Procedimiento para producir un cristal de (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-bencimidazol.

Un método de producción para un cristal de (R)-2-[[[3-metil-4-(2,

2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]- bencimidazol o una sal del mismo que muestra picos característicos a espaciados interplanares (d) de 11,68, 6,77, 5,84, 5,73, 4,43, 4,09, 3,94, 3,89, 3,69, 3,41 y 3,11 Angstroms en difracción de polvo de rayos X, que comprende cristalización a partir de una disolución o suspensión de disolvente orgánico en que (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2- trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]bencimidazol o una sal del mismo que es

(1) un cristal que muestra picos característicos a espaciados interplanares (d) de 5,88, 4,70, 4,35, 3,66 y 3,48 Angstroms en difracción de polvo de rayos X, o

(2) un cristal que muestra picos característicos a espaciados interplanares (d) de 8,33, 6,63, 5,86 y 4,82 Angstroms en difracción de polvo de rayos X.

Procedimiento para producir un cristal de (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-bencimidazol Campo técnico

La presente invención se refiere a un método de producción de un compuesto sulfóxido ópticamente activo que tiene una actividad anti-ulcerosa.

Antecedentes de la técnica

Como un método para producir (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]bencimidazol que tiene una actividad anti-ulcerosa [se denomina a veces en adelante como una forma (R)] o (S)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2- trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]bencimidazol que tiene una actividad anti-ulcerosa [se denomina a veces en adelante como una forma (S)], por ejemplo, la Solicitud de Patente Japonesa bajo PCT abierta a la inspección pública bajo kohyo núm. Hei 11-508590 (documento WO 97/02261) describe un método para purificar ópticamente un producto preparado para estar enriquecido en un enantiómero, que comprende añadir un producto preparado para contener o bien (+)-enantiómero o (-)-enantiómero en una cantidad mayor que el otro, a saber, producto preparado para estar enriquecido en un enantiómero, a un disolvente, precipitar selectivamente un compuesto racémico a partir del disolvente utilizando la cristalinidad de racematos, filtrar y eliminar el compuesto racémico precipitado y eliminar el disolvente para dar un único enantiómero que tiene una pureza óptica aumentada.

Cuando una forma (R) o forma (S) se va a producir por síntesis asimétrica, el 2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2- piñdiljmetiljtiojbencimidazol (se denomina a veces en adelante como una forma sulfuro) se somete a oxidación asimétrica para dar la forma (R) o (S) objetivo. En este caso, un producto de reacción en exceso, 2-[[[3-metil-4- (2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfonil]bencimidazol (se denomina a veces en adelante como una forma sulfona), se produce. Por consiguiente, la forma (R) o forma (S) obtenida por síntesis asimétrica incluye generalmente una forma sulfuro no reaccionada como una sustancia análoga y una forma sulfona como un producto de reacción en exceso.

Generalmente, una forma sulfona presente en sulfóxido que tiene una actividad anti-ulcerosa es difícil de eliminar. Por ejemplo, el documento JP-A-2000-16992 describe que, una vez que se produce la sulfona, el rendimiento del sulfóxido objetivo disminuye, y la separación y purificación es problemáticamente difícil porque las propiedades físico-químicas de ambos son extremadamente similares las unas a las otras. De forma similar, en el caso de una forma (R) o forma (S), un tratamiento de cromatografía de columna y similares son esenciales para eliminar una forma sulfona presente como una sustancia análoga.

Por ejemplo, en el Ejemplo 21 de la Solicitud de Patente Japonesa bajo PCT abierta a la inspección pública bajo kohyo núm. Hei 10-504290 (documento WO 96/02535), se aplicó cromatografía en columna rápida para obtener la sustancia objeto a partir de una disolución que contenía una gran cantidad de (-)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2- piridil]metil]sulfinil]bencimidazol (11% de forma sulfuro y 7% de forma sulfona presentes como sustancias análogas), después de lo que se aplican varias etapas para obtener el 99,5% de ee de sustancia objetivo en un rendimiento de 29%. En el Ejemplo 22 de esta memoria, se aplicó la cromatografía de columna rápida para obtener la sustancia objetivo a partir de una disolución que contenía una gran cantidad de (+)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2- piridil]metil]sulfinil]bencimidazol (13% de forma sulfuro y 8% de forma sulfona presente como sustancias análogas), después de lo cual se aplican varias etapas para obtener el 99,6% de ee de sustancia objetivo en un rendimiento de 14%.

Como se evidencia, los métodos convencionales necesitan operaciones industrialmente desfavorables tales como cromatografía y similares que son necesarias para eliminar una forma sulfona y similares, y el rendimiento de la sustancia objetivo permanece a un bajo nivel.

Los métodos de producción convencionales se asocian con problemas que necesitan de forma indispensable purificación por cromatografía de columna y similar para eliminar una forma sulfona que resiste la separación y purificación, y la forma sulfóxido ópticamente activa objetivo muestra un bajo exceso enantiomérico (pureza óptica) y bajo rendimiento. Por lo tanto, se ha demandado un método de producción de una forma (R) o forma (S) que tiene una actividad anti-ulcerosa, que es industrialmente ventajoso a partir de los aspectos de la cantidad de sustancia análoga presente en él, exceso enantiomérico, rendimiento, productividad, eficiencia económica y similares.

Descripción de la invención

Los actuales inventores han estudiado los métodos de producción de una forma (R) y una forma (S) desde varios aspectos y han encontrado primero que una forma (R) y una forma (S) incluyen un cristal (que incluye solvato e hidrato) que tiene una forma cristalina particular y que muestra propiedades físicas diferentes de las de una forma sulfona; cuando el cristal que tiene una forma cristalina particular se cristaliza, una forma sulfona que resiste generalmente la eliminación puede eliminarse fácilmente de forma inesperada y puede obtenerse la sustancia objetivo que tiene una pureza óptica extremadamente alta; y además de eso este método es un método de

producción totalmente satisfactorio en una escala industrial y similar, lo que da por resultado la terminación de la presente Invención.

Por consiguiente, la presente invención se refiere a

[1] un método de producción para un cristal de (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-tr¡fluoroetoxi)-2-pir¡dil]metil]sulfinil]- 5 benclmldazol o una sal del mismo que muestra picos característicos a espaciados ¡nterplanares (d) de 11,68, 6,77,

5.84, 5,73, 4,43, 4,09, 3,94, 3,89, 3,69, 3,41 y 3,11 Angstroms en difracción de polvo de rayos X, que comprende cristalización desde una disolución o suspensión de disolvente orgánico en que (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2- tr¡fluoroetox¡)-2-pir¡dil]met¡l]sulfinil]bencim¡dazol o una sal del mismo que es

(1) un cristal que muestra picos característicos a espaciados ¡nterplanares (d) de 5,88, 4,70, 4,35, 3,66 y 3,48 10 Angstroms en difracción de polvo de rayos X, o

(2) un cristal que muestra picos característicos a espaciados ¡nterplanares (d) de 8,33, 6,63, 5,86 y 4,82 Angstroms en difracción de polvo de rayos X; y

[2] el método de producción según el [1] mencionado anteriormente, en donde el disolvente orgánico comprende un alquil Ci-4 éster de ácido acético;

[3] el método de producción según el [2] mencionado anteriormente, en donde el alquil C1.4 éster de ácido acético es

acetato de etilo;

[4] un método de producción para un cristal de (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-pir¡dil]metil]sulfin¡l]- bencimidazol o una sal del mismo que muestra picos característicos a espaciados ¡nterplanares (d) de 11,68, 6,77,

5.84, 5,73, 4,43, 4,09, 3,94, 3,89, 3,69, 3,41 y 3,11 Angstroms en difracción de polvo de rayos X, que contiene (S)-2- 20 [[[3-met¡l-4-(2,2,2-tr¡fluoroetox¡)-2-p¡r¡d¡l]met¡l]sulfinil]bencimidazol o una sal del mismo que es

(1) un cristal que muestra picos característicos a espaciados ¡nterplanares (d) de 5,88, 4,70, 4,35, 3,66 y 3,48 Angstroms en difracción de polvo de rayos X, o

(2) un cristal que muestra picos característicos a espaciados ¡nterplanares (d) de 8,33, 6,63, 5,86 y 4,82 Angstroms en difracción de polvo de rayos X.

Breve descripción de los dibujos

La Fig. 1 muestra un gráfico de difracción de polvo de rayos X del cristal húmedo del Ejemplo 3 (2).

La Fig. 2 muestra un gráfico de difracción de polvo de rayos X del cristal húmedo del Ejemplo 3 (3).

La Fig. 3 muestra un gráfico de difracción de polvo de rayos X del cristal húmedo del Ejemplo 3 (4).

La Fig. 4 muestra un gráfico de difracción de polvo de rayos X del cristal húmedo del Ejemplo 3 (5).

La Fig. 5 muestra un gráfico de difracción de polvo de rayos X del cristal húmedo del Ejemplo 4 (2).

La Fig. 6 muestra un gráfico de difracción de polvo de rayos X del cristal húmedo del Ejemplo 4 (3).

La Fig. 7 muestra un gráfico de difracción de polvo de rayos X del cristal húmedo (material de partida) del Ejemplo 5.

La Fig. 8 muestra un gráfico de difracción de polvo de rayos X del cristal húmedo (sustancia objetivo) del Ejemplo 5.

La Fig. 9 muestra un gráfico de difracción de polvo de rayos X del cristal húmedo del Ejemplo 6.

La Fig. 10 muestra un gráfico de difracción de polvo de rayos X del cristal húmedo del Ejemplo... [Seguir leyendo]

1. Un método de producción para un cristal de (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]- bencimidazol o una sal del mismo que muestra picos característicos a espaciados interplanares (d) de 11,68, 6,77,

5.84, 5,73, 4,43, 4,09, 3,94, 3,89, 3,69, 3,41 y 3,11 Angstroms en difracción de polvo de rayos X, que comprende 5 cristalización a partir de una disolución o suspensión de disolvente orgánico en que (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-

trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfin¡l]benc¡m¡dazol o una sal del mismo que es

(1) un cristal que muestra picos característicos a espaciados interplanares (d) de 5,88, 4,70, 4,35, 3,66 y 3,48 Angstroms en difracción de polvo de rayos X, o

(2) un cristal que muestra picos característicos a espaciados interplanares (d) de 8,33, 6,63, 5,86 y 4,82 Angstroms 10 en difracción de polvo de rayos X.

2. El método de producción según la reivindicación 1, en donde el disolvente orgánico comprende un alquil C-m éster de ácido acético.

3. El método de producción según la reivindicación 2, en donde el alquil C-m éster de ácido acético es acetato de etilo.

4. Un método de producción para un cristal de (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-

bencimidazol o una sal del mismo que muestra picos característicos a espaciados interplanares (d) de 11,68, 6,77,

5.84, 5,73, 4,43, 4,09, 3,94, 3,89, 3,69, 3,41 y 3,11 Angstroms en difracción de polvo de rayos X, que contiene (S)-2- [[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]bencimidazol o una sal del mismo en una proporción de 0 a 3%, cuyo método comprende una cristalización selectiva a partir de una disolución o suspensión que comprende (R)-2-

[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]bencimidazol o una sal del mismo que es

(1) un cristal que muestra picos característicos a espaciados interplanares (d) de 5,88, 4,70, 4,35, 3,66 y 3,48 Angstroms en difracción de polvo de rayos X, o

(2) un cristal que muestra picos característicos a espaciados interplanares (d) de 8,33, 6,63, 5,86 y 4,82 Angstroms en difracción de polvo de rayos X.