Nuevos derivados de (6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-2-il)-amida, su preparación y su utilización farmacéutica como inhibidores de fosforilación de AKT.

Productos de fórmula (I):**Fórmula**

en la que :

R1 representa un radical arilo o heteroarilo sustituidos opcionalmente con uno o varios radicales idénticos o diferentes elegidos entre los átomos de halógeno y los radicales hidroxilo,

CN, nitro, -COOH, -COOalk, -NRxRy, -CONRxRy, -NRxCORy, -CORy, -NRxCO2Rz, alcoxi, fenoxi, alquiltio, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, O-cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo;

estando estos últimos radicales alcoxi, fenoxi, alquiltio, alquilo, alquenilo, alquinilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo ellos mismos sustituidos opcionalmente con uno o varios radicales idénticos o diferentes elegidos entre los átomos de halógeno y los radicales hidroxilo, alcoxi, NRvRw, heterocicloalquilo o heteroarilo;

estando además los radicales arilo y heteroarilo sustituidos opcionalmente con uno o varios radicales alquilo y alcoxi ellos mismos sustituidos opcionalmente con uno o varios átomos de halógeno ;

pudiendo contener además los radicales heterocicloalquilo y heteroarilo un radical oxo,

R representa un átomo de hidrógeno o bien forma con R1 un ciclo de 5 o 6 eslabones saturado o parcialmente o totalmente insaturado condensado a un resto arilo o heteroarilo y que contiene opcionalmente uno o varios heteroátomos distintos elegido(s) entre O, S, N, NH y Nalk, estando este radical bicíclico opcionalmente sustituido con uno o varios radicales idénticos o diferentes elegidos entre los átomos de halógeno y los radicales CO-NH2, hidroxilo, alquilo y alcoxi; estando este último radical alquilo él mismo sustituido opcionalmente con un radical hidroxilo, alcoxi, NH2, NHAlk o N(alk)2 ;

R2, R3, idénticos o diferentes, representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un radical alquilo sustituido opcionalmente con uno o varios átomos de halógeno;

R4 representa un átomo de hidrógeno;

R5 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo sustituido opcionalmente con uno o varios átomos de halógeno;

siendo NRxRy tal que Rx representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y Ry representa un átomo de hidrógeno, un radical cicloalquilo o un radical alquilo sustituido opcionalmente con uno o varios radicales idénticos o diferentes elegidos entre los radicales hidroxilo, alcoxi, NRvRw y heterocicloalquilo ; o bien Rx y Ry forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un radical cíclico que comprende de 3 a 10 eslabones y opcionalmente uno o varios heteroátomos diferentes elegido(s) entre O, S, NH y N-alquilo, estando este radical cíclico eventualmente sustituido.

Nuevos derivados de (6-oxo-1, 6-dihidro-pirimidin-2-il) -amida, su preparación y su utilización farmacéutica como inhibidores de fosforilación de AKT

La presente invención se refiere a nuevos compuestos químicos (6-oxo-1, 6-dihidro-pirimidin-2-il) -amida) , derivados de pirimidinonas, a su procedimiento de preparación, a los nuevos intermedios obtenidos, a su aplicación como medicamentos, a las composiciones farmacéuticas que los contienen y a la nueva utilización de dichos derivados.

La presente invención se refiere así igualmente a la utilización de dichos derivados para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento del ser humano.

Más particularmente, la invención se refiere a nuevos derivados de pirimidinonas y a su utilización farmacéutica para la prevención y el tratamiento de afecciones que pueden ser moduladas por la inhibición de la vía PI3K/AKT/mTOR. AKT es un actor clave en esta vía de señalización. Un nivel elevado de fosforilación de AKT es el marcador de la activación de la vía que se encuentra en numerosos cánceres humanos.

Los productos de la presente invención pueden utilizarse así principalmente para la prevención o el tratamiento de afecciones que pueden ser moduladas por la inhibición de la fosforilación de AKT (P-AKT) . La inhibición de P-AKT puede obtenerse principalmente por la inhibición de la vía PI3K/AKT/mTOR, y en particular, por la inhibición de quinasas que pertenecen a esta vía como los receptores con actividad tirosina quinasa tales como EGFR, IGFR, ErbB2, la proteína quinasa-1 dependiente de 3’-fosfoinosítidos (PDK1) , la fosfoinosítido quinasa PI3K, la serinatreonina quinasa AKT, la quinasa mTOR.

La inhibición y la regulación de la vía PI3K/AKT/mTOR constituye principalmente un nuevo y potente mecanismo de acción para el tratamiento de un gran número de enfermedades cancerosas incluyendo los tumores sólidos y líquidos. Dichas afecciones que pueden tratar los productos de la presente solicitud son los tumores humanos sólidos o líquidos.

Papel de la vía PI3K/AKT/mTOR

La vía de señalización PI3K/AKT/mTOR es una red compleja que regula múltiples funciones celulares, como el crecimiento, supervivencia, proliferación y motilidad celulares, que son procesos claves de la tumorigénesis.

Esta vía de señalización es una diana importante en el tratamiento del cáncer porque la mayor parte de sus efectores están alterados en los tumores humanos. Los principales efectores que contribuyen a la activación de la vía son i) oncogenes tales como ErbB1 (EGFR) , ErbB2 (HER2) , PIK3CA y AKT activados por mutación, amplificación o sobreexpresión ; ii) deficiencia en genes supresores de tumores tales como PTEN, TSC1/2, LKB y PML que se inactivan por mutaciones o deleciones (Jiang L-Z & Liu L-Z, Biochim Biophys Acta, 2008, 1784 :150; Vivanco I & Sawyers CL, 2002, Nat Rev Cancer, 2:489; Cully M et al., Nature Rev. Cancer, 2006, 6 :184) .

La activación de los oncogenes de esta vía de señalización se encuentra en numerosas enfermedades cancerosas humanas.

! las mutaciones activadoras de PIK3CA están presentes en 15-30% de los cánceres de colon, de mama, del endometrio, del hígado, de ovario y de la próstata (TL Yuan y LC Cantley, Oncogene, 2008, 27:5497; Y. Samuels et al. Science, 2004, 304:554; KE. Bachman et al. Cancer Biol Ther, 2004, 3:772;DA Levine et al. Clin Canc Res. 2005, 11:2875; C. Hartmann et al. Acta Neuropathol. 2005, 109:639) .

! las amplificaciones, mutaciones activadoras y sobreexpresiones de RTK tales como EGFR y HER2 en los cánceres de cerebro, de mama y de pulmón (NSCLC)

! la amplificación y la sobreexpresión activadora de AKT en los cánceres de cerebro, de pulmón (NSCLC) , de mama, de riñón, de ovario y de páncreas (Testa JR. y Bellacosa A., Proct. Natl. Acad. Sci. USA 2001, 98:10983; Cheng et al., Proct. Natl. Acad. Sci. USA 1992, 89: 9267; Bellacosa et al., Int. J. Cancer, 1995, 64:280; Cheng et al., Proct. Natl. Acad. Sci. USA 1996, 93:3636; Yuan et al., Oncogene, 2000, 19:2324) .

La deficiencia de genes supresores de tumores de esta vía de señalización se encuentra igualmente en numerosas enfermedades cancerosas humanas:

- la deleción de PTEN en 50% de los cánceres de pulmón (NSCLC) , de hígado, de riñón, de la próstata, de mama, de cerebro, de páncreas, del endometrio y de colon (Maxwell GL et al. Canc. Res. 1998, 58 : 2500 ; Zhou X-P et al. Amer. J. Pathol., 2002, 161 :439 ; Endersby R & Baker SJ, Oncogene, 2008, 27 :5416 ; Li et al. Science, 1997, 275:1943; Steack PA et al., Nat. Genet., 1997, 15 :356)

o las mutaciones de TSC1/2 en más de 50% de las esclerosis tuberosas

- las mutaciones o deleciones de LKB1 (o STK11) que predisponen a los cánceres del tracto gastro-intestinal y al cáncer de páncreas y que se encuentran en particular en 10-38% de los adenocarcinomas de pulmón (Shah U. et al. Cancer Res. 2008, 68:3562)

- las modificaciones de PML principalmente por translocación en los tumores humanos (Gurrieri C et al, J. NAtl Cancer Inst. 2004, 96:269) .

Además, esta vía de señalización es un factor importante de la resistencia a la quimioterapia, radioterapia y terapias dirigidas tales como los inhibidores de EGFR y HER2 por ejemplo (C. Sawyers et al. Nat Rev 2002) .

Papel de AKT

AKT (proteína quinasa B ; PKB) es una serina-treonina quinasa que ocupa un lugar central en una de las principales vías de señalización celular, la vía PI3K/AKT. AKT está implicada principalmente en el crecimiento, proliferación y supervivencia de las células tumorales. La activación de AKT se hace en dos etapas (i) por fosforilación de la treonina 308 (P-T308) por PDK1 y (2) por fosforilación de la serina 473 (P-S473) por mTORC2 (o complejo mTOR-Rictor) , lo que resulta en una activación total. AKT a su vez regula un gran número de proteínas como mTOR (diana de mamíferos de Rapamicina) , BAD, GSK3, p21, p27, FOXO o FKHRL1 (Manning BD & Cantley LC, Cell, 2007 129 :1261) . La activación de AKT estimula la internalización de los nutrimientos, lo que desencadena un proceso de metabolización anabólica que mantiene el crecimiento y la proliferación celular. En particular, AKT controla el inicio de la síntesis proteica a través de una cascada de interacciones que procede mediante TSC1/2 (complejo de esclerosis tuberosa) , Rheb, y TOR para desembocar en dos dianas críticas de la vía de señalización, p70S6K y 4EBP. AKT induce igualmente una fosforilación inhibidora del factor de transcripción Forkhead y la inactivación de GSK3β que dan lugar a la inhibición de la apoptosis y a la progresión del ciclo celular (Franke TF, Oncogene, 2008, 27 :6473) . AKT es, por lo tanto, una diana para la terapia anticancerosa y la inhibición de la activación de AKT por la inhibición de su fosforilación puede inducir la apoptosis de las células malignas y por lo mismo presentar un tratamiento para el cáncer.

Los receptores con actividad tirosina quinasa como IGF1R

Los niveles anormalmente elevados de la actividad proteína quinasa se han implicado en numerosas enfermedades que resultan de funciones celulares anormales. Esto puede provenir bien directa o bien indirectamente, de una disfunción de los mecanismos de control de la actividad quinasa, asociada por ejemplo a una mutación, una sobreexpresión o una activación inapropiada de la enzima, o de una sobre o subproducción de citoquinas o de los factores de crecimiento, igualmente implicados en la transducción de las señales anteriores o posteriores a las quinasas. En todos estos casos, una inhibición selectiva de la acción de las quinasas permite esperar un efecto beneficioso.

El receptor de tipo 1 del factor de crecimiento similar a la insulina I (GF-I-R) es un receptor transmembranal con actividad tirosina quinasa que se une en primer lugar al IGFI pero también al IGFII y a la insulina con una afinidad más débil. La unión del IGF1 a su receptor conlleva una oligomerización del receptor, la activación de la tirosina quinasa, la autofosforilación intermolecular y la fosforilación de sustratos celulares (principales sustratos: IRS1 y Shc) . El receptor activado por su ligando induce una actividad mitogénica en las células normales. Sin embargo, IGF-I-R tiene un papel importante en el crecimiento denominado anormal.

Varios informes clínicos subrayan la importante función de la vía IGF-I en el desarrollo de los cánceres humanos : IGF-I-R se encuentra a menudo sobreexpresado en numerosos tipos de tumores (mama, colon, pulmón, sarcoma, próstata, mieloma múltiple) y su presencia se asocia a menudo a un fenotipo más agresivo.

Concentraciones elevadas de IGF1 circulando se correlacionan... [Seguir leyendo]

1. Productos de fórmula (I) :

en la que :

R1 representa un radical arilo o heteroarilo sustituidos opcionalmente con uno o varios radicales idénticos o diferentes elegidos entre los átomos de halógeno y los radicales hidroxilo, CN, nitro, -COOH, -COOalk, -NRxRy, -CONRxRy, -NRxCORy, -CORy, -NRxCO2Rz, alcoxi, fenoxi, alquiltio, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, O-cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo;

estando estos últimos radicales alcoxi, fenoxi, alquiltio, alquilo, alquenilo, alquinilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo ellos mismos sustituidos opcionalmente con uno o varios radicales idénticos o diferentes elegidos entre los átomos de halógeno y los radicales hidroxilo, alcoxi, NRvRw, heterocicloalquilo o heteroarilo;

estando además los radicales arilo y heteroarilo sustituidos opcionalmente con uno o varios radicales alquilo y alcoxi ellos mismos sustituidos opcionalmente con uno o varios átomos de halógeno ;

pudiendo contener además los radicales heterocicloalquilo y heteroarilo un radical oxo,

R representa un átomo de hidrógeno o bien forma con R1 un ciclo de 5 o 6 eslabones saturado o parcialmente o totalmente insaturado condensado a un resto arilo o heteroarilo y que contiene opcionalmente uno o varios heteroátomos distintos elegido (s) entre O, S, N, NH y Nalk, estando este radical bicíclico opcionalmente sustituido con uno o varios radicales idénticos o diferentes elegidos entre los átomos de halógeno y los radicales CO-NH2, hidroxilo, alquilo y alcoxi; estando este último radical alquilo él mismo sustituido opcionalmente con un radical hidroxilo, alcoxi, NH2, NHAlk o N (alk) 2 ;

R2, R3, idénticos o diferentes, representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un radical alquilo sustituido opcionalmente con uno o varios átomos de halógeno ;

R4 representa un átomo de hidrógeno;

R5 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo sustituido opcionalmente con uno o varios átomos de halógeno;

siendo NRxRy tal que Rx representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y Ry representa un átomo de hidrógeno, un radical cicloalquilo o un radical alquilo sustituido opcionalmente con uno o varios radicales idénticos o diferentes elegidos entre los radicales hidroxilo, alcoxi, NRvRw y heterocicloalquilo ; o bien Rx y Ry forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un radical cíclico que comprende de 3 a 10 eslabones y opcionalmente uno

o varios heteroátomos diferentes elegido (s) entre O, S, NH y N-alquilo, estando este radical cíclico eventualmente sustituido;

siendo NRvRw tal que Rv representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y Rw representa un átomo de hidrógeno, un radical cicloalquilo, CO2alk, o un radical alquilo sustituido opcionalmente con uno o varios radicales idénticos o diferentes elegidos entre los radicales hidroxilo, alcoxi y heterocicloalquilo ; o bien Rv y Rw forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un radical cíclico que comprende de 3 a 10 eslabones y opcionalmente uno

o varios heteroátomos diferentes elegido (s) entre O, S, NH y N-alquilo, estando este radical cíclico eventualmente sustituido;

los radicales cíclicos que pueden formar Rx y Ry o Rv y Rw respectivamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos, están opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales idénticos o diferentes elegidos entre los átomos de halógeno, los radicales alquilo, hidroxilo, oxo, alcoxi, NH2; NHalk y N (alk) 2 ;

Rz representa los valores de Ry a excepción de hidrógeno ;

eligiéndose Rx, Ry y Rz en los radicales -NRxCORy, -CORy y NRxCO2Rz entre los significados indicados anteriormente para Rx, Ry, y Rz ;

siendo todos los radicales alquilo o alk, alcoxi y alquiltio anteriores lineales o ramificados y comprendiendo de 1 a 6 átomos de carbono,

estando dichos productos de fórmula (I) en todas las formas estereoisómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de dichos productos de fórmula (I) .

2. Productos de fórmula (I) tales como se han definido en la reivindicación 1 en la que :

R1 representa un radical fenilo, piridina, tienilo, benzoxazolilo, benzofurilo, indazolilo, indolilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzoxazinilo, tetrahidroquinolilo, sustituidos opcionalmente con uno o varios radicales idénticos o diferentes elegidos entre los átomos de halógeno y los radicales CN, nitro, -COOH, -COOalk, -NRxRy, alcoxi, alquilo, alquinilo y cicloalquilo ;

estando estos últimos radicales alcoxi, alquilo y alquinilo, ellos mismos opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales idénticos o diferentes elegidos entre los átomos de halógeno y los radicales hidroxilo, alcoxi, NRvRw, piperidilo, pirrolidinilo o heteroarilo;

estando además los radicales fenilo y heteroarilo sustituidos opcionalmente con uno o varios radicales alquilo y alcoxi ;

R representa un átomo de hidrógeno o bien forma con R1 un ciclo benzoxazinilo, dihidroindolilo, tetrahidroisoquinolilo, tetrahidroquinolilo, dihidropirrolopiridilo, estando estos ciclos opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales idénticos o diferentes elegidos entre los átomos de halógeno y los radicales CO-NH2, hidroxilo, alquilo y alcoxi; estando este último radical alquilo él mismo sustituido opcionalmente con un radical hidroxilo, alcoxi, NH2, NHAlk o N (alk) 2 ;

R2, R3, idénticos o diferentes representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o un radical alquilo;

R4 representa un átomo de hidrógeno;

R5 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo;

NRxRy es tal que Rx representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y Ry representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo; bien Rx y Ry forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un radical cíclico que comprende de 3 a 10 eslabones y opcionalmente uno o varios heteroátomos más elegido (s) entre O, S, NH y Nalquilo, estando este radical cíclico sustituido opcionalmente;

siendo NRvRw tal que Rv representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y Rw representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo;

siendo todos los radicales alquilo o alk y alcoxi anteriores lineales o ramificados y comprendiendo de 1 a 6 átomos de carbono,

estando dichos productos de fórmula (I) en todas las formas estereoisómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de dichos productos de fórmula (I) .

3. Productos de fórmula (I) tales como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, que responden a las fórmulas siguientes :

- 2-[4- (morfolin-4-il) -6-oxo-1, 6-dihidropirimidin-2-il]-N-fenilacetamida

- N- (4-fluorofenil) -2-[4- (morfolin-4-il) -6-oxo-1, 6-dihidropirimidin-2-il]acetamida

- N- (3-clorofenil) -2-[4- (morfolin-4-il) -6-oxo-1, 6-dihidropirimidin-2-il]acetamida

- N-[3- (dimetilamino) fenil]-2-[4- (morfolin-4-il) -6-oxo-1, 6-dihidropirimidin-2-il]acetamida

- N- (2, 4-difluorofenil) -2-[4- (morfolin-4-il) -6-oxo-1, 6-dihidropirimidin-2-il]acetamida

- N- (3, 4-difluorofenil) -2-[4- (morfolin-4-il) -6-oxo-1, 6-dihidropirimidin-2-il]acetamida

- 2-[4- (morfolin-4-il) -6-oxo-1, 6-dihidropirimidin-2-il]-N- (tiofen-3-il) acetamida

- N- (4-fluoro-3-metoxifenil) -2-[4- (morfolin-4-il) -6-oxo-1, 6-dihidropirimidin-2-il]acetamida

- N- (2-fluorofenil) -2-[4- (morfolin-4-il) -6-oxo-1, 6-dihidropirimidin-2-il]acetamida

- N- (2-metilfenil) -2-[4- (morfolin-4-il) -6-oxo-1, 6-dihidropirimidin-2-il]acetamida

- N- (2-metoxifenil) -2-[4- (morfolin-4-il) -6-oxo-1, 6-dihidropirimidin-2-il]acetamida

- N- (2, 3-difluorofenil) -2-[4- (morfolin-4-il) -6-oxo-1, 6-dihidropirimidin-2-il]acetamida

- N- (3, 5-difluorofenil) -2-[4- (morfolin-4-il) -6-oxo-1, 6-dihidropirimidin-2-il]acetamida

- N- (3-fluorofenil) -2-[4- (morfolin-4-il) -6-oxo-1, 6-dihidropirimidin-2-il]acetamida

- N- (4-clorofenil) -2-[4- (morfolin-4-il) -6-oxo-1, 6-dihidropirimidin-2-il]acetamida

- N- (3-metoxifenil) -2-[4- (morfolin-4-il) -6-oxo-1, 6-dihidropirimidin-2-il]acetamida

- 2-[4- (morfolin-4-il) -6-oxo-1, 6-dihidropirimidin-2-il]-N-[3- (trifluorometil) fenil]acetamida

- N- (3-bromofenil) -2-[4- (morfolin-4-il) -6-oxo-1, 6-dihidropirimidin-2-il]acetamida

- N-[3- (2-metilpropan-2-il) fenil]-2-[4- (morpholin-4-il) -6-oxo-1, 6-dihidropirimidin-2-il]acetamida

- 3- ({[4- (morfolin-4-il) -6-oxo-1, 6-dihidropirimidin-2-il]acetil}amino) benzoato de metilo

- ácido 3- ({[4- (morfolin-4-il) -6-oxo-1, 6-dihidropirimidin-2-il]acetil}amino) benzoico

- 2-[4- (morfolin-4-il) -6-oxo-1, 6-dihidropirimidin-2-il]-N-[3- (propan-2-il) fenil]acetamida

- N- (3-metilfenil) -2-[4- (morfolin-4-il) -6-oxo-1, 6-dihidropirimidin-2-il]acetamida

- N- (3-ciano-4-fluorofenil) -2-[4- (morfolin-4-il) -6-oxo-1, 6-dihidropirimidin-2-il]acetamida

- N- (1H-indazol-6-il) -2-[4- (morfolin-4-il) -6-oxo-1, 6-dihidropirimidin-2-il]acetamida

- N- (3-cianofenil) -2-[4- (morfolin-4-il) -6-oxo-1, 6-dihidropirimidin-2-il]acetamida

- N- (5-fluoropiridin-2-il) -2-[4- (morfolin-4-il) -6-oxo-1, 6-dihidropirimidin-2-il]acetamida

- N- (4-fluoro-3-metilfenil) -2-[4- (morfolin-4-il) -6-oxo-1, 6-dhidropiramidin-2-il]acetamida

- N- (3-cloro-4-fluorofenil) -2-[4- (morfolin-4-il) -6-oxo-1, 6-dihidropirimidin-2-il]acetamida

- 2-[4- (morfolin-4-il) -6-oxo-1, 6-dihidropirimidin-2-il]-N- (piridin-3-il) acetamida

- N- (4-fluoro-2-metilfenil) -2-[4- (morfolin-4-il) -6-oxo-1, 6-dihidropirimidin-2-il]acetamida

- N- (3-hidroxifenil) -2-[4- (morfolin-4-il) -6-oxo-1, 6-dihidropirimidin-2-il]acetamida

- N- (3-bromo-4-fluorofenil) -2-[4- (morfolin-4-il) -6-oxo-1, 6-dihidropirimidin-2-il]acetamida

- 2-[4- (morfolin-4-il) -6-oxo-1, 6-dihidropirimidin-2-il]-N- (3, 4, 5-trifluorofenil) acetamida

- N-[4-fluoro3- (hidroximetil) fenil]-2-[4- (morfolin-4-il) -6-oxo-1, 6-dihidropirimidin-2-il]acetamida

- N- (3-ciclopropilfenil) -2-[4- (morfolin-4-il) -6-oxo-1, 6-dihidropirimidin-2-il]acetamida

- N- (2-hidroxifenil) -2-[4- (morfolin-4-il) -6-oxo-1, 6-dihidropirimidin-2-il]acetamida

- N-[3- (difluorometoxi) fenil]-2-[4- (morfolin-4-il) -6-oxo-1, 6-dihidropirimidin-2-il]acetamida

- N- (4-fluoro-3-metoxifenil) -2-[4- (morfolin-4-il) -6-oxo-1, 6-dihidropirimidin-2-il]propanamida

- N- (2, 3-dimetilfenil) -2-[4- (morfolin-4-il) -6-oxo-1, 6-dihidropirimidin-2-il]acetamida

- N- (2-fluoro-3-metilfenil) -2-[4- (morfolin-4-il) -6-oxo-1, 6-dihidropirimidin-2-il]acetamida

- N- (1, 3-benzoxazol-4-il) -2-[4- (morfolin-4-il) -6-oxo-1, 6-dihidropirimidin-2-il]acetamida

- 2-[4- (morfolin-4-il) -6-oxo-1, 6-dihidropirimidin-2-il]-N-[3- (trifluorometoxi) fenil]acetamida

- 2-[4- (morfolin-4-il) -6-oxo-1, 6-dihidropirimidin-2-il]-N-[3- (propan-2-iloxi) fenil]acetamida

- N- (4-fluoro-2-metoxifenil) -2-[4- (morfolin-4-il) -6-oxo-1, 6-dihidropirimidin-2-il]acetamida

- {2-[3- ({[4- (morfolin-4-il) -6-oxo-1, 6-dihidropirimidin-2-il]acetil}amino) fenil]etil}carbamato de 2-metilpropan-2-ilo

- N-[4-fluoro3- (fluorometil) fenil]-2-[4- (morfolin-4-il) -6-oxo-1, 6-dihidropirimidin-2-il]acetamida

- N- (3-etinilfenil) -2-[4- (morfolin-4-il) -6-oxo-1, 6-dihidropirimidin-2-il]acetamida

- N-[3- (ciclopentiloxi) fenil]-2-[4- (morfolin-4-il) -6-oxo-1, 6-dihidropirimidin-2-il]acetamida

- N- (4-fluoro-2-hidroxifenil) -2-[4- (morfolin-4-il) -6-oxo-1, 6-dihidropirimidin-2-il]acetamida

- 2-[2- (2, 3-dihidro-1H-indol-1-il) -2-oxoetil]-6- (morfolin-4-il) pirimidin-4 (3H) -ona

- N- (3-ciclopropil-4-fluorofenil) -2-[4- (morfolin-4-il) -6-oxo-1, 6-dihidropirimidin-2-il]acetamida

- 2-[4- (morfolin-4-il) -6-oxo-1, 6-dihidropirimidin-2-il]-N- (2, 3, 4-trifluorofenil) acetamida

- N-[4-fluoro3- (trifluorometoxi) fenil]-2-[4- (morfolin-4-il) -6-oxo-1, 6-dihidropirimidin-2-il]acetamida

- N-[3- (2-hidroxietoxi) fenil]-2-[4- (morfolin-4-il) -oxo-1, 6-dihidropirimidin-2-il]acetamida

- N- (3-yodofenil) -2-[4- (morfolin-4-il) -6-oxo-1, 6-dihidropirimidin-2-il]acetamida

- 2-fluoro-5- ({[4- (morfolin-4-il) -6-oxo-1, 6-dihidropirimidin-2-il]acetil}amino) benzoato de metilo

- N- (3-etoxifenil) -2-[4- (morfolin-4-il) -6-oxo-1, 6-dihidropirimidin-2-il]acetamida

- N- (2, 4-difluoro-3-metoxifenil) -2-[4- (morfolin-4-il) -6-oxo-1, 6-dihidropirimidin-2-il]acetamida

- 2-[4- (morfolin-4-il) -6-oxo-1, 6-dihidropirimidin-2-il]-N- (2, 4, 5-trifluorofenil) acetamida

- N- (3, 5-dicloro-4-fluorofenil) -2-[4- (morfolin-4-il) -6-oxo-1, 6-dihidropirimidin-2-il]acetamida

- 2-[2- (2, 3-dihidro-4H-1, 4-benzoxazin-4-il) -2-oxoetil]-6- (morfolin-4-il) pirimidin-4 (3H) -ona

- N- (4-fluoro-3-nitrofenil) -2-[4- (morfolin-4-il) -6-oxo-1, 6-dihidropirimidin-2-il]acetamida

- ácido 2-fluoro-5- ({[4- (morfolin-4-il) -6-oxo-1, 6-dihidropirimidin-2-il]acetil}amino) benzoico

- N- (5-fluoro-2-hidroxifenil) -2-[4- (morfolin-4-il) -6-oxo-1, 6-dihidropirimidin-2-il]acetamida

- N- (2-bromo-4-fluorofenil) -2-[4- (morfolin-4-il) -6-oxo-1, 6-dihidropirimidin-2-il]acetamida

- N- (4-fluorofenil) -2-[1-metil-4- (morfolin-4-il) -6-oxo-1, 6-dihidropirimidin-2-il]acetamida

- N- (3-cloro-4-fluorofenil) -2-[1-metil-4- (morfolin-4-il) -6-oxo-1, 6-dihidropirimidin-2-il]acetamida

- N- (3-bromofenil) -2-[1-metil-4- (morfolin-4-il) -6-oxo-1, 6-dihidropirimidin-2-il]acetamida

- 2-[1-etil-4- (morfolin-4-il) -6-oxo-1, 6-dihidropirimidin-2-il]-N- (4-fluorofenil) acetamida

- N- (1H-indol-4-il) -2-[4- (morfolin-4-il) -6-oxo-1, 6-dihidropirimidin-2-il]acetamida

- N- (4-fluorofenil) -3-metil-2-[4- (morfolin-4-il) -6-oxo-1, 6-dihidropirimidin-2-il]butanamida

- N-[4-fluoro3- (metoximetil) fenil]-2-[4- (morfolin-4-il) -6-oxo-1, 6-dihidropirimidin-2-il]acetamida

- N- (4-fluoro-3-yodofenil) -2-[4- (morfolin-4-il) -6-oxo-1, 6-dihidropirimidin-2-il]acetamida

- 2-[4- (morfolin-4-il) -6-oxo-1, 6-dihidropirimidin-2-il]-N-[3- (1, 1, 2, 2-tetrafluoroetoxi) fenil]acetamida

- N-[3- (difluorometil) -4-fluorofenil]-2-[4- (morfolin-4-il) -6-oxo-1, 6-dihidropirimidin-2-il]acetamida

- 2, 2-difluoro-N- (4-fluorofenil) -2-[4- (morfolin-4-il) -6-oxo-1, 6-dihidropirimidin-2-il]acetamida

- N- (3, 4-difluorofenil) -2-[1-metil-4- (morfolin-4-il) -6-oxo-1, 6-dihidropirimidin-2-il]acetamida

- 2-[2- (2, 3-dihidro-1H-indol-1-il) -2-oxoetil]-3-metil-6- (morfolin-4-il) pirimidin-4 (3H) -ona

- N- (3-bromo-4-fluorofenil) -2-[1-metil-4- (morfolin-4-il) -6-oxo-1, 6-dihidropirimidin-2-il]acetamida

- N-[4-fluoro3- (hidroximetil) fenil]-2-[1-metil-4- (morfolin-4-il) -6-oxo-1, 6-dihidropirimidin-2-il]acetamida

- N- (3-ciclopropilfenil) -2-[1-metil-4- (morfolin-4-il) -6-oxo-1, 6-dihidropirimidin-2-il]acetamida

- N- (4-fluoro-3-metoxifenil) -2-[1-metil-4- (morfolin-4-il) -6-oxo-1, 6-dihidropirimidin-2-il]acetamida

- N- (1-benzofur-4-il) -2-[4- (morfolin-4-il) -6-oxo-1, 6-dihidropirimidin-2-il]acetamida

- 2-[1-metil-4- (morfolin-4-il) -6-oxo-1, 6-dihidropirimidin-2-il]-N-fenilacetamida

- N- (3-ciclopropil-4-fluorofenil) -2-[1-metil-4- (morfolin-4-il) -6-oxo-1, 6-dihidropirimidin-2-il]acetamida

- N- (3-fluoro-2-hidroxifenil) -2-[4- (morfolin-4-il) -6-oxo-1, 6-dihidropirimidin-2-il]acetamida

- 2-[2- (4-fluoro-2, 3-dihidro-1H-indol-1-il) -2-oxoetil]-6- (morfolin-4-il) pirimidin-4 (3H) -ona

- 2-[2- (4-cloro-2, 3-dihidro-1H-indol-1-il) -2-oxoetil]-6- (morfolin-4-il) pirimidin-4 (3H) -ona

- N- (3-etinil-4-fluorofenil) -2-[4- (morfolin-4-il) -6-oxo-1, 6-dihidropirimidin-2-il]acetamida

- 2-[2- (4-hidroxi-2, 3-dihidro-1H-indol-1-il) -2-oxoetil]-6- (morfolin-4-il) pirimidin-4 (3H) -ona

- 2-[2- (4, 6-difluoro-2, 3-dihidro-1H-indol-1-il) -2-oxoetil]-6- (morfolin-4-il) pirimidin-4 (3H) -ona

- N- (4-Fluoro-3-yodo-fenil) -2- (1-metil-4-morfolin-4-il-6-oxo-1, 6-dihidro-pirimidin-2-il) -acetamida

- 2-[2- (4, 5-difluoro-2, 3-dihidro-1H-indol-1-il) -2-oxoetil]-6- (morfolin-4-il) pirimidin-4 (3H) -ona

- 2-[2- (6-fluoro-2, 3-dihidro-1H-indol-1-il) -2-oxoetil]-6- (morfolin-4-il) pirimidin-4 (3H) -ona

- 2-[2- (2-metil-2, 3-dihidro-1H-indol-1-il) -2-oxoetil]-6- (morfolin-4-il) pirimidin-4 (3H) -ona

- N-[3- (difluorometil) -4-fluorofenil]-2-[1-metil-4- (morfolin-4-il) -6-oxo-1, 6-dihidropirimidin-2-il]acetamida

- 2-[1-metil-4- (morfolin-4-il) -6-oxo-1, 6-dihidropirimidin-2-il]-N- (3, 4, 5-trifluorofenil) acetamida

- N- (1-metil-1H-indol-4-il) -2-[4- (morfolin-4-il) -6-oxo-1, 6-dihidropirimidin-2-il]acetamida

- 2-[2- (4-metil-2, 3-dihidro-1H-indol-1-il) -2-oxoetil]-6- (morfolin-4-il) pirimidin-4 (3H) -ona

- 2-[2- (3-metil-2, 3-dihidro-1H-indol-1-il) -2-oxoetil]-6- (morfolin-4-il) pirimidin-4 (3H) -ona

- 2-[2- (4-fluoro-2, 3-dihidro-1H-indol-1-il) -2-oxoetil]-3-metil-6- (morfolin-4-il) pirimidin-4 (3H) -ona

- 2-[2- (5-Fluoro-2, 3-dihidro-indol-1-il) -2-oxo-etil]-6-morfolin-4-il-3H-pirimidin-4-ona

- 2-[2- (4-cloro-2, 3-dihidro-1H-indol-1-il) -2-oxoetil]-3-metil-6- (morfolin-4-il) pirimidin-4 (3H) -ona

- N- (1-benzotiofen-4-il) -2-[4- (morfolin-4-il) -6-oxo-1, 6-dihidropirimidin-2-il]acetamida

- 2-{2-[2- (hidroximetil) -2, 3-dihidro-1H-indol-1-il]-2-oxoetil}-6- (morfolin-4-il) pirimidin-4 (3H) -ona

- 2-[4- (morfolin-4-il) -6-oxo-1, 6-dihidropirimidin-2-il]-N-{2-[2- (piperidin-1-il) etoxi]fenil}acetamida

- N-[2- (2-metoxietoxi) fenil]-2-[4- (morfolin-4-il) -6-oxo-1, 6-dihidropirimidin-2-il]acetamida

- 2-[2- (4-hidroxi-2, 3-dihidro-1H-indol-1-il) -2-oxoetil]-3-metil-6- (morfolin-4-il) pirimidin-4 (3H) -ona

- 2-[2- (4-metoxi-2, 3-dihidro-1H-indol-1-il) -2-oxoetil]-3-metil-6- (morfolin-4-il) pirimidin-4 (3H) -ona

- 2-[2- (3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -2-oxoetil]-6- (morfolin-4-il) pirimidin-4 (3H) -ona

- 2-[4- (morfolin-4-il) -6-oxo-1, 6-dihidropirimidin-2-il]-N-{2-[2- (pirrolidin-1-il) etoxi]fenil}acetamida

- 2-[4- (morfolin-4-il) -6-oxo-1, 6-dihidropirimidin-2-il]-N-[2- (piridin-3-ilmetoxi) fenil]acetamida

- 3-metil-2-[2- (4-metil-2, 3-dihidro-1H-indol-1-il) -2-oxoetil]-6- (morfolin-4-il) pirimidin-4 (3H) -ona

- 2- (2-{3-[ (dimetilamino) metil]-2, 3-dihidro-1H-indol-1-il}-2-oxoetil) -6- (morfolin-4-il) pirimidin-4 (3H) -ona

- 2-[2- (4-bromo-2, 3-dihidro-1H-indol-1-il) -2-oxoetil]-3-metil-6- (morfolin-4-il) pirimidin-4 (3H) -ona

- 2-{2-[ (2S) -2-metil-2, 3-dihidro-1H-indol-1-il]-2-oxoetil}-6- (morfolin-4-il) pirimidin-4 (3H) -ona

- 2-{2-[ (2R) -2-metil-2, 3-dihidro-1H-indol-1-il]-2-oxoetil}-6- (morfolin-4-il) pirimidin-4 (3H) -ona

- 3-metil-2-[2- (3-metil-2, 3-dihidro-1H-indol-1-il) -2-oxoetil]-6- (morfolin-4-il) pirimidin-4 (3H) -ona

- 2-{2-[2- (metoximetil) -2, 3-dihidro-1H-indol-1-il]-2-oxoetil}-6- (morfolin-4-il) pirimidin-4 (3H) -ona

- 2-[2- (4-etoxi-2, 3-dihidro-1H-indol-1-il) -2-oxoetil]-6- (morfolin-4-il) pirimidin-4 (3H) -ona

- 1-{[4- (morfolin-4-il) -6-oxo-1, 6-dihidropirimidin-2-il]acetil}-2, 3-dihidro-1H-indol-2-carboxamida

- 3-metil-2-[2- (2-metil-2, 3-dihidro-1H-indol-1-il) -2-oxoetil]-6- (morfolin-4-il) pirimidin-4 (3H) -ona

- 2-[2- (6-fluoro-2, 3-dihidro-1H-indol-1-il) -2-oxoetil]-3-metil-6- (morfolin-4-il) pirimidin-4 (3H) -ona

- 2-{2-[ (3S) -3-metil-2, 3-dihidro-1H-indol-1-il]-2-oxoetil}-6- (morfolin-4-il) pirimidin-4 (3H) -ona

- 2-{2-[ (3R) -3-metil-2, 3-dihidro-1H-indol-1-il]-2-oxoetil}-6- (morfolin-4-il) pirimidin-4 (3H) -ona

- 2-[2- (5, 6-difluoro-2, 3-dihidro-1H-indol-1-il) -2-oxoetil]-3-metil-6- (morfolin-4-il) pirimidin-4 (3H) -ona

- 2-[2- (4, 5-difluoro-2, 3-dihidro-1H-indol-1-il) -2-oxoetil]-3-metil-6- (morfolin-4-il) pirimidin-4 (3H) -ona

- 2-[2- (1, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) -2-oxoetil]-6- (morfolin-4-il) pirimidin-4 (3H) -ona

- N- (1-benzotiofen-4-il) -2-[1-metil-4- (morfolin-4-il) -6-oxo-1, 6-dihidropirimidin-2-il]acetamida

- 2-[2- (5-cloro-3, 4-dihidroquinolin-1 (2H) -il) -2-oxoetil]-6- (morfolin-4-il) pirimidin-4 (3H) -ona

- 2-{2-[4- (hidroximetil) -2, 3-dihidro-1H-indol-1-il]-2-oxoetil}-6- (morfolin-4-il) pirimidin-4 (3H) -ona

- N-[4-fluoro-2- (piperidin-4-ilmetoxi) fenil]-2-[4- (morfolin-4-il) -6-oxo-1, 6-dihidropirimidin-2-il]acetamida

- 2-[2- (5-Cloro-2, 3-dihidro-indol-1-il) -2-oxo-etil]-6-morfolin-4-il-3H-pirimidin-4-ona

- 2-[2- (4-Bromo-2, 3-dihidro-indol-1-il) -2-oxo-etil]-6-morfolin-4-il-3H-pirimidin-4-ona

- 2- (2-{ (3S) -3-[ (dimetilamino) metil]-2, 3-dihidro-1H-indol-1-il}-2-oxoetil) -6- (morfolin-4-il) pirimidin-4 (3H) -ona

- 2- (2-{ (3R) -3-[ (dimetilamino) metil]-2, 3-dihidro-1H-indol-1-il}-2-oxoetil) -6- (morfolin-4-il) pirimidin-4 (3H) -ona

- N-[4-fluoro-2- (2-metoxietoxi) fenil]-2-[4- (morfolin-4-il) -6-oxo-1, 6-dihidropirimidin-2-il]acetamida

- N- (1H-bencimidazol-4-il) -2-[4- (morfolin-4-il) -6-oxo-1, 6-dihidropirimidin-2-il]acetamida

- 2-hidroxi-3- ({[4- (morfolin-4-il) -6-oxo-1, 6-dihidropirimidin-2-il]acetil}amino) benzoato de metilo

- 2-[2- (4-Metoxi-2, 3-dihidro-indol-1-il) -2-oxo-etil]-6-morfolin-4-il-3H-pirimidin-4-ona

- N- (3-bromo-2-hidroxifenil) -2-[4- (morfolin-4-il) -6-oxo-1, 6-dihidropirimidin-2-il]acetamida

- N- (3, 4-dihidro-2H-1, 4-benzoxazin-8-il) -2-[4- (morfolin-4-il) -6-oxo-1, 6-dihidropirimidin-2-il]acetamida

- 5-fluoro-2- ({[4- (morfolin-4-il) -6-oxo-1, 6-dihidropirimidin-2-il]acetil}amino) benzoato de metilo

- 2- (2-{3-