recombinantes o fragmentos de los mismos, para permitir que dicho receptor de TSH, dichos uno o más epítopos del mismo o dicho polipéptido, interaccionen con autoanticuerpos para un receptor de TSH presentes en dicha muestra o con dichos uno o más anticuerpos monoclonales o recombinantes o fragmentos de los mismos;

(d) medios para inmovilizar directa o indirectamente dichos uno o más anticuerpos monoclonales o recombinantes o fragmentos de los mismos en una superficie, antes o después de poner en contacto dichos uno

o más anticuerpos monoclonales o recombinantes o fragmentos de los mismos con dicha muestra de fluido corporal de dicho sujeto y dicho receptor de TSH, dichos uno o más epítopos del mismo o dicho polipéptido; y

(e) medios para controlar la interacción de dicho receptor de TSH, dichos uno o más epítopos del mismo o dicho polipéptido, con dichos autoanticuerpos presentes en dicha muestra, proporcionando de este modo un indicio de la presencia de dichos autoanticuerpos para un receptor de TSH en dicha muestra.

25. Un kit de acuerdo con la reivindicación 24, en el que dicho polipéptido comprende, consiste o consiste esencialmente en la conformación estructural primaria de lo siguiente:

números de aminoácidos 246 a 260 de un receptor de TSH;

con los que pueden interaccionar los autoanticuerpos producidos en respuesta a un receptor de TSH, con la excepción de un receptor de TSH de longitud completa.

26. Un kit de acuerdo con la reivindicación 24, en el que dicho epítopo de un receptor de TSH comprende, consiste o consiste esencialmente en lo siguiente:

números de aminoácidos 246 a 260 de un receptor de TSH.

27. Un kit de acuerdo con la reivindicación 24, que comprende medios de marcaje para dicho receptor de TSH, dichos uno o más epítopos del mismo o dicho polipéptido.

28. Una composición farmacéutica que comprende un anticuerpo monoclonal o recombinante o fragmento del mismo como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, junto con uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables para el mismo.

29. Uso de un anticuerpo monoclonal o recombinante o fragmento del mismo como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la preparación de un medicamento para uso en la estimulación de tejido tiroideo, o tejido que contiene un receptor de TSH.

30. Uso de un anticuerpo monoclonal o recombinante o fragmentos del mismo como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de cáncer de tiroides.

31. En combinación un anticuerpo monoclonal o recombinante o fragmento del mismo como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, junto con uno o más agentes adicionales capaces de estimular el tejido tiroideo, y/o tejido que contiene un receptor de TSH, para uso simultáneo, por separado o secuencial en la estimulación del tejido tiroideo y/o tejido que contiene un receptor de TSH.

32. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 31, en la que dichos uno o más agentes adicionales comprenden TSH humana recombinante y/o una o más variantes, análogos, derivados o fragmentos de la misma, o variantes, análogos o derivados de dichos fragmentos.

33. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 31, en la que dichos uno o más agentes adicionales actúan independientemente de la unión con un receptor de TSH.