Quinazolinona, quinolona y análogos relacionados como moduladores de sirtuina.

Un compuesto que tiene una estructura de la fórmula estructural (II):

**Fórmula**

o una sal del mismo, en donde:

cada uno de Z1, Z2 y Z3 se selecciona independientemente de N y C(R9), en donde:

no más de uno de Z1, Z2 y Z3 es N;

cada R9 se selecciona independientemente de hidrógeno, halo, -C-N, alquilo C1-C2 sustituido con fluoro, -O-alquilo C1-C2 sustituido con fluoro, -S-alquilo C1-C2 -sustituido con fluoro, alquilo C1-C4, -S-alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C7, alquil(C1-C2)-N(R13)(R13), -O-CH2CH(OH)CH2OH, -O-alquil(C1-C3)-N(R13)(R13) y -N(R13)(R13); y

---- representa un enlace opcional,

W1 se selecciona de -NH- o -N≥, y

W2R14 se selecciona de -NR14- y -CR14≥, de tal manera que cuando W2(R14) es -C(R14)≥, W2 está unido a C(R12) a través de un doble enlace, en donde

cuando W1 es -NH-, W2(R14) es -CR14≥; y

cuando W1 es -N≥ unido a C(R12) a través de un doble enlace, W2(R14) es -NR14-;

R11 se selecciona de un carbociclo y un heterociclo, en donde R11 está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados de halo, -C-N, alquilo C1-C4, ≥O, cicloalquilo C3-C7, alquilo C1-C4 sustituido con fluoro, -O-R13, -S-R13, alquil(C1-C4)-N(R13)(R13), -N(R13)(R13), -O-alquil(C1-C4)-N(R13)(R13), alquil(C1-C4)-O-alquil(C1-C4)-N(R13)(R13), -C(O)-N(R13)(R13) y alquil(C1-C4)-C(O)-N(R13)(R13), y cuando R11 es fenilo, R11 también está opcionalmente sustituido con 3,4-metilenodioxi, 3,4-metilenodioxi sustituido con fluoro, 3,4-etilenodioxi, 3,4-etilenodioxi sustituido con fluoro, O-(heterociclo saturado), O-(heterociclo saturado) sustituido con fluoro, O-(heterociclo saturado) sustituido con alquilo C1-C4, en donde

cada R13 se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C4; o dos R13 se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un heterociclo saturado de 4 a 8 miembros, que comprende opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de N(R13), S, S(≥O), S(≥O)2 y O, en donde:

cuando R13 es alquilo, el alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de -OH, fluoro, -NH2, -NH-alquilo C1-C4, -N-(alquilo C1-C4)2, -NH(CH2CH2OCH3) y -N(CH2CH2OCH3)2, o cuando dos R13 se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un heterociclo saturado de 4 a 8 miembros, el heterociclo saturado está opcionalmente sustituido en cualquier átomo de carbono con -OH, alquilo C1-C4, fluoro, -NH2, -NH-alquilo C1-C4, -N(alquilo C1-C4)2, -NH(CH2CH2OCH3) o -N(CH2CH2OCH3)2, y opcionalmente sustituido en cualquier átomo de nitrógeno sustituible con alquilo C1-C4, alquilo C1-C4 sustituido con fluoro, o -(CH2)2-O-CH3.

Quinazolinona, quinolona y análogos relacionados como moduladores de sirtuina Antecedentes de la invención La familia de reguladores de información silenciada (SIR) de genes representa un grupo altamente conservado de genes presentes en los genomas de organismos desde arqueobacterias hasta eucariotas. Las proteínas codificadas por SIR participan en diversos procesos de regulación del silenciamiento génico para la reparación del ADN. Las proteínas codificadas por miembros de la familia de genes SIR muestran alta conservación de secuencia en un dominio central de 250 aminoácidos. Un gen bien caracterizado en esta familia es el gen Sir2 en S. cerevisiae, que participa en silenciar los loci HM que contienen información que especifica el tipo de apareamiento en levadura, el efecto de posición del telómero y el envejecimiento celular. La proteína Sir2 de levadura pertenece a una familia de histona desacetilasas. El homólogo de Sir2, CobB, en Salmonella tyfimurium, funciona como una ADP-ribosil transferasa dependiente de NAD (nicotinamida adenina dinucleótido) .

La proteína Sir2 es un desacetilasa de clase III que utiliza NAD como co-substrato. A diferencia de otras desacetilasas, muchas de las cuales están involucradas en el silenciamiento génico, Sir2 es insensible a los inhibidores de histona desacetilasas I y II similares a tricostatinas A (TSA) .

La desacetilación de acetil-lisina por Sir2 está estrechamente unida a la hidrólisis de NAD, produciendo nicotinamida y un compuesto acetil-ADP ribosa novedoso. La actividad desacetilasa dependiente de NAD de Sir2 es esencial para sus funciones. lo que puede conectar su función biológica con el metabolismo celular en levadura. Los homólogos de Sir2 en mamíferos tienen actividad de histona desacetilasa dependiente de NAD.

Estudios bioquímicos demostraron que Sir2 puede desacetilar fácilmente las colas aminoterminales de las histonas H3 y H4, dando como resultado la formación de 1-O-acetil-ADP-ribosa y nicotinamida. Cepas con copias adicionales de SIR2 muestran mayor silenciamiento de ADNr y una duración de la vida 30% más larga. Se ha demostrado recientemente que copias adicionales del homólogo de SIR2 en C. elegans, sir-2.1, y el gen dSir2 de D. melanogaster prolongan en gran medida la duración de la vida en esos organismos. Esto implica que la vía reguladora dependiente de SIR2 para el envejecimiento surgió tempranamente en el proceso evolutivo y ha estado bien conservada. Hoy en día, se cree que los genes Sir2 han evolucionado para mejorar la salud y resistencia al estrés de los organismos para aumentar sus posibilidades de sobrevivir a la adversidad.

En los seres humanos, hay siete genes similares a Sir2 (SIRT1-SIRT7) que comparten el dominio catalítico conservado de Sir2. SIRT1 es una proteína nuclear con el más alto grado de similitud de secuencia con Sir2. SIRT1 regula múltiples objetivos celulares por desacetilación incluyendo el supresor de tumores p53, el factor de señalización celular NF-κB, y el factor de transcripción FOXO.

SIRT3 es un homólogo de SIRT1 que está conservado en procariotas y eucariotas. La proteína SIRT3 es dirigida a las crestas mitocondriales por un único dominio situado en el N-terminal. SIRT3 tiene actividad desacetilasa de proteínas dependientes de NAD+ y se expresa ubicuamente, particularmente en los tejidos metabólicamente activos. Durante la transferencia a las mitocondrias, se cree que SIRT3 es escindida en una forma activa, más pequeña, por una peptidasa procesadora de la matriz mitocondrial (MPP, por sus siglas en inglés) .

Desde hace más de 70 años se sabe que la restricción calórica mejora la salud y alarga la vida de los mamíferos. La duración de la vida de la levadura, como la de los metazoos, también se alarga por intervenciones que se asemejan a la restricción calórica, tal como bajo aporte de glucosa. El descubrimiento de que tanto la levadura como las moscas que carecen del gen SIR2 no viven más tiempo bajo restricción calórica proporciona evidencia de que los genes SIR2 median en los efectos beneficiosos para la salud de una dieta hipocalórica. Además, las mutaciones que disminuyen la actividad de la vía dependiente de AMPc (adenosina 3', 5'-monofosfato) sensible a la glucosa en levadura (la vía del PKA, por sus siglas en inglés) alargan la duración de la vida en las células de tipo salvaje pero no en cepas sir2 mutantes, demostrando que SIR2 va a ser probablemente un componente clave corriente abajo de la vía de la restricción calórica.

Los documentos WO2008011476 y WO2005002555 describen quinolina y compuestos policíclicos para modular la actividad de sirtuina.

Compendio de la invención Se proporcionan en este documento nuevos compuestos moduladores de sirtuina y métodos de uso de los mismos.

En un aspecto, la invención proporciona compuestos moduladores de sirtuina de las fórmulas estructurales (II) a (IIc) como se describen a detalle a continuación.

En otro aspecto, la invención proporciona composiciones que comprenden compuestos moduladores de sirtuina. En ciertas realizaciones, los compuestos moduladores de sirtuina que aumentan el nivel y/o la actividad de una proteína sirtuina se pueden utilizar para diversas aplicaciones terapéuticas incluyendo, por ejemplo, aumentar la duración de

la vida de una célula y tratar y/o prevenir una amplia gama de enfermedades y trastornos incluyendo, por ejemplo, enfermedades o trastornos relacionados con el envejecimiento o el estrés, diabetes, obesidad, enfermedades neurodegenerativas, neuropatía inducida por quimioterapia, neuropatía asociada con un evento isquémico, enfermedades y/o trastornos oculares, enfermedades cardiovasculares, trastornos de coagulación de sangre, inflamación, y/o enrojecimiento, etc. Los compuestos moduladores de sirtuina que aumentan el nivel y/o la actividad de una proteína sirtuina también pueden utilizarse para tratar una enfermedad o trastorno en un sujeto que puede beneficiarse de mayor actividad mitocondrial, para mejorar el rendimiento muscular, para aumentar los niveles de ATP musculares o para tratar o prevenir daños en el tejido muscular relacionados con hipoxia o isquemia. En otras realizaciones, los compuestos moduladores de sirtuina que disminuyen el nivel y/o la actividad de una proteína sirtuina se pueden utilizar para diversas aplicaciones terapéuticas incluyendo, por ejemplo, aumento de la sensibilidad celular al estrés, aumento de apoptosis, tratamiento de cáncer, estimulación del apetito, y/o estimulación de ganancia de peso, etc. Como se describe además más abajo, los métodos comprenden administrar a un sujeto con necesidad de ello una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto modulador de sirtuina.

En ciertos aspectos, los compuestos moduladores de sirtuina se pueden administrar en solitario o en combinación con otros compuestos, incluidos otros compuestos moduladores de sirtuina u otros agentes terapéuticos.

Descripción detallada de la invención 1. Definiciones Como se utiliza en el presente, los siguientes términos y frases tendrán el significado que se indica a continuación. A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos utilizados aquí tienen el mismo significado que generalmente entiende el experto en la técnica.

El término "agente" se usa aquí para designar un compuesto químico, una mezcla de compuestos químicos, una macromolécula biológica (como un ácido nucleico, un anticuerpo, una proteína o porción de la misma, por ejemplo, un péptido) o un extracto elaborado de materiales biológicos tales como bacterias, plantas, hongos, o células animales (especialmente mamíferos) o tejidos. La actividad de dichos agentes puede hacerlos adecuados como un "agente terapéutico" que es una sustancia (o sustancias) activa biológicamente, fisiológicamente, o farmacológicamente que actúa localmente o sistémicamente en un sujeto.

El término “biodisponible” cuando se refiere a un compuesto se reconoce en la técnica y se refiere a una forma de un compuesto que le permite, o una porción de la cantidad de compuesto administrada, a ser absorbida por, incorporada a, o de otra forma fisiológicamente disponible a un sujeto o paciente a quien se administra.

"Porción biológicamente activa de una sirtuina" se refiere a una porción de una proteína sirtuina que tiene una actividad biológica, como la capacidad de desacetilarse. Porciones biológicamente activas de un sirtuina pueden incluir el dominio central de las sirtuinas. Porciones biológicamente activas de SIRT1 que tienen No. de acceso a GenBank NP_036370 que abarcan el dominio de unión NAD+ y el dominio de unión a substrato, por ejemplo, pueden incluir sin limitación, aminoácidos... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que tiene una estructura de la fórmula estructural (II) :

R11

o una sal del mismo, en donde:

cada uno de Z1, Z2 y Z3 se selecciona independientemente de N y C (R9) , en donde:

no más de uno de Z1, Z2 y Z3es N;

cada R9 se selecciona independientemente de hidrógeno, halo, -C≡N, alquilo C1-C2 sustituido con fluoro, -O-alquilo C1-C2 sustituido con fluoro, -S-alquilo C1-C2 -sustituido con fluoro, alquilo C1-C4, -S-alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C7, alquil (C1-C2) -N (R13) (R13) , -O-CH2CH (OH) CH2OH, -O-alquil (C1-C3) -N (R13) (R13) y -N (R13) (R13) ; y

----representa un enlace opcional,

W1 se selecciona de -NH-o –N=, y

W2R14 se selecciona de –NR14-y –CR14=, de tal manera que cuando W2 (R14) es –C (R14) =, W2 está unido a C (R12) a través de un doble enlace, en donde cuando W1 es –NH-, W2 (R14) es –CR14=; y

cuando W1 es –N= unido a C (R12) a través de un doble enlace, W 2 (R14) es –NR14-;

R11

se selecciona de un carbociclo y un heterociclo, en donde R11 está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados de halo, -C≡N, alquilo C1-C4, =O, cicloalquilo C3-C7, alquilo C1-C4 sustituido con fluoro, -O-R13 , -S-R13 , alquil (C1-C4) -N (R13) (R13) , -N (R13) (R13) , -O-alquil (C1-C4) -N (R13) (R13) , alquil (C1-C4) -O-alquil (C1-C4) -N (R13) (R13) , -C (O) -N (R13) (R13) y alquil (C1-C4) -C (O) -N (R13) (R13) , y cuando R11 es fenilo,

R11

también está opcionalmente sustituido con 3, 4-metilenodioxi, 3, 4-metilenodioxi sustituido con fluoro, 3, 4-etilenodioxi, 3, 4-etilenodioxi sustituido con fluoro, O- (heterociclo saturado) , O- (heterociclo saturado) sustituido con fluoro, O- (heterociclo saturado) sustituido con alquilo C1-C4, en donde cada R13 se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C4; o dos R13 se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un heterociclo saturado de 4 a 8 miembros, que comprende opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de N (R13) , S, S (=O) , S (=O) 2 y O, en donde:

cuando R13 es alquilo, el alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de -OH, fluoro, -NH2, -NH-alquilo C1-C4, -N- (alquilo C1-C4) 2, -NH (CH2CH2OCH3) y -N (CH2CH2OCH3) 2, o cuando dos R13 se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un heterociclo saturado de 4 a 8 miembros, el heterociclo saturado está opcionalmente sustituido en cualquier átomo de carbono con -OH, alquilo C1-C4, fluoro, -NH2, -NH-alquilo C1-C4, -N (alquilo C1-C4) 2, -NH (CH2CH2OCH3) o -N (CH2CH2OCH3) 2, y opcionalmente sustituido en cualquier átomo de nitrógeno sustituible con alquilo C1-C4, alquilo C1-C4 sustituido con fluoro, o - (CH2) 2-O-CH3;

R12

se selecciona de un carbociclo y un heterociclo diferente de tetrazolilo, en donde R12 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, -C≡N, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C7, alquilo C1-C2 sustituido con fluoro, -O-R13 , -S-R13 , -S (O) -R13 , -S (O) 2-R13 , alquil (C1-C4) -N (R13) (R13) , -N (R13) (R13) , -O-alquil- (C1-C4) -N (R13) (R13) , -alquil (C1-C4) -O-alquil- (C1-C4) -N (R13) (R13) , -C (O) -N (R13) (R13) , -alquil (C1-C4) -C- (O) -N (R13) (R13) , -O-fenilo, fenilo, y un segundo heterociclo, y cuando R12 es fenilo, R12 también está opcionalmente sustituido con 3, 4-metilenodioxi, 3, 4-metilenodioxi sustituido con fluoro, 3, 4-etilenodioxi, o 3, 4-etilenodioxi sustituido con fluoro, u -O-- (heterociclo saturado) , en donde cualquier porción fenilo, segundo heterociclo o heterociclo saturado de un sustituyente de R12 está opcionalmente sustituido con halo; -C≡N; alquilo C1-C4, alquilo C1-C2 sustituido con fluoro, -O-alquilo C1-C2 sustituido con fluoro, -O-alquilo C1-C4, -S-alquilo C1-C4, -Salquilo C1-C2 sustituido con fluoro, -NH-alquilo C1-C4 y -N- (alquilo C1-C4) 2;

R14

se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-C4, alquilo C1-C4 sustituido con fluoro, alquil (C1-C4) -N (R13) (R13) , alquil (C1-C4) -C (O) -N (R13) (R13) , alquil (C1-C4) -O-R13 y alquil (C1-C4) -NR13-C (O) R13;

X1

se selecciona de -NH-C (=O) -†, -C (=O) -NH-†, -NH-C (=S) -†, -C (=S) -NH-†, -NH-S (=O) -†, -S (=O) -NH-†, -S (=O) 2-NH-†, -NH-S (=O) 2-†, -NH-S (O) 2-NR15-†, -NR15-S (O) 2-NH-†, -NH-C (=O) O-†, -OC (=O) NH-†,

-NH-C (=O) NR15-†, -NR15-C (=O) NH-†, -NH-NR15-†, -NR15-NH-†, -O-NH-†, -NH-O-†, -NH-CR15R16-†, -CR15R16-NH-†, -NH-C (=NR15) -†, -C (=NR15) -NH-†, -C (=O) -NH-CR15R16-†, -CR15R16-NH-C (O) -†, -NH-C (=S) -CR15R16-†, -CR15R16-C (=S) -NH-†, -NH-S (O) -CR15R16-†, -CR15R16-S (O) -NH-†, -NH-S (O) 2-CR15R16-†, -CR15R16-S (O) 2-NH-†, -NH-C (=O) -O-CR15R16-†, -CR15R16-O-C (=O) -NH-†, -NH-C (=O) -NR15-CR15R16-†, -NH-C (=O) -CR15R16-† y -CR15R16-NH-C (=O) -O-†, en donde:

† representa dónde X1 está unido a R11; y cada R15 y R16 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C4, -CF3 y alquil (C1-C3) -CF3, en donde: "carbociclo" es un anillo monocíclico de 5 a 7 miembros o anillo bicíclico de 8-12 miembros en donde el anillo monocíclico o bicíclico se selecciona de saturado, insaturado y aromático; y

"heterociclo" es un anillo monocíclico de 4 a 7 miembros o anillo bicíclico de 8-12 miembros que comprende uno o más heteroçátomos seleccionados de átomos de N, O, y S, y seleccionado de saturado, insaturado o aromático.

2. El compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto tiene la fórmula estructural:

3. El compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en donde X1 se selecciona de -NH-C (O) -† y -C (O) -NH-†. 2.

4. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R11 se selecciona de:

en donde R11 está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-C4, alquil (C1-C4) -N (R13) (R13) , =O, -N (R13) (R13) , y –O-R13 .

5. El compuesto según la reivindicación 4, en donde R11 se selecciona de:

, y

6. El compuesto según la reivindicación 5, en donde R11 se selecciona d.

7. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde R12 se selecciona de:

en donde R12 está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados de halo, alquilo C1-C4, alquil- (C1-C4) -N (R13) (R13) , alquilo C1-C2 sustituido con fluoro, -O-R13 , -SO2-R13 , -N (R13) (R13) , y -Oalquilo C1-C4) -N (R13) (R13) .

8. El compuesto según la reivindicación 7, en donde R12 se selecciona de:

9. El compuesto según la reivindicación 8, en donde R12 se selecciona de , y

10. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde W2R14 es -NR14 y R14 se selecciona de hidrógeno y alquilo C1-C4. 11. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde W2R14 es -CR14 -y R14 es hidrógeno. 12. El compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de uno cualquiera de los compuestos de la tabla:

13. Una composición farmacéutica libre de pirógenos, que comprende un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable y un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1-12, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

14. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-12 para uso en el tratamiento de un sujeto que padece o es susceptible a la resistencia a la insulina, síndrome metabólico, diabetes o complicaciones de la misma,

o para aumentar la sensibilidad a la insulina en un sujeto.