Procedimientos mejorados de preparación de opiáceos 6-alfa-hidroxi-N-alquilados.

Un procedimiento en el que se hace reaccionar un 6-hidroxi-morfinano (II) para formar un morfinano 6-hidroxi-Nalquilado (III) que tiene la fórmula:

**Fórmula**

comprendiendo el procedimiento hacer reaccionar el 6-hidroxi-morfinano (II) con un aldehído de la fórmula CH(O)R9 en un disolvente y reducir posteriormente con un agente reductor de hidruro, teniendo el 6-hidroxi-morfinano (II) la fórmula:**Fórmula**

en la que

R1 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, halo u -OR111;

R2 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, halo u -OR211;

R3 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido u -OR311;

R7 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido u -OR711;

R8 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido u -OR811;

R9 es hidrógeno, acilo, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido o heterociclo;

R14 es hidrógeno o hidroxilo.

Procedimientos mejorados de preparaciïn de opiïceos 6-alfa-hidroxi-N-alquilados Campo de la invenciïn La presente invenciïn se refiere, en general, a procedimientos de sïntesis de productos morfinanos intermedios o finales. Mïs especïficamente, la invenciïn estï dirigida a la sïntesis de 6-alfa-hidroximorfinanos y a las sales, intermedios y anïlogos de los mismos.

Antecedentes de la invenciïn La reducciïn del grupo 6-ceto de ciertos morfinanos es una etapa necesaria en la preparaciïn de muchos compuestos basados en opiïceos, tales como la nalbufina. Tradicionalmente, el grupo 6-ceto se ha reducido usando agentes reductores de boro, por ejemplo, NaBH4, a temperaturas reducidas. Vïase, por ejemplo, R. Van Gurp y col., Chemistr y of Opium Alkaloids Parte XXIV. Synthesis of 7, 8-didehydro-3, 4-dimethoxy-17-methylmorphinan-6-one and the Regioselective Reduction of the Keto Function, Neth. Bulletin des Societes Chimiques Belges 96 (4) , pïginas 325-9 (1987) y K. Uwai y col., Syntheses and Receptor-binding Studies of Derivatives of the Opioid Antagonist Naltrexone, Bioorg. & Med. Chem., 12, pïgina 417 (2004) . Por esta ruta sintïtica, las temperaturas reducidas proporcionan el exceso deseado del epïmero 6!∀!hidroxi. Dependiendo de la temperatura, la relaciïn epimïrica puede ser tan elevada como de 6α:6β hidroxi 99:1 a temperaturas inferiores a -20 ïC. Temperaturas superiores tienden a mermar esta relaciïn dando como resultado un aumento en el porcentaje del epïmero 6!#!hidroxi. Otros agentes reductores derivados de boro han mejorado esta relaciïn y han permitido que la reacciïn se lleve a cabo a temperaturas mïs razonables. Vïase, por ejemplo, L. Malspeis y col., Metabolic Reduction of Naltrexone I. Synthesis, Separation and Characterization of Naloxone and Naltrexone Reduction Products and Qualitative Assay of Urine and Bile Following Administration of Naltrexone, α-Naltrexol, or β-Naltrexol, Res. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol. 2 (43) (1975) ; L. Olsen y col., Conjugate Addition Ligands of Opioid antagonists. Methacr y late Esters and Ethers of 6α-and 6β-naltrexol, J. Med. Chem., 33 (2) , pïginas 737-41 (1990) ; y G. Koolpe y col., Opioid Agonists and Antagonists, 6-Desoxy-6-substituted Lactone, Epoxide, and Glycidate Ester Derivatives of Naltrexone and Oxymorphone, J. Med. Chem., 28 (7) , pïginas 949-57 (1985) .

Tras finalizaciïn de la reacciïn y destrucciïn del exceso de agente reductor, el opiïceo reducido se aïsla tïpicamente por extracciïn. Los procedimientos de aislamiento, sin embargo, tïpicamente no consiguen suministrar cantidades ïtiles de los compuestos deseados. En su lugar, los rendimientos tienden a ser bajos y la purificaciïn difïcil. Normalmente se necesitan extracciones repetidas usando cloroformo para liberar el producto de la reacciïn. Tras finalizar el proceso de extracciïn, se requiere una destilaciïn prolongada para eliminar el cloroformo en exceso. Los rendimientos del procedimiento de conversiïn que usa los grupos reductores de boro varïan ampliamente, desde aproximadamente el 50 hasta el 90 %. Ademïs, en determinadas condiciones, es esencial la cristalizaciïn del producto para mejorar la pureza epimïrica.

En consecuencia, existe una necesidad de un procedimiento conveniente y eficaz para convertir los 6-cetomorfinanos en 6!∀!hidroximorfinanos. Este procedimiento debe asegurar una elevada pureza epimïrica y tambiïn permitir un aislamiento mïs sencillo del componente deseado.

Sumario de la invenciïn Entre los diversos aspectos de la presente invenciïn estï la provisiïn de un procedimiento que comprende la conversiïn de un 6-cetomorfinano en un 6!∀!hidroximorfinano en presencia de un catalizador asimïtrico de rutenio, rodio o iridio y de una fuente de hidrïgeno. El 6!∀!hidroximorfinano puede derivatizarse adicionalmente en una o mïs etapas adicionales para formar un compuesto de morfinano 6!∀!hidroxi-N-alquilado. Alternativamente, en determinadas circunstancias, la N-alquilaciïn se puede realizar simultïneamente con la conversiïn del 6-cetomorfinano en el 6!∀!hidroximorfinano.

Sucintamente, por tanto, la presente invenciïn se refiere a un procedimiento que comprende hacer reaccionar un 6!∀!hidroximorfinano que tiene la fïrmula (II) ,

en la que el 6-α-hidroximorfinano (II) se prepara reduciendo un 6-cetomorfinano (I) en presencia de un catalizador asimïtrico de rutenio, rodio o iridio y de una fuente de hidrïgeno, teniendo el 6-cetomorfinano (I) la fïrmula:

en la que R1 es hidrïgeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, halo u -OR111;

R2 es hidrïgeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, halo u -OR211; R3 es hidrïgeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido u –OR311; R7 es hidrïgeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido u –OR711; R8 es hidrïgeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido u –OR811; R14 es hidrïgeno o hidroxi;

R111 es hidrïgeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido o un grupo protector de hidroxi; R211 es hidrïgeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido o un grupo protector de hidroxi; R311 es hidrïgeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido o un grupo protector de hidroxi; R711 es hidrïgeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido o un grupo protector de hidroxi; R811 es hidrïgeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido o un grupo protector de hidroxi;

Z1 es >N (R9) , >N+ (R9) (R10) , >NCH (OH) (R9) o >N+=CH (R9) ; Z2 es

(i) Z1 cuando Z1 es >N (R9) o >N+- (R9) (R10) ; o

(ii) >NCH2 (R9) cuando Z1 es >NCH (OH) (R9) o >N+=CH (R9) ; y

R9 y R10 son independientemente hidrïgeno, acilo, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido o heterociclo.

Otros objetos y caracterïsticas serïn parcialmente evidentes y en parte se destacarïn a partir de ahora en el presente documento.

Descripciïn detallada de la invenciïn La presente invenciïn se refiere a procedimientos de sïntesis mejorados para la preparaciïn de 6α-hidroximorfinanos, sales, intermedios y anïlogos de los mismos. En un aspecto de la presente invenciïn, los procedimientos de sïntesis usan un catalizador asimïtrico de rutenio, rodio o iridio y una fuente de hidrogeno para convertir selectivamente 6cetomorfinanos en 6!∀!hidroximorfinanos. Ventajosamente, se puede usar una amplia gama de condiciones de reacciïn para llevar a cabo esta reacciïn.

Usando el procedimiento descrito en el presente documento, la conversiïn del 6-ceto en el grupo 6-hidroxi da como resultado una mezcla de los epïmeros 6!∀!hidroximorfinano y 6!#!hidroximorfinano. Tïpicamente, la relaciïn epimïrica entre los epïmeros 6!∀!hidroximorfinano y 6!#!hidroximorfinano es superior a 9:1 y a menudo superior a 19:1. En un ejemplo, la relaciïn epimïrica entre los epïmeros 6!∀!hidroxihidroximorfinano y 6!#!hidroximorfinano es superior a 99:1 preferentemente superior a 99, 5:1.

En particular, la presente invenciïn se refiere a procedimientos de sïntesis mejorados para la preparaciïn de derivados de 6α-hidroximorfinano haciendo reaccionar morfinano (II) . Una realizaciïn se refiere a un procedimiento en el que se hace reaccionar 6-hidroximorfinano (II) para formar morfinano 6-hidroxi-N-alquilado (III) que tiene la fïrmula:

comprendiendo el procedimiento hacer reaccionar el 6-hidroxi-morfinano (II) con un aldehïdo de la fïrmula CH (O) R9 en un disolvente y reducir posteriormente con un agente reductor de hidruro, teniendo el 6-hidroxi-morfinano (II) la fïrmula:

en la que R1 es hidrïgeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, halo u –OR111;

R2 es hidrïgeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, halo u -OR211;

R3 es hidrïgeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido u –OR311;

R7 es hidrïgeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido u –OR711;

R8 es hidrïgeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido u –OR811;

R9 es hidrïgeno, acilo, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido o heterociclo; 10 R14 es hidrïgeno o hidroxilo;

R111 es hidrïgeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido o un grupo protector de hidroxilo;

R211 es hidrïgeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido o un grupo protector de hidroxilo;

R311 es hidrïgeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido o un grupo protector de hidroxilo;

R711 es hidrïgeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido o un grupo protector de hidroxilo; 15 R811 es hidrïgeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido o un grupo protector de hidroxilo; y

Z2 es >NH; y

Z3 es >NCH2 (R9) y

en el que el 6-hidroxi-morfinano (II) y el morfinano 6-hidroxi-N-alquilado (III) tienen un resto... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento en el que se hace reaccionar un 6-hidroxi-morfinano (II) para formar un morfinano 6-hidroxi-Nalquilado (III) que tiene la fïrmula:

comprendiendo el procedimiento hacer reaccionar el 6-hidroxi-morfinano (II) con un aldehïdo de la fïrmula CH (O) R9 en un disolvente y reducir posteriormente con un agente reductor de hidruro, teniendo el 6-hidroxi-morfinano (II) la fïrmula:

en la que R1 es hidrïgeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, halo u –OR111; R2 es hidrïgeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, halo u -OR211;

R3 es hidrïgeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido u –OR311; R7 es hidrïgeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido u –OR711; R8 es hidrïgeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido u –OR811; R9 es hidrïgeno, acilo, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido o heterociclo; R14 es hidrïgeno o hidroxilo;

R111 es hidrïgeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido o un grupo protector de hidroxilo; R211 es hidrïgeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido o un grupo protector de hidroxilo; R311 es hidrïgeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido o un grupo protector de hidroxilo; R711 es hidrïgeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido o un grupo protector de hidroxilo;

R811 es hidrïgeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido o un grupo protector de hidroxilo; y

Z2 es >NH; y

Z3 es >NCH2 (R9) y

en el que el 6-hidroxi-morfinano (II) y el morfinano 6-hidroxi-N-alquilado (III) tienen un resto 6-alfa-hidroxi.

2. El procedimiento de la reivindicaciïn 1, en el que el disolvente es un disolvente orgïnico.

3. El procedimiento de la reivindicaciïn 2, en el que el disolvente es acetonitrilo, metanol, tolueno, acetato de etilo o una combinaciïn de los mismos.

4. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en el que el reductor de hidruro es un agente reductor de hidruro de grupo principal.

5. El procedimiento de la reivindicaciïn 4, en el que el reductor de hidruro es borohidruro de sodio, un borano, 15 hidruro de aluminio y litio o hidrogeno en presencia de un catalizador.

6. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R3 es hidrïgeno u –OR311 y R311 es hidrïgeno, alquilo, acilo, alcarilo, arilo o un grupo protector de hidroxilo.

7. El procedimiento de la reivindicaciïn 6, en el que R311 es hidrïgeno o alquilo.

8. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R9 es acilo, alquilo C1-8 sustituido o 20 no sustituido, alquenilo C2-8, arilo o heterociclo.

9. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que R9 es metilo, ciclopropilo, ciclobutilo o alilo.

10. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que R9 es ciclobutilo.

11. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que el 6-hidroxi-morfinano (II) se prepara

reduciendo un 6-ceto-morfinano en presencia de un catalizador asimïtrico de rutenio, rodio o indio y una fuente de hidrïgeno.

12. Un procedimiento en el que se hace reaccionar un 6-hidroximorfinano para formar un 3-hidroximorfinano (V) que tiene la fïrmula:

comprendiendo el procedimiento hacer reaccionar el 6-hidroximorfinano (II) , que tiene la fïrmula:

con un compuesto que tiene la fïrmula X-C (O) R9 en un disolvente para formar un 3-estermorfinano (IV) que tiene la fïrmula:

y reducir el 3-estermorfinano (IV) con un agente reductor de hidruro para formar el 3-hidroximorfinano (V) ;

en el que: R1 es hidrïgeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, halo u –OR111; R2 es hidrïgeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, halo u -OR211; R3 es –OR311; R7 es hidrïgeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido u –OR711;

R8 es hidrïgeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido u –OR811; R9 es hidrïgeno, acilo, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido o heterociclo; R14 es hidrïgeno o hidroxilo; R111 es hidrïgeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido o un grupo protector de hidroxi; R211 es hidrïgeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido o un grupo protector de hidroxi;

R311 es hidrïgeno;

R711 es hidrïgeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido o un grupo protector de hidroxi; R811 es hidrïgeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido o un grupo protector de hidroxi; X es halo o heterociclo;

Z2 es >NH;

Z4 es >NC (O) (R9) ; y

Z5 es >NCH2R9; y

en el que el 6-hidroximorfinano (II) , el 3-estermorfinano (IV) y el 3-hidroximorfinano (V) tienen un resto 6-alfa-hidroxi.

13. El procedimiento de la reivindicaciïn 12, en el que el reductor de hidruro es un agente reductor de hidruro de 10 grupo principal.

14. El procedimiento de la reivindicaciïn 12 o la reivindicaciïn 13, en el que el reductor de hidruro es borohidruro de sodio, un borano, hidruro de aluminio y litio o hidrogeno en presencia de un catalizador.

15. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14, en el que R9 es hidrïgeno, acilo, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-8, arilo o heterociclo.

16. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 15, en el que R9 es hidrïgeno, metilo, ciclopropilo, ciclobutilo o alilo.

17. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 16, en el que R9 es ciclobutilo.

18. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 17, en el que el 6-hidroxi-morfinano (II) se

prepara reduciendo un 6-ceto-morfinano en presencia de un catalizador asimïtrico de rutenio, rodio o indio y una fuente 20 de hidrïgeno.

19. Un procedimiento en el que se hace reaccionar un 6-hidroximorfinano (II) para formar un morfinano 6-hidroxi-Nalquilado (III) que tiene la fïrmula:

comprendiendo el procedimiento hacer reaccionar el 6-hidroximorfinano (II) con un grupo halo-CH2R9 en un disolvente, teniendo el 6-hidroximorfinano la fïrmula:

en la que: R1 es hidrïgeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, halo u –OR111; R2 es hidrïgeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, halo u -OR211;

R3 es hidrïgeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido u –OR311; R7 es hidrïgeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido u –OR711; R8 es hidrïgeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido u –OR811; R9 es hidrïgeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido o heterociclo; R14 es hidrïgeno o hidroxilo;

R111 es hidrïgeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido o un grupo protector de hidroxi; R211 es hidrïgeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido o un grupo protector de hidroxi; R311 es hidrïgeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido o un grupo protector de hidroxi; R711 es hidrïgeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido o un grupo protector de hidroxi; R811 es hidrïgeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido o un grupo protector de hidroxi;

Z2 es >NH; y Z3 es >NCH2 (R9) y en el que el 6-hidroxi-morfinano (II) y el morfinano 6-hidroxi-N-alquilado (III) tienen un resto 6-alfa-hidroxi.

20. El procedimiento de la reivindicaciïn 19, en el que el resto halo-CH2-R9 es cloro o bromo-CH2-R9.

21. El procedimiento de la reivindicaciïn 19 o la reivindicaciïn 20, en el que R9 es metilo, ciclopropilo, ciclobutilo o alilo.

22. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 19 a 21, en el que R9 es ciclobutilo.

23. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 19 a 22, en el que el 6-hidroximorfinano (II) se

prepara reduciendo un 6-ceto-morfinano en presencia de un catalizador asimïtrico de rutenio, rodio o indio y una 25 fuente de hidrïgeno.