Nuevos derivados de tetrahidroquinolina.

Un compuesto de la fórmula (I)

en donde,

A1, se encuentra ausente,

o es -CH2-,

A2, es nitrógeno ó -CH-;

A3, se encuentra ausente ó es -C(CH3)2;

R1, es hidroxilo ó NR11R12;

R1 y R2, se seleccionan, de una forma independiente, de entre alquilo, alquenilo y fenilo;

ó R1 y R2, conjuntamente con el átomo de carbono al cual se encuentran éstas unidas, forman cicloalquilo;

R4, R5, R6, R7 y R8, se seleccionan, de una forma independiente, de entre hidrógeno, alquilo, alcoxi, halógeno, alquilsufonilo, morfolinilo, piperazinilo y alquilpiperazinilo;

R9, es hidrógeno, alquilo, bencilo ó alquilaminocarbonilo;

R10, es hidrógeno ó halógeno

R11 y R12, se seleccionan, de una forma independiente, de entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, hidroxialquilo, oxetanilo, alquilpiperidinilo, 1,1-dioxotiaminomorfolinilalquilo ó bencilpiperidinilo;

ó R11 y R12, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se encuentran éstas unidas, forman morfolinilo, piperazinilo, alquilpiperazinilo, alquilsulfonilpiperazinilo, alquilhidroxipirrolidinilo, ó hidroxialquilpirrolidinilo, o una sal o un éster de éste, farmacéuticamente aceptable.

en donde,

"alquilo", solo o en combinación, es un significa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada, saturado, el cual contiene de 1 a 8 átomos de carbono.

"alquenilo", solo o en combinación, es un grupo alquilo, tal y como éste se ha definido anteriormente, arriba, en donde, uno o más eslabones individuales carbono - carbono, se encuentra reemplazado por un doble enlace carbono ≥ carbono.

"alcoxi", solo o en combinación, significa un grupo alquilo-O-, en donde, "alquilo", es tal y como éste se define anteriormente, arriba.

"cicloalquilo", solo o en combinación, es un anillo de carbono, saturado, el cual contiene de 3 a 7 átomos de carbono, conteniendo, de una forma preferible, de 3 a 6 átomos de carbono, como por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y por el estilo. Los grupos cicloalquilo preferidos, son ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo.

Nuevos derivados de tetrahidroquinolina

La presente invención, se refiere a compuestos los cuales son activadores para la proteína qulnasa activada mediante AMP (AMP-K), y los cuales son de utilidad en el tratamiento y la profilaxis de enfermedades que se encuentran relacionadas con la regulación de la AMPK, tales como las consistentes en la obesidad, la disllpidemia, la hiperglicemia, la diabetes del tipo 1 ó del tipo 2, y los cánceres.

La invención, se refiere, de una forma particular, a un compuesto de la fórmula (I).

en donde,

A1, se encuentra ausente, o es -CH2-,

A2, es nitrógeno ó -CH-;

A3, se encuentra ausente ó es -C(CH3)2;

R1, es hidroxilo ó NR11R12;

R1 y R2, se seleccionan, de una forma independiente, de entre alquilo, alquenllo y fenilo; ó R1 y R2, conjuntamente con el átomo de carbono al cual se encuentran éstas unidas, forman cicloalquilo;

R4, R5, R6, R7 y R8, se seleccionan, de una forma independiente, de entre hidrógeno, alquilo, alcoxi, halógeno, alquilsufonilo, morfolinilo, piperazinllo y alquilpiperazinilo;

R9 es hidrógeno, alquilo, bencilo ó alquilaminocarbonilo;

R , es hidrógeno ó halógeno

R11 y R12, se seleccionan, de una forma independiente, de entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, hidroxialquilo, oxetanllo, alqullplperldlnllo, 1,1 -dioxotiaminomorfolinilalquilo ó bencilpiperidinilo;

ó R11 y R12, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se encuentran éstas unidas, forman morfolinilo, piperazinilo, alquilpiperazinilo, alquilsulfonilpiperazinilo, alquilhidroxipirrolidinilo, ó hidroxialquilpirrolidinilo, o una sal o un éster de éstos, farmacéuticamente aceptable.

La Invención, se refiere, también, a un procedimiento para la fabricación de estos nuevos compuestos, y medicamentos que los contienen. Los compuestos de la presente invención, tienen un efecto de activación en la proteína quinasa activada por MAP (adenosina monofosfato), el cual tiene como resultado unos menores niveles de glucosa y de lípidos en sangre. La presente invención, se refiere así, de este modo, al uso de tales tipos de compuestos, para el tratamiento y la profilaxis de las enfermedades que se encuentran relacionadas con la regulación de la AMPK, tales como la obesidad, la dislipidemia, la hiperglicemia, la diabetes tipo 1 ó tipo 2, y los cánceres.

La obesidad y la diabetes del tipo 2, la hipertensión, y la enfermedad cardiovascular, son enfermedades las cuales se caracterizan por causar unos serios trastornos en el metabolismo de la glucosa o de los lípidos, los cuales afectan gravemente a la salud y a la calidad de vida de los individuos afectados. Adicionalmente, además, se conoce el hecho de que, el metabolismo del cáncer, es diferente con respecto al metabolismo celular normal. La prevalencia incrementante de estas enfermedades, conlleva la tarea urgente, en cuanto al hecho de descubrir nuevos fármacos objetivizados como diana, para el tratamiento de estos síndromes.

La proteína quinasa activada mediante AMP, actúa como un sensor y regulador de energía, celular. Ésta actúa mediante un incremento en factor de relación AMP : ATP, inducida mediante un estrés metabólico, señales hormonales y de nutrientes y otros mecanismos celulares, tales como la fosforilación y la interacción proteína - proteína. Una vez activada, la AMPK, pone en marcha las trayectorias catabólicas, las cuales generan la ATP, y cierra las trayectorias anabólica que consumen ATP, mediante la aguda regulación de la actividad de las enzimas clave, en el metabolismo y la regulación crónica de la expresión de factores fundamentales de transcripción (Hardie, DG. Nature reviews 8 (27b), 774-785; Woods, A et al. Molecular and cellular biology, - Biología celular y molecular -, 2 (2), 674-6711). La evidencia del crecimiento de los efectos reguladores de la AMPK sobre el metabolismo de la glucosa y del metabolismo, convierte a ésta en un potencial objetivo para el tratamiento de la diabetes, el síndrome metabólico y el cáncer (Carllng, D. Trends Biochem Sci 29(24), 18-24; Hardie, DG. Annual revlew of pharmacology and toxicology, - Revista anual de farmacología y toxicología -, 47 (27a), 185-21; Kahn, BB et al.

Cell metabolism 1, - Metabolismo celular, 1, - (25), 15-25; Long, YC et al. The Journal of clinical investigation, - Diario de investigación clínica -, 116 (26), 1776-1783).

A los niveles fisiológicos, este concepto, se ha venido apoyando y respaldando, mediante dos adipocinas, la leptina y la adiponectina, ejerciendo, ambas, unos efectos excelentes sobre el metabolismo de la glucosa y los lípidos (Friedman, JM y Halaas, JL. Nature 395 (1998), 763-77; Muoio, DM et al. Diabetes 46 (1997), 136-1363; Yamauchi, T et al. Nature medicine, - Medicina natural -, 7 (21), 941-946). Estudios que se ha realizado recientemente, sugieren el hecho de que, la leptina y la adiponectina, ejercen sus efectos antidiabéticos, mediante la activación de la AMPK. La leptina, estimula la oxidación de los ácidos grasos de los músculos, mediante la activación de la AMPK directamente, y a través de la trayectoria hipotalámica - adrenérgica (Minokoshi, Y et al. Nature 415 (22), 339-343). La adiponectina, estimula la absorción de la glucosa y la oxidación de los ácidos grasos, in vitro, mediante la activación de la AMPK. De una forma adicional, ésta estimula el efecto hipoglicémico, mediante la reducción de la expresión de la PPECK y la G6Pasa, mientras que, la administración del adenovirus a1 negativo, dominante, invierte el efecto in vivo (Yamauchi, T et al. Nature medicine 8 (22), 1288-1295).

Al nivel farmacológico, el concepto de AMPK, como un potencial objetivo o diana, para el tratamiento del síndrome metabólico, se ha apoyado y respaldado adicionalmente, mediante el descubrimiento de dos clases mayores de fármacos antidiabéticos existentes: las tiazolidinedionas (la rosiglitazona, la troglitazona y la pioglitazona) y las biguanidas (la metformina y la fenformina), activan la AMPK, en células cultivas e in vivo. La rosiglitazona, se considera, de una forma tradicional, como siendo agonista de PPARy, y ejerce sus efectos antidiabéticos, a través de la diferenciación de los adipocitos (Semple, RK et al. The Journal of clinical investigation -, Diario de investigación clínica -, 116 (26), 581-589). Recientes descubrimientos, indican el hecho de que, la AMPK, puede encontrarse involucrada en los efectos antidiabéticos de la rosiglitazona (Brunmair, B et al. The Journal of biological chemistry 277 (22), 25226-25232; Kadowaki, T et al. The Journal of clinical investigation, - Diario de investigación clínica -, 116(26), 1784-1792). En el caso de la metformina, un agente antidiabético existente, sin un mecanismo definido de acción, estudios recientemente realizados, demuestran el hecho de que, ésta, podría activar la AMPK in vitro e in vivo, mediante la inhibición del complejo I (El-Mir, MY et al. The Journal of biological chemistry, - Diario de química biológica -, 275 (2), 223-228; Owen, MR et al. The Biochemical journal, Diario bioquímico -, 348 Pt 3 (2), 67-614; Zhou, G et al. The Journal of clinical investigation, - Diario de investigación química -, 18 (21), 1167-1174), y los efectos hipoglicémicos, podrían bloquearse completamente, mediante la eliminación de su corriente de quinasas LKB1, confirmando así, de este modo, el rol interpretativo clave de la AMPK, en la mediación del efecto antidiabético de la metformina (Shaw, RJ et al. Science (New York) N.Y. 31 (25), 1642-1646).

Más recientemente, Cool y coworkers, han identificado un pequeño activador de AMPK directo, el A-769662, el cual ejerce efectos antidiabéticos in vivo (Cool, B et al. Cell metabolism -, Metabolismo celular -, 3 (26), 43-416). El Lis laboratory (Laboratorio de Li), ha identificado un pequeño activador de AMPK, el PT1, el cual activa las formas inactivas de las AMPK a2398 y a1394, con una actividad micromolar, y ejerce algunos efectos celulares (Pang, T et al. The Journal of biological chemistry, - Diario de química biológica -, 283 (28), 1651-166).

Una información básica adicional, puede encontrarse en el documento de patente internacional WO 24/8971 y en el documento de patente europea EP 538 477.

Se ha encontrado el hecho de que, los compuestos de la presente invención, son potentes activadores de la AMPK. Los compuestos de la presente invención, son por lo tanto de utilidad en el tratamiento y la profilaxis de enfermedades que se encuentran relacionadas con la regulación de la AMPK, tales como las obesidad, la dislipidemia, la hiperglicemia, la diabetes del tipo 1 ó del tipo 2, y los cánceres.

Tal y como se utiliza aquí, en este documento, el término alquilo, solo o en combinación, significa... [Seguir leyendo]

1.- Un compuesto de la fórmula (I)

en donde,

A1, se encuentra ausente, o es -CH2-,

A2, es nitrógeno ó -CH-;

A3, se encuentra ausente ó es -C(CH3)2;

R1, es hidroxilo ó NR11R12;

R1 y R2, se seleccionan, de una forma independiente, de entre alquilo, alquenilo y fenilo; ó R1 y R2, conjuntamente con el átomo de carbono al cual se encuentran éstas unidas, forman cicloalquilo;

R4, R5, R6 *, R' y R8, se seleccionan, de una forma independiente, de entre hidrógeno, alquilo, alcoxi, halógeno, alquilsufonilo, morfolinilo, piperazinilo y alquilpiperazinilo;

R9 es hidrógeno, alquilo, bencilo ó alquilaminocarbonilo;

R , es hidrógeno ó halógeno

R11 y R12, se seleccionan, de una forma independiente, de entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, hidroxialquilo, oxetanilo, alquilpiperidinilo, 1,1 -dioxotiaminomorfolinilalquilo ó bencilpiperidinilo;

ó R11 y R12, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se encuentran éstas unidas, forman morfolinilo, piperazinilo, alquilpiperazinilo, alquilsulfonilpiperazinilo, alquilhidroxipirrolidinilo, ó hidroxialquilpirrolidinilo,

o una sal o un éster de éste, farmacéuticamente aceptable.

en donde,

alquilo, solo o en combinación, es un significa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada, saturado, el cual contiene de 1 a 8 átomos de carbono.

alquenilo, solo o en combinación, es un grupo alquilo, tal y como éste se ha definido anteriormente, arriba, en donde, uno o más eslabones individuales carbono - carbono, se encuentra reemplazado por un doble enlace carbono = carbono.

alcoxi, solo o en combinación, significa un grupo alquilo-O-, en donde, alquilo, es tal y como éste se define anteriormente, arriba.

cicloalquilo, solo o en combinación, es un anillo de carbono, saturado, el cual contiene de 3 a 7 átomos de carbono, conteniendo, de una forma preferible, de 3 a 6 átomos de carbono, como por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y por el estilo. Los grupos cicloalquilo preferidos, son ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo.

2.- Un compuesto, según la reivindicación 1, en donde, R2y R3, se seleccionan, de una forma independiente, de entre metilo, etilo, etenilo y fenilo, ó bien, R2 y R3, conjuntamente con el átomo de carbono a al cual se encuentran éstas unidas, forman ciclopropilo, ciclopentilo, o ciclohexilo.

3.- Un compuesto, según la reivindicación 1 ó 2, en donde, R4, es hidrógeno, alquilo, alcoxi, halógeno o alquilsulfonilo.

4.- Un compuesto, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde, R4, es hidrógeno, metilo, fluoro, cloro, bromo ó metilsulfonilo.

5.- Un compuesto, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde, R5, es hidrógeno, alquilo, alcoxi, halógeno, alquilsulfonilo, morfolinilo, piperzinilo, ó alquilpiperazinilo.

6.- Un compuesto, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde, R5, es hidrógeno, cloro o

morfolinilo.

7.- Un compuesto, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde, R6, es hidrógeno ó halógeno

8.- Un compuesto, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde, R6, es hidrógeno ó fluoro.

9.- Un compuesto, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde, R7, es hidrógeno, halógeno, alquilsulfonilo ó morfolinilo.

- Un compuesto, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde, R7,es hidrógeno, fluoro, cloro, bromo ó metanosulfonilo.

11- Un compuesto, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1, en donde, R8, es hidrógeno ó alquilo.

12 - Un compuesto, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde, R8, es hidrógeno ó metilo.

13 - Un compuesto, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde, R9, es hidrógeno, pentilo, dimetilaminocarbonilo ó bencilo.

14 - Un compuesto, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde, R1, es hidrógeno ó cloro.

- Un compuesto, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en donde, R11 y R12, se seleccionan, de una forma independiente, de entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, hidroxialquilo, y alquilpiperidinilo, ó R11 y R12, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se encuentran éstas unidas, forman morfolinilo, piperazinilo, alqullplperazlnilo ó alquiluslfonilpiperazinilo.

16 - Un compuesto, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en donde, R11 y R12, se seleccionan de una forma independiente de entre hidrógeno, metilo, propilo, dihidroxibutilo, ciclopropilo, ciclobutilo, metilpiperidinilo, e hidroxietilo, ó R11 y R12, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se encuentran éstas unidas, forman morfolinilo, piperazinilo, metilpiperazinilo ó metilsulfonilpiperazinilo.

17 - Un compuesto, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, seleccionado de entre

Ácido 2-(5-fluoro-2-met¡l-fen¡l)-espiro(ciclopropano-1,4-1,2,3,4-tetrahidroquinolin)-6-carboxílico;

Ácido 2-(5-bromo-2-fluoro-fen¡l)-esp¡ro(ciclopropano-1,4-1,2,3,4-tetrahidroquinolin)-6-carboxílico;

Ácido 2-(2,5-dlcloro-fen¡l)-esp¡ro(ciclopropano-1,4-1,2,3 ,4-tetrahidroquinolin)-6-carboxílico;

Ácido 2-(3,5-d¡cloro-fen¡l)-espiro(ciclopropano-1,4-1,2,3,4 -tetrahidroquinolin)-6-carboxílico;

Ácido 2-(5-cloro-2-fluoro-fenil)-esp¡ro(c¡clopropano-1,4-1,2,3,4-tetrahidroquinolin)-6-carboxílico;

Ácido 2-(3-metanosulfonll-fen¡l)-esp¡ro(clclopropano-1,4-1,2,3,4 -tetrahidroquinolin)-6-carboxílico;

Ácido 2-(2-bromo-5-fluoro-fenil)-esp¡ro(c¡clopropano-1,4-1,2,3,4-tetrah¡droquinolin)-6-carboxílico;

Ácido 2-(3-fluoro-fenil)-espiro(ciclopropano-1,4-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin)-6-carboxílico;

Ácido 2-(2-bromo-5-fluoro-fen¡l)-espiro(c¡clohexano-1,4-1,2,3,4-tetrah¡droqu¡nol¡n)-6-carboxílico;

Ácido 2-(2-bromo-5-fluoro-fenil)-espiro(ciclopentano-1,4-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin)-6-carboxílico;

Ácido 2-(5-fluoro-2-metanosulfonil-fen¡l)-esp¡ro(c¡clopropano-1,4-1,2,3,4-tetrah¡droqu¡nol¡n)-6-carboxíl¡co;

Ácido 2-(2,5-dimetanosulfonil-fenil)-espiro(ciclopropano-1,4-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin)-6-carboxflico;

Ácido 2-(2,5-dicloro-fen¡l)-1 -dimetilcarbamoil-espiro(ciclopropano-1,4-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin)-6-carboxílico;

Ácido 1 -benc¡l-2-(2,5-dicloro-fenil)-espiro(ciclopropano-1,4-1 ,2, 3,4-tetrahidroquinolin)-6-carboxílico;

Ácido 2-(2,5-dicloro-fen¡l)-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrah¡dro-quinolin-6-carboxflico;

Ácido 4,4-dimetil-2-(1 -metil-1-fenil-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinol¡n-6-carboxflico;

Ácido 7-cloro-2-(5-cloro-2-fluoro-fenil)-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrah¡dro-quinolin-6-carboxílico;

Ácido [2-(5-cloro-2-fluoro-fenil)-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrah¡dro-quinolin-6-il]-acético;

Ácido 2-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-4-metil-4-vinil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico;

Ácido 2-(3-cloro-4-fluoro-fen¡l)-4-metil-4-fen¡l-1,2,3,4-tetrah¡dro-qu¡nol¡n-6-carboxíl¡co;

Ácido 2-(5-fluoro-2-isopropoxi-fenil)-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-carboxfl¡co;

Ácido 4,4-d¡metil-2-(3-morfolin-4-il-fenil)-1,2,3,4-tetrah¡dro-quinolin-6-carboxflico;

Ácido 2-[3-(4-isopropil-piperazin-1 -il)-fenil]-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-carboxflico;

Ácido 4,4-dimetil-2-(3-p¡perazin-1 -il-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-carboxflico;

Ácido 6-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-8-metil-8-vinil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,5]naftiridin-2-carboxflico;

Ácido 6-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-8-etil-8-metil-5,6,7,8-tetrah¡dro-[1,5]naftiridin-2-carboxílico;

Ácido 6-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-8-etil-8-metil-5-(3-metil-butil)-5,6,7,8-tetrahidro-[1,5]naft¡ridin-2-carboxflico; Clclobutllamlda del ácido 2-(5-fluoro-2-metil-fenil)-espiro(ciclopropano-1,4 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin)-6-carboxílico; Dlmetllamlda del ácido 2-(5-fluoro-2-metil-fen¡l)-esp¡ro(c¡clopropano-1,4-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin)-6-carboxílico; [2-(5-Fluoro-2-metil-fenil)-espiro(ciclopropano-1,4-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin)-6-il] -morfolln-4-il-metanona; [2-(5-Fluoro-2-metil-fenil)-espiro(ciclopropano-1,4-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin)-6-¡l]-(4-met¡l-piperazin-1 -il)-metanona; [2-(2-Bromo-5-fluoro-fenil)-espiro(ciclopropano-1,4-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin)-6-¡l]-morfol¡n-4-il-metanona; Isopropllamlda del ácido 2-(2-bromo-5-fluoro-fen¡l)-espiro(c¡clopropano-1,4-1,2,3,4-tetrah¡droqu¡nol¡n)-6-carboxí- Neo;

Dimetilamida del ácido 2-(2-bromo-5-fluoro-fenil)-espiro(ciclopropano-1,4-1,2,3,4-tetrahldroqu¡nol¡n)-6-carboxíl¡co;

Ciclobutilamida del ácido 2-(2-bromo-5-fluoro-fen¡l)-espiro(ciclopropano-1,4-1,2,3,4-tetrahidroqu¡nol¡n)-6-carboxf- lico;

Ciclobutilamida del ácido 2-(5-bromo-2-fluoro-fen¡l)-espiro(ciclopropano-1,4-1,2,3,4-tetrahidroqu¡nol¡n)-6-carboxf- Ileo;

Clclopropilamlda del ácido 2-(2,5-dicloro-fenil)-esp¡ro(ciclopropano-1,4-1,2,3,4-tetrahidroquinolin)-6-carboxNico; Metllamida del ácido 2-(2,5-dlcloro-fenil)-espiro(ciclopropano-1,4-1,2 ,3,4 -tetrahidroquinolin)-6-carboxNico; Ciclobutilamida del ácido 2-(2,5-dicloro-fenil)-espiro(ciclopropano-1,4-1,2,3,4-tetrahidroquinolin)-6-carbox[lico; [2-(2,5-D¡cloro-fenll)-esp¡ro(c¡clopropano-1,4-1,2,3,4-tetrahidroquinolin)-6-il]-morfolin-4-il-metanona;

Isopropilamida del ácido 2-(2,5-dicloro-fenil)-espiro(ciclopropano-1,4-1,2,3,4-tetrahidroquinolin)-6-carbox[lico; [2-(2,5-D¡cloro-fenll)-esp¡ro(ciclopropano-1,4-1,2,3,4-tetrahidroquinolin)-6-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)- metanona;

Ciclobutilamida del ácido 2-(3,5-dicloro-fen¡l)-esp¡ro(c¡clopropano-1,4-1,2,3,4-tetrahidroquinolin)-6-carboxfl¡co; [2-(5-Cloro-2-fluoro-fenil)-esp¡ro(ciclopropano-1,4-1,2,3,4-tetrahidroqu¡nol¡n)-6-il]-morfolin-4-il-metanona; Dimetilamida del ácido 2-(5-cloro-2-fluoro-fenil)-esp¡ro(c¡clopropano-1,4-1,2,3,4-tetrahidroquinolin)-6-carboxfl¡co; Ciclobutilamida del ácido 2-(5-cloro-2-fluoro-fen¡l)-esp¡ro(ciclopropano-1,4-1,2,3,4-tetrahidroquinol¡n)-6-carboxfl¡co; Isopropilamida del ácido 2-(5-cloro-2-fluoro-fenil)-esp¡ro(c¡clopropano-1,4-1,2,3,4-tetrahidroquinol¡n)-6-carboxfl¡co; [2-(2-Bromo-5-fluoro-fen¡l)-esp¡ro(c¡clopropano-1,4-1,2,3,4-tetrahldroqu¡nol¡n)-6-il]-piperazin-1-il-metanona; Metilamida del ácido 2-(2-bromo-4-fluoro-6-metil-fenil)-esp¡ro(ciclopropano-1,4-1,2,3,4-tetrahidroqulnol¡n)-6-carbo- xílico;

Dimetilamida del ácido 4,4-dimetil-2-(1 -metil-1 -fenil-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico ácido;

Dimetilamida del ácido 2-(2-bromo-5-fluoro-fen¡l)-esp¡ro(ciclopentano-1,4-1,2,3,4-tetrahidroquinolin)-6-carboxfl¡co; Clclopropilamlda del ácido 2-(2-bromo-5-fluoro-fen¡l)-esp¡ro(c¡clopentano-1,4-1,2,3,4-tetrahidroquinol¡n)-6- carboxílico;

(1-Metil-piperidln-4-¡l)-am¡da del ácido 2-(2-bromo-5-fluoro-fen¡l)-esp¡ro(c¡clopentano-1,4-1,2,3,4-tetrah¡droqu¡- nolin)-6-carboxílico;

Ciclobutilamida del ácido 2-(2-bromo-5-fluoro-fen¡l)-espiro(c¡clopentano-1,4-1,2,3,4-tetrahidroquinolin)-6-carboxf-

lico;

Metllamida del ácido 2-(2-bromo-5-fluoro-fenil)-esp¡ro(c¡clopentano-1,4-1,2,3,4-tetrahidroquinolin)-6-carboxílico; (2-hidroxietil)-amida del ácido 2-(2-bromo-5-fluoro-fen¡l)-esp¡ro(c¡clopentano-1,4-1,2,3,4-tetrahidroquinolin)-6- carboxílico;

[2-(2-Bromo-5-fluoro-fen¡l)-espiro(ciclopentano-1,4-1,2,3,4-tetrahldroqu¡nol¡n)-6-il]-morfolin-4-il-metanona;

[2-(2-Bromo-5-fluoro-fenil)-esp¡ro(c¡clopentano-1,4-1,2,3,4-tetrahidroquinolin)-6-ll]-(4-met¡l-p¡peraz¡n-1-¡l)-

metanona;

Oxetan-3-ilamida del ácido 2-(2-bromo-5-fluoro-fenil)-espiro(ciclopentano-1,4-1,2,3,4-tetrahidroqu¡nol¡n)-6-carboxí- lico;

Isopropilamida del ácido 2-(2-bromo-5-fluoro-fenil)-espiro(ciclopentano-1,4-1,2,3,4-tetrah¡droqu¡nol¡n)-6-carboxf- lico;

Ciclobutilamida del ácido 2-(2,5-dicloro-fenil)-espiro(ciclopentano-1,4-1,2,3,4-tetrah¡droqu¡nol¡n)-6-carboxfl¡co; Ciclobutilamida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-espiro(ciclopentano-1,4-1,2,3,4-tetrahidroquinolin)-6-carboxllico; Metilamida del ácido 2-(3-morfolin-4-il-fenil)-espiro(ciclopentano-1,4-1,2,3,4-tetrahidroquinolin)-6-carboxllico; Ciclobutilamida del ácido 2-(5-cloro-2-fluoro-fenil)-espiro(ciclopentano-1,4-1,2,3,4-tetrahidroquinolin)-6-carboxllico; Dimetilamida del ácido 2-(5-cloro-2-fluoro-fenil)-espiro(ciclopentano-1,4-1,2,3,4-tetrahidroquinolin)-6-carboxllico; Ciclobutilamida del ácido 2-(2,5-dicloro-fenil)-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-carboxllico;

Ciclobutilamida del ácido 2-(5-cloro-2-fluoro-fenil)-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-carboxllico; (2-Hidroxi-1-hidroximetil-1-metil-etil)-amida del ácido 4,4-dimetil-2-(3-morfolin-4-il-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6- carboxílico;

Ciclobutilamida del ácido 2-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-espiro(ciclopentano-1,4-1,2,3,4-tetrahidroquinolin)-6-carboxllico; Ciclobutilamida del ácido 6-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-8-etil-8-metil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,5]naftiridin-2-carboxllico; Isopropilamida del ácido 4,4-dimetil-2-(3-morfolin-4-il-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-carbox(lico; N-[2-(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)etil]-4,4-dimetil-2-[3-(morfolin-4-il)fenil]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida; 4,4-Dimetil-2-(3-morfolin-4-il-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico ácido (2,3-dihidroxi-propil)-amida; N-[2-(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)etil]-4,4-dimetil-2-{3-[4-(propan-2-il)piperazin-1-il]fenil}-1,2,3,4-tetrahidroquinolin- 6-carboxamida;

N-[2-(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)etil]-4,4-dimetil-2-(2-fenilpropan-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxamida; [4,4-Dimetil-2-(1-metil-1-fenil-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il]-morfolin-4-il-metanona; [4,4-Dimetil-2-(3-morfolin-4-il-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il]-(3-hidroxi-3-metil-pirrolidin-1-il)-metanona; (2-Hidroxi-1-hidroximetiletil)-amida del ácido 4,4-dimetil-2-(3-morfolin-4-il-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-carboxíl- ico;

(2-Hidroxi-etil)-amida del ácido 4,4-dimetil-2-(3-morfolin-4-il-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-carboxllico;

[2-(3-Fluoro-5-morfolin-4-il-fenil)-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il]-(3-hidroxi-3-metil-pirrolidin-1-il)-metanona;

[2-(3-Fluoro-5-morfolin-4-il-fenil)-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il]-morfolin-4-il-metanona;

[4,4-Dimetil-2-(3-morfolin-4-il-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il]-morfolin-4-il-metanona;

2-(3-Fluoro-5-morfolin-4-il-fenil)-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il]-[3-(1-hidroxi-1-metil-etil)-pirrolidin-1-il]-

metanona;

Ciclobutilamida del ácido 2-(5-fluoro-2-isopropoxi-fenil)-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico;

(2-Hidroxi-1-hidroximetil-etil)-am¡da del ácido 2-(5-fluoro-2-isopropox¡-fen¡l)-4,4-d¡met¡l-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6- carboxílico;

[2-(5-Fluoro-2-isopropoxi-fen¡l)-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-¡l]-(3-h¡drox¡-3-met¡l-p¡rrol¡d¡n-1-il)-metanona; 2-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-4,4-d¡met¡l-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-carboxfl¡co ácido (1 -bencil-piperidin-4-il)-amida; (2-Hidroxietil)-amida del ácido 2-(3-fluoro-5-morfolin-4-il-fenil)-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico; y [4,4-Dimetil-2-(3-morfolin-4-il-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il]-[3-(1-hidrox¡-1-metil-etil)-pirrolidin-1-il]-metanona.

18.- Un compuesto, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, seleccionado de entre

Ácido 2-(5-fluoro-2-metil-fenil)-espiro(ciclopropano-1,4-1,2,3,4-tetrahidroquinolin)-6-carboxílico;

Ácido 2-(5-bromo-2-fluoro-fenil)-espiro(ciclopropano-1,4-1,2,3,4-tetrahidroquinolin)-6-carboxílico;

Ácido 2-(5-cloro-2-fluoro-fenil)-espiro(ciclopropano-1,4-1,2,3,4-tetrahidroquinolin)-6-carboxílico;

Ácido 2-(2-bromo-5-fluoro-fenil)-espiro(ciclopropano-1,4-1,2,3,4-tetrahidroquinolin)-6-carboxílico;

Ácido 2-(3-fluoro-fenil)-espiro(ciclopropano-1,4-1,2,3,4 -tetrahidroquinolin)-6-carboxílico;

Ácido 2-(2-bromo-5-fluoro-fenil)-espiro(ciclohexano-1,4-1,2,3,4-tetrahidroquinolin)-6-carbox[lico;

Ácido 2-(2-bromo-5-fluoro-fenil)-espiro(ciclopentano-1,4-1,2,3,4 -tetrahidroquinolin)-6-carboxNico;

Ácido 2-(5-fluoro-2-metanosulfonil-fenil)-espiro(ciclopropano-1,4-1,2,3,4-tetrahidroquinolin)-6-carboxílico;

Ácido 2-(2,5-dicloro-fenil)-1-dimetilcarbamoil-espiro(ciclopropano-1,4-1,2,3,4-tetrahidroquinolin)-6-carboxílico;

Ácido 1-bencil-2-(2,5-dicloro-fenil)-espiro(ciclopropano-1,4-1,2,3,4-tetrahidroquinolin)-6-carbox[lico;

Ácido 7-cloro-2-(5-cloro-2-fluoro-fenil)-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinol¡n-6-carbox[lico;

Ácido [2-(5-cloro-2-fluoro-fenil)-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il]-acético;

Ácido 2-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-4-metil-4-vinil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-carbox[lico;

Ácido 2-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-4-metil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-carbox[lico;

Ácido 6-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-8-metil-8-vinil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,5]naftiridin-2-carbox[l¡co;

Ácido 6-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-8-etil-8-metil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,5]naftiridin-2-carbox[lico;

Ácido 6-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-8-etil-8-metil-5-(3-metil-butil)-5,6,7,8-tetrahidro-[1,5]naftiridin-2-carboxílico; [2-(5-Fluoro-2-metil-fenil)-espiro(ciclopropano-1,4-1,2,3,4-tetrahidroquinolin)-6-il]-morfolin-4-il-metanona; [2-(5-Fluoro-2-metil-fenil)-espiro(ciclopropano-1,4-1,2,3,4-tetrahidroquinolin)-6-il]-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona; [2-(2-Bromo-5-fluoro-fenil)-espiro(ciclopropano-1,4-1,2,3,4-tetrahidroquinolin)-6-il]-morfolin-4-il-metanona; Dimetilamida del ácido 2-(2-bromo-5-fluoro-fenil)-espiro(ciclopropano-1,4-1,2,3,4-tetrahidroquinolin)-6-carboxílico; Metilamida del ácido 2-(2,5-dicloro-fenil)-espiro(ciclopropano-1,4-1,2,3,4-tetrahidroquinolin)-6-carboxílico; Ciclobutilamida del ácido 2-(2,5-dicloro-fenil)-espiro(ciclopropano-1,4-1,2,3,4-tetrahidroquinolin)-6-carbox[lico; [2-(2,5-Dicloro-fenil)-espiro(ciclopropano-1,4-1,2,3,4 -tetrahidroquinolin)-6-il]-morfolin-4-il-metanona; [2-(2,5-Dicloro-fenil)-espiro(ciclopropano-1,4-1,2,3,4-tetrahidroquinolin)-6-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)- metanona;

[2-(5-Cloro-2-fluoro-fenil)-espiro(ciclopropano-1,4-1,2,3,4-tetrahidroquinolin)-6-il]-morfolin-4-il-metanona; Dimetilamida del ácido 2-(5-Cloro-2-fluoro-fenil)-espiro(ciclopropano-1,4-1,2,3,4-tetrahidroquinolin)-6-carboxílico; [2-(2-Bromo-5-fluoro-fenil)-espiro(ciclopropano-1,4-1,2,3,4-tetrahidroquinolin)-6-il]-piperazin-1-il-metanona; Metilamida del ácido 2-(2-bromo-4-fluoro-6-metil-fenil)-espiro(ciclopropano-1,4-1,2,3,4-tetrahidroqu¡nolin)-6- carboxílico;

Dimetilamida del ácido 4,4-dimetil-2-(1 -metil-1 -fenil-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico;

Dimetilamida del ácido 2-(2-bromo-5-fluoro-fenil)-espiro(ciclopentano-1,4-1,2,3,4-tetrahidroquinolin)-6-carbox[lico; Ciclopropilamida del ácido 2-(2-bromo-5-fluoro-fenil)-espiro(ciclopentano-1,4-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin)-6-carboxí- lico;

(1-Metil-piperidin-4-il)-amida del ácido 2-(2-bromo-5-fluoro-fenil)-espiro(ciclopentano-1,4-1,2,3,4-tetrahidroquino- lin)-6-carboxílico;

Ciclobutilamida del ácido 2-(2-bromo-5-fluoro-fenil)-espiro(ciclopentano-1,4-1,2,3,4-tetrahidroquinolin)-6-carboxí- ico;

Metilamida del ácido 2-(2-bromo-5-fluoro-fenil)-espiro(ciclopentano-1,4-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin)-6-carboxílico; (2-Hidroxietil)-amida del ácido 2-(2-bromo-5-fluoro-fenil)-espiro(ciclopentano-1,4-1,2,3,4-tetrahidroquinolin)-6-car- boxílico;

[2-(2-Bromo-5-fluoro-fenil)-espiro(ciclopentano-1,4-1,2,3,4-tetrahidroquinolin)-6-il]-morfolin-4-il-metanona;

[2-(2-Bromo-5-fluoro-fenil)-espiro(ciclopentano-1,4-1,2,3,4-tetrahidroquinolin)-6-il]-(4-metil-piperazin-1-il)-

metanona;

Isopropilamida del ácido 2-(2-bromo-5-fluoro-fenil)-espiro(ciclopentano-1,4-1,2,3,4-tetrahidroquinolin)-6-carboxí- lico;

Ciclobutilamida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-espiro(ciclopentano-1,4-1,2,3,4-tetrahidroquinolin)-6-carboxílico; Metilamida del ácido 2-(3-morfolin-4-il-fenil)-espiro(ciclopentano-1,4-1,2,3,4-tetrahidroquinolin)-6-carboxílico; (2-Hidroxi-1-hidroximetil-1-metil-etil)-amida del ácido 4,4-dimetil-2-(3-morfolin-4-il-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6- carboxílico; y

Ciclobutilamida del ácido 2-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-espiro(ciclopentano-1,4-1,2,3,4-tetrahidroquinolin)-6-carboxílico.

19.- Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (I), según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, el cual comprende una de las siguientes etapas:

(a) la reacción de un compuesto de la fórmula (A)

c

R

(A)

en presencia de una base; ó

(b) la reacción de un compuesto de la fórmula (B),

C

R

,5

n'

fi

R1

(B)

en presencia de un agente de acoplamiento y de una base;

en donde, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R1, A1, A2 y A3, se definen de la misma forma que en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, y R11, es alquilo.

2.- Un compuesto, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, para su uso como substancia terapéuticamente activa.

21.- Un compuesto, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, para su uso en el tratamiento o la profilaxis de la obesidad, de la hiperglicemia, ó de la diabetes del tipo 2.

22.- Una composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, y un portador terapéuticamente activo.