Preparación de compuestos morfinano con cetona saturada que tienen un bajo contenido en metal.

Un procedimiento para preparar un morfinano que tiene un resto de anillo de cetona saturada que tiene un contenido en metales menor de 100 ppm,

consistiendo el procedimiento en:

a. poner en contacto un morfinano que tiene un resto de anillo de alcohol alílico con un catalizador de metal de transición, de tal forma que el resto de anillo de alcohol alílico se isomeriza catalíticamente al resto de anillo de cetona saturada; y

b. poner en contacto el producto de la reacción de isomerización con un depurador de metales, de tal forma que el depurador de metales se une al catalizador de metal de transición, para dar así el morfinano que tiene el resto de anillo de cetona saturada que tiene un contenido en metales menor de 100 ppm.

Preparación de compuestos morfinano con cetona saturada que tienen un bajo contenido en metal Referencia cruzada a solicitudes relacionadas

Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud Provisional Estadounidense N° 61/329,125, depositada el 29 de abril de 21, aquí incorporada en su totalidad.

Campo de la invención

La presente invención se relaciona, en general, con la preparación de compuestos morfinano con cetona saturada, donde los compuestos están substancialmente libres de metal. En particular, la invención se relaciona con el uso de un catalizador de metal de transición para convertir un morfinano que tiene un resto de anillo de alcohol alílico en un morfinano que tiene un resto de anillo de cetona saturada y la posterior eliminación del catalizador de metal de transición usando un depurador de metales.

Antecedentes de la invención

La hidromorfona y la hidrocodona son fármacos analgésicos opioides disponibles en el mercado y ambas son generalmente utilizadas para el alivio del dolor de moderado a severo en pacientes en los que resulta apropiado un analgésico opioide. La hidrocodona es el opiáceo más frecuentemente prescrito en los Estados Unidos. Aunque la hidromorfona es de dos a tres veces más potente que la hidrocodona, es también al menos de dos a cuatro veces más cara que la hidrocodona. El mayor coste de la hidromorfona es debido a la dificultad de su producción. A pesar de ello, sin embargo, las prescripciones de productos de hidromorfona aumentaron de aproximadamente ,47 millones en 1998 a aproximadamente 1,83 millones en 26. La cuota de producción agregada para la hidromorfona establecida por DEA aumentó de 766 kilogramos en 1998 a 3,3 kilogramos en 26.

Uno de los métodos actuales para la producción de hidromorfona o hidrocodona conlleva una vía de oxidación/reducción en dos etapas a partir de morfina o codeína, respectivamente. Este método, sin embargo, es caro, de bajo rendimiento, y forma impurezas difíciles de eliminar. Otro método de producción conlleva la isomerización de morfina a hidromorfona en presencia de un metal de transición tardío y de un cloruro de metal. Este método es también de bajo rendimiento, ya que se generan cantidades significativas de impurezas. Además, los productos tienen altos niveles de contaminación metálica. Por lo tanto, se necesitan nuevos procedimientos para producir hidromorfona o hidrocodona a menores costes, con mayores rendimientos y mayor pureza con objeto de satisfacer la creciente demanda de estos analgésicos.

Se hace además referencia a W25/47291 y a W25/1361.

Resumen de la invención

Entre los diversos aspectos de la presente invención se encuentra la provisión de un procedimiento para preparar un morfinano que tiene un resto de anillo de cetona saturada, donde el morfinano que tiene el resto de anillo de cetona saturada está substancialmente libre de metales. El procedimiento consiste en poner en contacto un morfinano que tiene un resto de anillo de alcohol alílico con un catalizador de metal de transición, de tal forma que el resto de anillo de alcohol alílico se isomeriza catalíticamente al resto de anillo de cetona saturada. El procedimiento consiste además en poner en contacto el producto de la reacción de isomerización con un depurador metálico, donde el depurador metálico se une al catalizador de metal de transición, para dar así el morfinano que tiene el resto de anillo de cetona saturada que está substancialmente libre de metales.

Otro aspecto de la invención incluye un procedimiento para preparar un compuesto que la tiene la Fórmula (II), donde el compuesto que tiene la Fórmula (II) está substancialmente libre de metales. El procedimiento consiste en poner en contacto un compuesto que tiene la Fórmula (I) con un catalizador de metal de transición para formar un producto de reacción que comprende el compuesto que tiene la Fórmula (II). El procedimiento consiste además en poner en contacto el producto de reacción que comprende el compuesto que tiene la Fórmula (II) con un depurador de metales, donde el depurador de metales se une al catalizador de metal de transición, para dar así el compuesto substancialmente libre de metales que tiene la Fórmula (II). Los compuestos que tienen las Fórmulas (I) y (II) tienen las siguientes estructuras:

donde:

A es oxígeno o azufre;

R1, R2 y R3 son independientemente seleccionados entre hidrógeno, halógeno, hidroxi, hidroxi protegido, {-}SH, {-}SR1é1 , {-}OR1611 y {-}NR1611R1612, hidrocarbilo e hidrocarbilo substituido;

R , R7, R8, R9, R1a, R1, R14 R1Sa, R1Sb, R16a, R1Sb y R17 son independientemente seleccionados entre hidrógeno, halógeno, hidroxi {-}SH {-}SR1611, {-}OR1611 y {-}NR161R1612, hidrocarbilo e hidrocarbilo substituido; siempre que cualquiera de R1úa y R1ób, R1Sa y R1sb y R16a y R1Sb puedan formar juntos un resto seleccionado entre el grupo consistente en {=jO, (=}S y {=}NR1613;

R1611, R1612 y R163 son independientemente seleccionados entre hidrocarbilo e hidrocarbilo substituido; y

uno o más de R1, R2, R3, R , R7, R8, R9, R1a, R1b, R14, R1Sa, R1Sb, R1Sa y R1Sb pueden formar parte de un anillo o

sistema de anillos seleccionado entre el grupo consistente en carbocíclico, heterocíclico, arilo, heteroarilo y sus

combinaciones.

A continuación se detallan otros aspectos y características de la invención.

Descripción detallada de la invención

La presente Invención proporciona un procedimiento de síntesis en un solo recipiente eficaz para la preparación de un morfinano con cetona saturada que tiene un bajo contenido metálico. El procedimiento consiste en catalizar la isomerización de un morfinano con alcohol alílico a un morfinano con cetona saturada con un catalizador de metal de transición, seguido de eliminación del catalizador de metal de transición usando un depurador de metales. El morfinano con cetona saturada resultante tiene generalmente un contenido metálico de menos de aproximadamente 1 ppm, menos de aproximadamente 2 ppm o incluso menos de aproximadamente 5 ppm. Por lo tanto, la presente Invención proporciona procedimientos efectivos en cuanto a costes para la preparación de morfinanos con cetona saturada de gran pureza y excelentes rendimientos. En realizaciones ejemplares, los procedimientos de la invención pueden ser usados para convertir catalíticamente morfina o codefna en hidromorfona o hidrocodona, respectivamente, donde la hidromorfona o hidrocodona producto está substancialmente libre de metales.

(I) Procedimientos para preparar cetomorflnanos saturados que tienen un bajo contenido en metales

Un aspecto de la presente invención proporciona un procedimiento para convertir un morfinano que tiene un resto de anillo de alcohol alílico en un morfinano que tiene un resto de anillo de cetona saturada, donde el morfinano que tiene el resto de anillo de cetona saturada está substancialmente libre de metales. El procedimiento consiste en poner en contacto el morfinano que tiene el resto de anillo de alcohol alílico con un catalizador de metal de transición, donde el resto de anillo de alcohol alílico sufre una reacción de isomerización, para formar así el resto de anillo de cetona saturada. El procedimiento consiste además en poner en contacto el producto de la reacción de isomerización con un depurador de metales, donde el depurador de metales se une al catalizador de metal de transición, para formar así el morfinano con cetona saturada substancialmente libre de metales.

(II) Procedimientos para preparar un compuesto que tiene las Fórmulas (II) y que tiene un bajo contenido en metal

Otro aspecto de la presente invención incluye un procedimiento para preparar un compuesto que tiene la Fórmula (II), donde el compuesto que tiene la Fórmula (II) está substancialmente libre de metales. El procedimiento comprende la Etapa A, en la que se pone en contacto un compuesto que tiene la Fórmula (I) con un catalizador de metal de transición, donde el compuesto que tiene la Fórmula (I) sufre una isomerización del doble enlace para formar un producto de reacción consistente en el compuesto que tiene la Fórmula (II). El procedimiento comprende

además la Etapa B, en la que se pone en contacto el producto de reacción consistente en el compuesto que tiene la Fórmula (II) con un depurador de metales, donde el depurador de metales se une al catalizador de metal de transición, para formar así el compuesto que tiene la Fórmula (II) substancialmente libre de metales. Con fines ilustrativos, el Esquema de Reacción 1 representa la preparación del compuesto que tiene la Fórmula (II) según este aspecto de la invención:

Esquema de Reacción... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para preparar un morfinano que tiene un resto de anillo de cetona saturada que tiene un contenido en metales menor de 1 ppm, consistiendo el procedimiento en:

a. poner en contacto un morfinano que tiene un resto de anillo de alcohol alílico con un catalizador de metal de transición, de tal forma que el resto de anillo de alcohol alílico se isomeriza catalíticamente al resto de anillo de cetona saturada; y

b. poner en contacto el producto de la reacción de isomerización con un depurador de metales, de tal forma que el depurador de metales se une al catalizador de metal de transición, para dar así el morfinano que tiene el resto de anillo de cetona saturada que tiene un contenido en metales menor de 1 ppm.

2. El procedimiento de la reivindicación 1, donde el morfinano que tiene un resto de anillo de cetona saturada es un compuesto según la Fórmula (II) y el morfinano que tiene un resto de anillo de alcohol alílico es un compuesto según la Fórmula (I):

donde:

A es oxígeno o azufre;

R1, R2 y R3 son independientemente seleccionados entre hidrógeno, halógeno, hldroxl, hldroxl protegido, {-}SH, {-}SR1 , {-}OR1611 y {-}NR1611R1612, hidrocarbilo e hidrocarbilo substituido;

Rs, R7, R8, R9, R1a, R , R14 R15a, R15b, R1Sa, R1Sb y R17 son independientemente seleccionados entre hidrógeno, halógeno, hidroxi {-}SH {-}SR1611, HOR1611 y {-}NR1S1R1612, hidrocarbilo e hidrocarbilo substituido; siempre que cualquiera de R1°a y R1ób, R15a y R1sb y R1Sa y R1Sb puedan formar juntos un resto seleccionado entre el grupo consistente en {=}, {=}S y {=}NR1613;

R1611, R1612 y R16173 son independientemente seleccionados entre hidrocarbilo e hidrocarbilo substituido; y

uno o más de R1, R2, R3, Rá, R7, R8, R9, R1a, R1b, R14, R1Sa, R1Sb, R1Sa y R16b pueden formar parte de un anillo o

sistema de anillos seleccionado entre el grupo consistente en carbocíclico, heterocíclico, arilo, heteroarilo y sus

combinaciones.

3. El procedimiento de la reivindicación 2, donde A es oxígeno; R1, R2, R5, R7, R8, R9, R1a, R1b, R15a, R15b, R16a y R1Sb son hidrógeno; R3 es seleccionado entre hidroxi, hidroxi protegido, alquiloxi y aciloxi; R14 es hidrógeno o hidroxi; y R17 es seleccionado entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilmetilo, aillo y arilo.

4. El procedimiento de la reivindicación 2 ó 3, donde R3 es hidroxi o metiloxi; R14 es hidrógeno; y R17 es metilo.

5. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que además incluye la separación del depurador de metales del morfinano que tiene el resto de anillo de cetona saturada y que tiene un contenido en metales menor de 1 ppm.

6. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde el catalizador de metal de transición es seleccionado entre un elemento metálico de transición, una sal de metal de transición y un complejo de metal de transición, y contiene un metal de transición seleccionado entre iridio, níquel, osmio, paladio, platino, radio y rutenio.

7. El procedimiento de la reivindicación 6, donde la sal de metal de transición incluye un anión seleccionado entre un

acetato, un acetilacetonato, un alcóxido, un butirato, un carbonilo, un dióxido, un haluro, un hexonato, un hidruro, un

mesilato, un octanato, un nitrato, un nitrosilhaluro, un nitrosilnitrato, un sulfato, un sulfuro, un sulfonato, un fosfato, un trifluorometanosulfonato, un trimetilacetato, un tosilato y sus combinaciones.

8. El procedimiento de la reivindicación 6, donde el complejo de metal de transición es seleccionado entre un complejo bis(alil)-ruten¡o seleccionado entre {Ru(r|3:r|3-CioHi6)(|i-CI)CI}2, Ru(r|3:r|3:r|3-Ci2Hi8)Cl2 y {Ru(r|3:r|3- Ci2H2o)(p-CI)CI}2, y un complejo de fosflna seleccionado entre (fosfino)xPdCl2, (PPh3)4Pd, RuCl2(PPh3)3, RuCI2(PPh3)4, RuH2(PPh3)4y RhCI(PPh3)3.

9. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde la razón de pesos del morfinano que tiene un resto de anillo de alcohol alíllco al catalizador de metal de transición es de aproximadamente 1:,1 a aproximadamente 1:,1 y la razón de pesos del morfinano que tiene un resto de anillo de alcohol alflico al depurador de metales es de aproximadamente 1:,5 a aproximadamente 1:,5.

1. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, donde el depurador de metales tiene un grupo funcional seleccionado entre acetllo, amida, amina, amlno, guanldina, imidazol, imina, mercaptofenilo, ácido fosfónico, trimercaptotrlazlna, trlamlna, tiol, tlourea y sus combinaciones.

11. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1, donde las etapas (a) y (b) son llevadas a cabo en presencia de un solvente prótico o aprótlco; las etapas (a) y (b) son llevadas a cabo a una temperatura de aproximadamente 1°C a aproximadamente 12°C; y la etapa (b) es llevada a cabo a un pH de aproximadamente a aproximadamente 7.

12. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, donde el procedimiento es una síntesis en un solo recipiente.

13. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, donde el morfinano que tiene un resto de anillo de cetona saturada tiene un contenido en metales menor de 2 ppm.

14. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, donde el depurador de metales está unido a una fase sólida seleccionada entre un material Inorgánico y un polímero orgánico.

15. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, donde la actividad óptica del morfinano que tiene un resto de anillo de cetona saturada y el morfinano que tiene un resto de anillo de alcohol alflico es (-) o (+), y la configuración de C-5, C-13, C-14 y C-9, respectivamente, es seleccionada entre el grupo consistente en RRRR, RRSR, RRRS, RRSS, RSRR, RSSR, RSRS, RSSS, SRRR, SRSR, SRRS, SRSS, SSRR, SSSR, SSRS y SSSS, con la condición de que los carbonos C-15 y C-16 estén ambos sobre la cara alfa de la molécula o la cara beta de la molécula.