Procedimiento en tándem para preparar N-alquilmorfinanos.

Un procedimiento para preparar un N-alquil-morfinano a partir de un N-hidrocarboxicarbonil-morfinano,

comprendiendo el procedimiento poner en contacto el N-hidrocarboxicarbonil-morfinano con un nucleófilo para formar un nor-morfinano y poner en contacto el nor-morfinano con gas dióxido de carbono seguido por un agente Nalquilante para formar el N-alquilmorfinano.

Procedimiento en tándem para preparar N-alquilmorfinanos.

Referencia cruzada a solicitudes relacionadas.

Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud de Patente Provisional de EE.UU. Nº 61/370.628 presentada el 4 de agosto de 2.010.

Campo de la invención La presente invención se refiere en general a la preparación de N-alquil-morfinanos sin el aislamiento de compuestos intermedios de nor-morfinanos.

Antecedentes de la invención Los N-alquil-morfinanos tales como naltrexona, nalbufina, naloxona, nalmefeno y buprenorfina son importantes productos farmacéuticos narcóticos. La patente internacional WO 2009/079013 y la patente internacional WO 2009/122436 describen procedimientos mejorados para la preparación de análogos de morfinano. Los procedimientos actuales para preparar N-alquil-morfinanos comprenden varias etapas separadas en que se aísla siempre el compuesto intermedio de nor-morfinano y después se hace reaccionar con un reactivo N-alquilante para formar el N-alquilmorfinano. Debido a que los nor-morfinanos son muy solubles en agua, típicamente se requieren múltiples extracciones para minimizar la pérdida del compuesto intermedio de nor-morfinano. Por consiguiente, estos procedimientos de aislamiento con frecuencia llevan mucho tiempo, a veces, incluso días para separar las fases orgánica y acuosa. Lo que se requiere, por lo tanto, es un procedimiento de coste eficaz, simplificado, en que se puedan preparar N-alquil-morfinanos en menos tiempo, con menos esfuerzo y con alto rendimiento.

Sumario de la invención La presente invención proporciona procedimientos para preparar N-alquil-morfinanos a partir de Nhidrocarboxicarbonil-morfinanos a través de reacciones de hidrólisis /alquilación en tándem.

En resumen, por lo tanto, un aspecto de la presente invención incluye un procedimiento para preparar un N-alquilmorfinano a partir de un N-hidrocarboxicarbonil-morfinano. El procedimiento comprende poner en contacto el Nhidrocarboxicarbonil-morfinano con un nucleófilo para formar un nor-morfinano y después poner en contacto el normorfinano con gas dióxido de carbono seguido por un agente N-alquilante para formar el N-alquilmorfinano.

Otro aspecto de la invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto que comprende la Fórmula (IV) de un compuesto que comprende la Fórmula (II) . El procedimiento comprende (a) poner en contacto el compuesto que comprende la Fórmula (II) con un nucleófilo para formar un compuesto que comprende la Fórmula (III) y (b) poner en contacto el compuesto que comprende la Fórmula (III) con gas dióxido de carbono seguido por un agente N-alquilante que comprende R17X para formar el compuesto que comprende la Fórmula (IV) según el siguiente esquema de reacción:

en el que:

R1 y R2 se eligen independientemente de: hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino, ciano, {-}OR8, hidrocarbilo e hidrocarbilo sustituido;

R14 se elige de: hidrógeno, halógeno, hidroxi, {-}OR8, hidrocarbilo e hidrocarbilo sustituido;

R8, R17 y Z se eligen independientemente de hidrocarbilo e hidrocarbilo sustituido;

X es un grupo saliente e Y se elige de: hidroxi, alcoxi, ariloxi y acetal, en el que cada línea discontinua indica un doble enlace opcional.

Un aspecto más de la invención incluye un procedimiento para preparar un compuesto que comprende la Fórmula (IV) de un compuesto que comprende la Fórmula (I) . El procedimiento comprende: a) poner en contacto el compuesto que comprende la Fórmula (I) con un agente N-desmetilante que comprende LC (O) OZ y un aceptor de protones para formar un compuesto que comprende la Fórmula (II) ; (b) poner en contacto el compuesto que comprende la Fórmula (II) con un nucleófilo para formar un compuesto que comprende la Fórmula (III) y (c) poner en contacto el compuesto que comprende la Fórmula (III) con gas dióxido de carbono seguido por un agente Nalquilante que comprende R17X para formar el compuesto que comprende la Fórmula (IV) según el siguiente esquema de reacción:

en el que: R1 y R2 se eligen independientemente de: hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino, ciano, {-}OR8, hidrocarbilo e hidrocarbilo sustituido;

Y se elige de: hidroxi, alcoxi, ariloxi y acetal, en el que cada línea discontinua indica un doble enlace opcional. Otras características e iteraciones de la invención se describen con más detalle a continuación.

Descripción detallada de la invención Se describe en la presente memoria un procedimiento sintético eficaz para preparar N-alquil-morfinanos a partir de N-metil-morfinanos. En particular, el N-metil-morfinano se desmetila en un N-hidrocarboxicarbonil-morfinano, que se 15 hidroliza después en un nor-morfinano. En gran medida, el compuesto intermedio de nor-morfinano no se aísla y se hace reaccionar directamente in situ con un agente N-alquilante para formar el N-alquilmorfinano. El Nalquilmorfinano, por lo tanto, se prepara a partir del N-hidrocarboxicarbonil-morfinano usando reacciones de hidrólisis/alquilación en tándem. Puesto que este nuevo procedimiento en tándem se realiza en un recipiente, hay una reducción significativa en tiempo de proceso y esfuerzo.

(I) Procedimientos para la preparación de N-alquil-morfinanos Un aspecto de la invención incluye un procedimiento para la síntesis de un N-alquil-morfinano a partir de un N

hidrocarboxicarbonil-morfinano. Los procedimientos comprenden poner en contacto el N-hidrocarboxicarbonilmorfinano con un nucleófilo para formar un nor-morfinano y poner en contacto el nor-morfinano con gas dióxido de carbono seguido por un agente N-alquilante para formar el N-alquilmorfinano. Ventajosamente, las dos etapas del procedimiento se pueden realizar en tándem en un solo recipiente, sin aislar el compuesto intermedio de normorfinano.

En general, los morfinanos detallados en la presente memoria incluyen cualquier compuesto que comprende una estructura de morfinano como se esquematiza a continuación. Para los fines de ilustración, los átomos del anillo de la estructura de morfinano del núcleo se numeran como se esquematiza a continuación, en la que R es hidrógeno, hidrocarbilo o hidrocarbilo sustituido:

Los compuestos de morfinano presentan centros asimétricos. En particular, el compuesto de morfinano del núcleo puede tener al menos cuatro carbonos quirales (designados por arteriscos) ; es decir, C-5, C-13, C-14 y C-9.

(II) Procedimientos para la preparación de compuestos que comprenden la Fórmula (IV) a partir de compuestos que comprenden la Fórmula (I) .

En otra realización de la invención, se prepara un N-alquil-morfinano que comprende la Fórmula (IV) a partir de un N-metil-morfinano que comprende la Fórmula (I) . El procedimiento comprende poner en contacto el compuesto que comprende la Fórmula (I) con un agente N-desmetilante que comprende LC (O) OZ y un aceptor de protones para formar un N-hidrocarboxicarbonil-morfinano que comprende la Fórmula (II) . El compuesto que comprende la Fórmula (II) se hidroliza por contacto con un nucleófilo para formar un nor-morfinano que comprende la Fórmula (III) . El procedimiento comprende además poner en contacto el compuesto que comprende la Fórmula (III) con gas dióxido de carbono seguido por un agente N-alquilante que comprende R17X para formar el compuesto que comprende la Fórmula (IV) . Una ventaja del procedimiento es que la etapa de alquilación puede seguir directamente a la etapa de hidrólisis sin aislar el compuesto intermedio que comprende la Fórmula (III) . Para los fines de ilustración, el Esquema de Reacción 1 representa la síntesis del compuesto que comprende la Fórmula (IV) según este aspecto de la invención:

Esquema de reacción 1:

en el que:

L es halógeno; X es un grupo saliente e Y se elige de: hidroxi, alcoxi, ariloxi y acetal, en el que cada línea discontinua indica un doble enlace opcional. En una realización, R1, R2 y R14 se eligen independientemente de: hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquiloxi, acilo,

alquilo, alquenilo, arilo, alquilo sustituido, alquenilo sustituido, arilo sustituido, alcoxicarbonilo y aroxicarbonilo. En una realización preferida, R1 y R2 son hidrógeno y R14 es hidrógeno, hidroxilo o hidroxilo protegido. En otra realización, R3 se elige de: hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, alquilo sustituido, alquenilo sustituido, arilo sustituido, acilo, alcoxicarbonilo, aroxicarbonilo, acetal, éter, silil éter y alquilsulfonilo. Preferiblemente, R3 es hidrógeno, metilo o un grupo protector de oxígeno. En otra realización más, R17 se elige de: alquilo, alquenilo, alquilarilo, aralquilo, arilo,

(i)

alquilo sustituido, alquenilo sustituido, alquilarilo sustituido, aralquilo sustituido y... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para preparar un N-alquil-morfinano a partir de un N-hidrocarboxicarbonil-morfinano, comprendiendo el procedimiento poner en contacto el N-hidrocarboxicarbonil-morfinano con un nucleófilo para formar un nor-morfinano y poner en contacto el nor-morfinano con gas dióxido de carbono seguido por un agente Nalquilante para formar el N-alquilmorfinano.

2. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que el N-alquil-morfinano es un compuesto que comprende la Fórmula (IV) , el N-hidrocarboxicarbonil-morfinano es un compuesto que comprende la Fórmula (II) , el nor-morfinano es un compuesto que comprende la Fórmula (III) y el agente N-alquilante es R17X, comprendiendo el procedimiento:

a) poner en contacto el compuesto que comprende la Fórmula (II) con el nucleófilo para formar un compuesto que comprende la Fórmula (III) y

b) poner en contacto el compuesto que comprende la Fórmula (III) con gas dióxido de carbono seguido por R17X para formar el compuesto que comprende la Fórmula (IV) :

en la que:

R1 y R2 se eligen independientemente de: hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino, ciano, {-}OR8, hidrocarbilo e hidrocarbilo sustituido; R3 se elige de: hidrógeno, hidrocarbilo e hidrocarbilo sustituido; R14 se elige de: hidrógeno, halógeno, hidroxi, {-}OR8, hidrocarbilo e hidrocarbilo sustituido;

R8, R17 y Z se eligen independientemente de hidrocarbilo e hidrocarbilo sustituido;

X es un grupo saliente e Y se elige de: hidroxi, alcoxi, ariloxi y acetal, en la que cada línea discontinua indica un doble enlace opcional.

3. El procedimiento según la reivindicación 2, en el que no se aísla el compuesto que comprende la Fórmula (III) ; el nucleófilo se elige de: una amida, un alcóxido, un hidruro y un hidróxido; la relación molar del compuesto que comprende la Fórmula (II) al nucleófilo es de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:8; el agente N-alquilante se elige de un haluro de alquilo, un haluro de alquenilo, un haluro de arilo, un metanosulfonato de alquilo y un ptoluenosulfonato de alquilo; la relación molar del compuesto que comprende la Fórmula (II) al agente N-alquilante es de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:2; el procedimiento se realiza en presencia de un sistema disolvente que comprende un disolvente orgánico no polar elegido de: benceno, cloroformo, dietil éter, acetato de etilo, heptano, hexano, acetato de n-propilo, tolueno y combinaciones de los mismos; la relación molar del disolvente no polar al compuesto que comprende la Fórmula (II) es de aproximadamente 0, 5:1 a aproximadamente 20:1 y el procedimiento se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 100°C.

4. El procedimiento según la reivindicación 2, en el que el nucleófilo es hidróxido de potasio o hidróxido de sodio; la relación molar del compuesto que comprende la Fórmula (II) al nucleófilo es aproximadamente 1:4, 1; el agente Nalquilante se elige de haluro de ciclopropilmetilo, haluro de ciclobutilmetilo, haluro de alilo y haluro de bencilo; la relación molar del compuesto que comprende la Fórmula (II) al agente N-alquilante es aproximadamente 1:1, 1; el procedimiento se lleva a cabo en presencia de un sistema disolvente que comprende tolueno y dimetilsulfóxido; la relación molar de tolueno al compuesto que comprende la Fórmula (II) es aproximadamente 4:1; la relación en volumen de tolueno a dimetilsulfóxido es aproximadamente 5:1; el procedimiento se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 60°C a aproximadamente 90°C y el compuesto que comprende la Fórmula (IV) presenta un rendimiento de al menos aproximadamente 50%.

5. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, en el que la actividad óptica de los compuestos que comprenden las Fórmulas (II) , (III) y (IV) se eligen de (-) enantiómero, (+) enantiómero y combinaciones de los mismos y la configuración de C-5, C-13, C-14 y C-9, respectivamente, se elige de: RRRR, RRRS, RRSR, RSRR, SRRR, RRSS, RSSR, SSRR, SRRS, SRSR, RSRS, RSSS, SRSS, SSRS, SSSR y SSSS, siempre que C-15 y C-16 estén los dos en la cara alfa o la cara beta de la molécula.

6. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que el N-alquil-morfinano es un compuesto que comprende la Fórmula (IV) , el N-hidrocarboxicarbonil-morfinano es un compuesto que comprende la Fórmula (II) , el nor-morfinano es un compuesto que comprende la Fórmula (III) y el agente N-alquilante es R17X, comprendiendo el procedimiento:

a) poner en contacto el compuesto que comprende la Fórmula (I) con un agente N-desmetilante que comprende LC (O) OZ y un aceptor de protones para formar un compuesto que comprende la Fórmula (II) ;

b) poner en contacto el compuesto que comprende la Fórmula (II) con el nucleófilo para formar un compuesto que comprende la Fórmula (III) y

c) poner en contacto el compuesto que comprende la Fórmula (III) con gas dióxido de carbono seguido por R17X para formar el compuesto que comprende la Fórmula (IV) ;

en la que:

R1 y R2 se eligen independientemente de: hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino, ciano, {-}OR8, hidrocarbilo e hidrocarbilo sustituido;

R14 se elige de: hidrógeno, halógeno, hidroxi, {-}OR8, hidrocarbilo e hidrocarbilo sustituido;

R8, R17 y Z se eligen independientemente de hidrocarbilo e hidrocarbilo sustituido;

L es halógeno;

X es un grupo saliente e Y se elige de: hidroxi, alcoxi, ariloxi y acetal, en las que cada línea discontinua indica un doble enlace opcional.

7. El procedimiento según la reivindicación 6, en el que el agente N-desmetilante se elige de un haloformiato de alquilo, un haloformiato de alcoxialquilo, haloformiato de bencilo, haloformiato de fenilo, haloformiato de vinilo y haloformiato de 2-cloroalquilo; el aceptor de protones tiene un pKa mayor que aproximadamente 7 y se elige de NaHCO3, KHCO3, Na2CO3, K2CO3, NaOH, KOH y combinaciones de los mismos; la relación molar del compuesto 15 que comprende la Fórmula (I) al agente N-desmetilante al aceptor de protones es de aproximadamente 1:1:1 a aproximadamente 1:3:6; el nucleófilo se elige de: una amida, un alcóxido, un hidruro y un hidróxido; la relación molar del compuesto que comprende la Fórmula (II) al nucleófilo es de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:8; el agente N-alquilante se elige de un haluro de alquilo, un haluro de alquenilo, un haluro de arilo, un metanosulfonato de alquilo y un p-toluenosulfonato de alquilo; la relación molar del compuesto que comprende la Fórmula (II) al

agente N-alquilante es de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:2 y el compuesto que comprende la Fórmula

(III) no se aísla.

8. El procedimiento según la reivindicación 6, en el que la reacción de la etapa (a) se lleva a cabo en presencia de un disolvente elegido de: benceno, cloroformo, dietil éter, acetato de etilo, acetato de n-propilo, heptano, hexano, tolueno, acetonitrilo, 1-metil-2-pirrolidinona, N, N-dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, N, N-formamida, acetona, tetrahidrofurano y combinaciones de los mismos; la relación molar del disolvente al compuesto que comprende la Fórmula (I) es de aproximadamente 0, 5:1 a aproximadamente 20:1; la reacción de la etapa (a) se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 60°C; las reacciones de las etapas (b) y (c) se llevan a cabo en presencia de un sistema disolvente que comprende un disolvente orgánico no polar elegido de: benceno, cloroformo, dietil éter, acetato de etilo, heptano, hexano, acetato de n-propilo, tolueno y combinaciones de los mismos; la relación molar del disolvente no polar al compuesto que comprende la Fórmula (II) es de aproximadamente 0, 5:1 a aproximadamente 20:1 y las reacciones de las etapas (b) y (c) se llevan a cabo a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 100°C.

9. El procedimiento según la reivindicación 6, en el que el agente N-desmetilante es un cloroformiato de alquilo o cloroformiato de fenilo; el aceptor de protones es NaHCO3 o KHCO3; la relación molar del compuesto que comprende la Fórmula (I) al agente N-desmetilante al aceptor de protones es de aproximadamente 1:1:1, 5 a aproximadamente 1:3:3; la reacción de la etapa (a) se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 60°C y en presencia de un disolvente elegido de cloroformo o acetonitrilo; la relación molar del disolvente al compuesto que comprende la Fórmula (I) es de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 10:1; el nucleófilo es hidróxido de potasio o hidróxido de sodio; la relación molar del compuesto que comprende la Fórmula

(II) al nucleófilo es aproximadamente 1:4, 1; el agente N-alquilante se elige de: haluro de ciclopropilmetilo, haluro de ciclobutilmetilo, haluro de alilo y haluro de bencilo; la relación molar del compuesto que comprende la Fórmula (II) al agente N-alquilante es aproximadamente 1:1, 1; las reacciones de las etapas (b) y (c) se llevan a cabo a una temperatura de aproximadamente 60°C a aproximadamente 90°C y en presencia de un sistema disolvente que comprende tolueno y dimetilsulfóxido; la relación molar de tolueno al compuesto que comprende la Fórmula (II) es aproximadamente 4:1 y la relación en volumen de tolueno a dimetilsulfóxido es aproximadamente 5:1.

10. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9, en el que la actividad óptica de los compuestos que comprenden las Fórmulas (I) , (II) , (III) y (IV) se eligen de (-) enantiómero, (+) enantiómero y combinaciones de los mismos y la configuración de C-5, C-13, C-14 y C-9, respectivamente, se elige de: RRRR, RRRS, RRSR, RSRR, SRRR, RRSS, RSSR, SSRR, SRRS, SRSR, RSRS, RSSS, SRSS, SSRS, SSSR y SSSS, siempre que C-15 y C-16 estén los dos en la cara alfa o la cara beta de la molécula.

11. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 10, en el que:

R1, R2 y R14 se eligen independientemente de: hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquiloxi, acilo, alquilo, alquenilo, arilo, alquilo sustituido, alquenilo sustituido y arilo sustituido;

R3 se elige de: hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, alquilo sustituido, alquenilo sustituido, arilo sustituido, acilo, acetal y éter;

R17 y Z se eligen independientemente de: alquilo, alquenilo, alquilarilo, aralquilo, arilo, alquilo sustituido, alquenilo sustituido, alquilarilo sustituido, aralquilo sustituido y arilo sustituido;

X es halógeno o SO2OR, en el que R es alquilo, arilo, alquilo sustituido o arilo sustituido e Y es metoxi, etoxi o etilenoacetal.

12. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5 u 8 a 11, en el que el sistema disolvente comprende además un disolvente prótico elegido de: agua, metanol, etanol, alcohol isopropílico, alcohol isobutílico, alcohol t-butílico, alcohol n-propílico, alcohol n-butílico y combinaciones de los mismos o en el que el sistema disolvente comprende además un disolvente aprótico elegido de: acetonitrilo, 1-metil-2-pirrolidinona, N, Ndimetilacetamida, dimetilsulfóxido, N, N-formamida, acetona, tetrahidrofurano y combinaciones de los mismos y la relación en volumen del disolvente aprótico al disolvente no polar es de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:10.

13. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que el procedimiento es un procedimiento en un recipiente.

14. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que el nor-morfinano no se aísla.

15. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el que la actividad óptica de los morfinanos se elige de (-) enantiómero, (+) enantiómero y combinaciones de los mismos.