N-desmetilación de 6-ceto morfinanos.

Un procedimiento de desmetilación de un N-metil morfinano que comprende un grupo 6-cetona,

comprendiendo el procedimiento la protección del grupo 6-cetona mediante la formación de un grupo alqueno acetal, un dialquil acetal, o un enol éter en el carbono 6 y la separación del grupo N-metilo mediante reacción con un haloformiato de hidrocarbilo para formar un N-hidrocarboxicarbonil morfinano, 6-cetona-protegido.

N-desmetilaciïn de 6-ceto morfinanos Campo de la invenciïn La presente invenciïn se refiere, en general, a la N-desmetilaciïn de un morfinano que comprende un grupo funcional cetona.

Antecedentes de la invenciïn La N-desmetilaciïn de derivados opiïceos es una etapa quïmica necesaria en la preparaciïn de productos “Nal”, incluyendo naltrexona y naloxona. Todos los compuestos “Nal” se preparan a partir de no opiïceos (opiïceos que contienen un grupo NH) y se obtienen a partir opiïceos naturales o de su derivados que han sido N-desmetilados. Por ello, la conversiïn de un grupo funcional N-metilo en un grupo funcional N-alquilo a travïs de un grupo funcional NH es un procedimiento de transformaciïn importante en la producciïn de opiïceos.

Uno de los procedimientos actuales para la N-desmetilaciïn de un opiïcio que contiene un grupo cetona, es convertir el opiïceo en un opiïceo alquiloxi-o ariloxi-carbonilo, seguido de su hidrïlisis para formar un no opiïceo. Por ejemplo, la oxicodona se convierte en etoxicarbonil-noroxicodona, y la posterior hidrïlisis de etoxicarbonilnoroxicodona o bien con un ïcido fuerte o bien con una base fuerte, forma noroxicodona. Sin embargo, la transformaciïn estï acompaïada con la formaciïn de impurezas de aldol dïmero que son extremadamente difïciles de eliminar del producto deseado. Por ello, existe una necesidad de procedimientos mejorados para la N-desmetilaciïn de opiïceos que comprenden grupos cetona, de manera tal que se minimice o elimine la formaciïn de impurezas de aldol dïmero.

Lewis J. Sargent y Everette L. May, en “Agonists-Antagonists Derived from Desomorphine and Metopon”, Journal of Medicine Chemistr y , vol. 13, No.6, pïgs. 1061-1063, (1970) , describen la sïntesis de derivados N-fenetil-, -3-metil-2butenil-, y –ciclopropilmetilo de normetopon, nordesomorfina, y 5-metildihidronormorfina.

Coop, Andrew; Janetka, James W.; Lewis, John W.; Rice, Kenner C., en “L-Selectride as a General Reagent for the O-Demethylation and N-Decarbometoxylation of Opium Alkaloids and Derivatives”, Journal of Organic Chemistr y , vol. 63, No. 13, pïgs. 4392-4396, (1998) , muestran que el L-Selectride es un agente de O-desmetilaciïn general y eficaz para los alcaoides del opio y sus derivados e igualmente un reactivo eficaz para la escisiïn de metil carbamatos, ofreciendo, con ello, un procedimiento conveniente para la N-desmetilaciïn de opiïides. Ademïs, se ha mostrado que mediante la elecciïn de las condiciones de reacciïn es posible lograr tanto la N-descarboximetalixïn como la Odesmetilaciïn en un solo reactor, o bien ïnicamente lograr la N-descarbometoxilaciïn con alto rendimiento sin acompaïamiento de O-desmetilaciïn.

Bartels-Keith, J.R., en “Syntheses Related to Northebaine. Part I. Northebaine and N-Allyl-northebaine”, Journal of the Chemical Society [Section] C: Organic, pïgs. 617-624, (1966) , describe la sïntesis de nortebaïna y Nalilnortebaïna a partir de dihidronorcodeinona. La O-metilaciïn y de N-benciloxicarbonildihidronorcodeinona seguida de hidrïlisis con trietilsilano proporciona 8, 14-dihidronortebetaïna. La adiciïn de hipobromito de metilo y posterior

deshidrobromaciïn proporciona la eliminaciïn catalizada por ïcido alquilnortebetaïna. norcodeinona de metanol, pr dimetil oporcionando cetal, nortebet la aïna, y cual en con experimenta secuencia, N-

Sumario de la invenciïn

La presente invenciïn proporciona procedimientos para la desmetilaciïn de 6-ceto morfinanos, de manera tal que substancialmente no se forman impurezas de aldol dïmero.

Por ello, en resumen, un aspecto de la presente invenciïn abarca un procedimiento para la desmetilaciïn de un Nmetil morfinano que comprende un grupo 6-cetona. El procedimiento comprende la protecciïn del grupo 6-cetona mediante la formaciïn de un grupo alqueno acetal, un dialquil acetal, o un enol ïter en el carbono 6 y, a continuaciïn, la separaciïn del grupo N-metilo mediante el contacto con un haloformiato de hidrocarbilo para formar un Nhidrocarboxicarbonil morfinano, 6-cetona-protegido.

Otro aspecto de la invenciïn proporciona un procedimiento para la preparaciïn de un compuesto que comprende la Fïrmula (III) a partir de un compuesto que comprende la Fïrmula (I) . El procedimiento comprende (a) la puesta en contacto del compuesto que comprende la Fïrmula (I) con un agente que forma un grupo de protecciïn cetona de manera tal que se forma un compuesto que comprende la Fïrmula (II) , y (b) la puesta en contacto del compuesto que comprende la Fïrmula (II) con un agente de N-desmetilaciïn que comprende LC (O) OZ y un aceptor de protones, para formar el compuesto que comprende la Fïrmula (III) de acuerdo con el esquema de reacciïn siguiente:

en las que:

R1 y R2 estïn independientemente elegidos entre hidrïgeno, halïgeno, hidroxi, amino, ciano, {-}OR8, hidrocarbilo, e hidrocarbilo substituido;

R3 estï elegido entre hidrïgeno, hidrocarbilo, e hidrocarbilo substituido;

R14 estï elegido entre hidrïgeno, halïgeno, hidroxi, {-}OR8, hidrocarbilo, e hidrocarbilo substituido;

R8 y Z estïn independientemente elegidos entre hidrocarbilo, e hidrocarbilo substituido;

L es halïgeno; e Y estï elegido entre alqueno acetal, dialquil acetal, y enol ïter, en el que cada lïnea de trazos indica un en10 lace doble opcional.

Mïs adelante, se describen con mayor detalle otras caracterïsticas e iteraciones de la invenciïn.

Descripciïn detallada de la invenciïn Lo divulgado en la presente invenciïn son procedimientos mediante los cuales N-metil morfinanos que comprenden grupos funcionales 6-cetona pueden ser desmetilados de manera tal que substancialmente no se forman impurezas de aldol dïmero. En particular, se divulgan procedimientos para la protecciïn del grupo 6-cetona antes de la reacciïn de desmetilaciïn. En consecuencia, los morfinanos desmetilados pueden purificarse y aislarse fïcilmente sin llevar a cabo procedimientos de purificaciïn elaborados para eliminar impurezas de aldol dïmero.

(I) Procedimientos para la N-desmetilaciïn de 6-cetona morfinanos Un aspecto de la invenciïn abarca un procedimiento para la desmetilaciïn de un N-metil morfinano que comprende un grupo 6-cetona. El procedimiento comprende la protecciïn del grupo 6-cetona mediante la formaciïn de un grupo alqueno acetal, un dialquil acetal, o enol ïter en el carbono 6, de manera tal que se forma un N-metil morfinano, 6cetona-potegido. El procedimiento comprende ademïs la separaciïn del grupo N-metilo mediante la puesta en contacto del N-metil morfinano, 6-cetona-protegido, con un haloformiato de hidrocarbilo para formar un N-hidrocarboxicarbonil morfinano, 6-cetona-protegido.

En general, los morfinanos detallados en la presente invenciïn incluyen cualquier compuesto que comprenda una estructura morfinano tal como se muestra en forma de diagrama a continuaciïn. Para fines de ilustraciïn, los ïtomos de anillo del nïcleo de la estructura morfinano estïn numerados tal como se muestra en forma de diagrama a continuaciïn, en el que R es hidrïgeno, hidrocarbilo o hidrocarbilo substituido:

Los compuestos morfinanos tienen centros asimïtricos. En particular, el nïcleo del compuesto morfinano puede tener al menos cuatro carbonos quirales (designados mediante asteriscos) ; fundamentalmente, C-5, C-13, C-14, y C

9.

(II) Procedimientos para la preparaciïn de compuestos que comprenden la Fïrmula (III) a partir de compuestos que comprenden la Fïrmulas (I)

En otra realizaciïn de la invenciïn, se prepara un compuesto N-hidroxicarboxicarbonil morfinano que comprende la Fïrmula (III) a partir de N-metil morfinano, 6-cetona, que comprende la Fïrmula (I) . El procedimiento comprende la puesta en contacto del compuesto que comprende la Fïrmula (I) con un agente que forma un grupo de protecciïn 10 cetona, de manera tal que se forma un compuesto que comprende la Fïrmula (II) . El procedimiento comprende ademïs la puesta en contacto del compuesto que comprende la Fïrmula (II) con un agente de N-desmetilaciïn que comprende LC (O) OZ y un aceptor de protones para formar el compuesto que comprende la Fïrmula (III) . Puesto que el grupo funcional cetona estï protegido durante la reacciïn de N-desmetilaciïn, substancialmente no se forman impurezas de aldol dïmero. Mïs aïn, tal como se detalla mïs adelante, el compuesto que comprende la Fïrmula (III)

puede convertirse en un compuesto normorfinano mediante el contacto con un nucleïfilo, y los grupos de protecciïn cetona pueden separarse mediante el contacto con un donante de protones. Para fines de ilustraciïn, el Esquema de Reacciïn 1 representa la sïntesis... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento de desmetilaciïn de un N-metil morfinano que comprende un grupo 6-cetona, comprendiendo el procedimiento la protecciïn del grupo 6-cetona mediante la formaciïn de un grupo alqueno acetal, un dialquil acetal, o un enol ïter en el carbono 6 y la separaciïn del grupo N-metilo mediante reacciïn con un haloformiato de hidrocarbilo para formar un N-hidrocarboxicarbonil morfinano, 6-cetona-protegido.

2. El procedimiento de la reivindicaciïn 1, en el que el N-hidrocarboxicarbonil morfinano 6-cetona-protegido se hidroliza para formar un nor-morfinano, 6-cetona-protegido.

3. El procedimiento de la reivindicaciïn 3, en el que el nor-morfinano 6-cetona-protegido se hidroliza para formar un nor-morfinano 6-cetona.

4. El procedimiento de la reivindicaciïn 1, en el que el N-hidrocarboxicarbonil morfinano, 6-cetona-protegido es un compuesto que comprende la Fïrmula (III) , comprendiendo el procedimiento ademïs:

(a) la puesta en contacto de un compuesto que comprende la Fïrmula (I) con un agente que forma un grupo de protecciïn cetona de manera tal que se forma un compuesto que comprende la Fïrmula (II) ; y

(b) la puesta en contacto del compuesto que comprende la Fïrmula (II) con un agente de N-desmetilaciïn

que comprende LC (O) OZ y un aceptor de protones, para formar el compuesto que comprende la Fïrmula (III) ;

en las que:

R1 y R2 estïn independientemente elegidos entre hidrïgeno, halïgeno, hidroxi, amino, ciano, {-}OR8, hidro

carbilo, e hidrocarbilo substituido;

R3 estï elegido entre hidrïgeno, hidrocarbilo, e hidrocarbilo substituido;

R14 estï elegido entre hidrïgeno, halïgeno, hidroxi, {-}OR8, hidrocarbilo, e hidrocarbilo substituido;

R8 y Z estïn independientemente elegidos entre hidrocarbilo, e hidrocarbilo substituido;

L es halïgeno; e Y estï elegido entre alqueno acetal, dialquil acetal, y enol ïter, en el que cada lïnea de trazos indica un enlace doble opcional.

5. El procedimiento de la reivindicaciïn 4, en el que:

R1, R2, y R14 estïn independientemente elegidos entre hidrïgeno, halïgeno, hidroxi, alcoxi, acilo, alquilo, 5 alquenilo, arilo, alquilo substituido, alquenilo substituido, arilo substituido, alcoxicarbonilo, y aroxicarbonilo.

R3 estï elegido entre hidrïgeno, alquilo, alquenilo, arilo, alquilo substituido, alquenilo substituido, arilo substituido, acilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, acetal, ïter, silil ïter, y alquilsulfonilo; y

Z estï elegida entre alquilo, alquenilo, alquilarilo, aralquilo, arilo, alquilo substituido, alquenilo substituido, alquilarilo substituido, aralquilo substituido, y arilo substituido.

6. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 4 ï 5, en el que el compuesto que comprende la Fïrmula (II) estï elegido entre:

(a) un alqueno acetal que comprende la Fïrmula (IIa) que se forma mediante la puesta en contacto del compuesto que comprende la Fïrmula (I) con un alqueno diol y un donante de protones, comprendiendo el compuesto de Fïrmula (IIa) :

en la que: R1 y R2 estïn independientemente elegidos entre hidrïgeno, halïgeno, hidroxi, amino, ciano, {}OR8, hidrocarbilo, e hidrocarbilo substituido; R3 estï elegido entre hidrïgeno, hidrocarbilo, e hidrocarbilo substituido; 20 R14 estï elegido entre hidrïgeno, halïgeno, hidroxi, {-}OR8, hidrocarbilo, e hidrocarbilo substituido; y R8 estï elegido entre hidrocarbilo, e hidrocarbilo substituido;

(b) un dialquil acetal que comprende la Fïrmula (IIb) que se forma mediante la puesta en contacto del

compuesto que comprende la Fïrmula (I) con al menos un alcohol y un donante de protones, compren25 diendo el compuesto de Fïrmula (IIb) :

en la que: R1 y R2 estïn independientemente elegidos entre hidrïgeno, halïgeno, hidroxi, amino, ciano, {}OR8, hidrocarbilo, e hidrocarbilo substituido; 5 R3 estï elegido entre hidrïgeno, hidrocarbilo, e hidrocarbilo substituido;

R14 estï elegido entre hidrïgeno, halïgeno, hidroxi, {-}OR8, hidrocarbilo, e hidrocarbilo substituido; y R5, R6, y R8 estïn independientemente elegidos entre hidrocarbilo, e hidrocarbilo substituido; y

(c) un enol ïter que comprende la Fïrmula (IIc) que se forma o bien mediante a) la puesta en contacto del

compuesto que comprende la Fïrmula (I) con un alcohol y un donante de protones seguido de destilaciïn del alcohol, o bien mediante b) la puesta en contacto del compuesto que comprende la Fïrmula (I) con un aceptor de protones y un alquil sulfato, comprendiendo el compuesto de Fïrmula (IIc) :

en la que:

R1 y R2 estïn independientemente elegidos entre hidrïgeno, halïgeno, hidroxi, amino, ciano, {}OR8, hidrocarbilo, e hidrocarbilo substituido; R3 estï elegido entre hidrïgeno, hidrocarbilo, e hidrocarbilo substituido; R14 estï elegido entre hidrïgeno, halïgeno, hidroxi, {-}OR8, hidrocarbilo, e hidrocarbilo substituido;

y 20 R7 y R8 estïn independientemente elegidos entre hidrocarbilo, e hidrocarbilo substituido.

7. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6, en el que la etapa de reacciïn (a) se lleva a cabo

en la presencia de un disolvente aprïtico, un disolvente no polar, o combinaciones de los mismos; la relaciïn en

peso del disolvente al compuesto que comprende la Fïrmula (I) es desde aproximadamente 0, 5:1 hasta aproxi

madamente 20:1; la reacciïn de la etapa (a) se lleva a cabo a una temperatura desde aproximadamente 0ïC

5 hasta aproximadamente 60ïC; el agente de N-desmetilaciïn estï elegido entre haloformiato de alquilo, halofor

miato de alcoxialquilo, haloformiato de fenilo, haloformiato de bencilo, haloformiato de vinilo, y haloformiato de

2-cloroalquilo; el aceptor de protones tiene un pKa mayor de aproximadamente 7; la relaciïn molar del com

puesto que comprende la Fïrmula (II) a LC (O) OZ al aceptor de protones es desde aproximadamente 1:1:1 has

ta aproximadamente 1:3:6; la reacciïn de la etapa (b) se lleva a cabo en la presencia de un disolvente elegido

10 entre acetonitrilo, clorobenceno, cloroformo, 1, 2-dicloroetano, acetato de etilo, acetato de n-propilo, acetato de

isopropilo, tetrahidrofurano, tolueno, y combinaciones de los mismos; la relaciïn en peso del disolvente al com

puesto que comprende la Fïrmula (II) es desde aproximadamente 0, 5:1 hasta aproximadamente 20:1; y la reac

ciïn de la etapa (b) se lleva a cabo a una temperatura desde aproximadamente 0ïC hasta aproximadamente

120ïC.

15 8. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 4 a 7, que comprende ademïs la puesta en contacto del

compuesto que comprende la Fïrmula (III) con un nucleïfilo elegido entre una amida, un alcïxido, un hidruro

para formar un compuesto que comprende la Fïrmula (IV) :

en la que:

R1 y R2 estïn independientemente elegidos entre hidrïgeno, halïgeno, hidroxi, amino, ciano, {-}OR8, hidrocarbilo, e hidrocarbilo substituido; R3 estï elegido entre hidrïgeno, hidrocarbilo, e hidrocarbilo substituido; R14 estï elegido entre hidrïgeno, halïgeno, hidroxi, {-}OR8, hidrocarbilo, e hidrocarbilo substituido; R8 es hidrocarbilo o hidrocarbilo substituido; e Y estï elegido entre alqueno acetal cïclico, dialquenol acetal, y enol ïter, en el que cada lïnea de trazos indica un enlace doble opcional.

9. El procedimiento de la reivindicaciïn 8, comprende la puesta en contacto del compuesto que comprende la Fïrmula (IV) con un donante de protones para formar un compuesto que comprende la Fïrmula (V) :

en la que:

R1 y R2 estïn independientemente elegidos entre hidrïgeno, halïgeno, hidroxi, amino, ciano, {-}OR8, hidrocarbilo, e hidrocarbilo substituido;

R3 estï elegido entre hidrïgeno, hidrocarbilo, e hidrocarbilo substituido;

R14 estï elegido entre hidrïgeno, halïgeno, hidroxi, {-}OR8, hidrocarbilo, e hidrocarbilo substituido; y

R8 es hidrocarbilo o hidrocarbilo substituido.

10. El procedimiento de la reivindicaciïn 9, en el que el donante de protones tiene un pKa menor de aproximadamente -2; y la relaciïn molar del compuesto que comprende la Fïrmula (IV) al donante de protones es aproximadamente 1:2 a aproximadamente 1:10.

11. El procedimiento de la reivindicaciïn 6, en el que el alqueno diol es etileno glicol; el donante de protones es ïcido metanosulfïnico; la relaciïn molar del compuesto que comprende la Fïrmula (I) al etileno glicol al ïcido metanosulfïnico es aproximadamente 1:4-30;3 y la reacciïn de la etapa (a) se lleva a cabo a una temperatura menor de aproximadamente 40ïC.

12. El procedimiento de la reivindicaciïn 6, en el que el aceptor de protones es hidruro sïdico; el alquil sulfato es dimetil sulfato; la relaciïn molar del compuesto que comprende la Fïrmula (I) al aceptor de protones al dialquil sulfato es aproximadamente 1:1, 5;1, 4 y la reacciïn de la etapa (a) se lleva a cabo a una temperatura menor de aproximadamente 40ïC.

13. El procedimiento de las reivindicaciones 11 ï 12, en el que el agente de N-desmetilaciïn es cloroformiato de etilo , cloroformiato de fenilo; el aceptor de protones es una sal carbonato o bicarbonato; la relaciïn molar del compuesto que comprende la Fïrmula (II) al agente de desmetilaciïn al aceptor de protones es desde aproximadamente 1:1, 2;2-3; la reacciïn de la etapa (b) se lleva a cabo a una temperatura desde aproximadamente 40ïC hasta aproximadamente 80ïC; el compuesto que comprende la Fïrmula (III) comprende menos de aproximadamente 0, 05% en peso de una impureza de aldol dïmero; y la actividad ïptica de los compuestos que comprenden las Fïrmulas (I) , (II) , ï (III) estï elegida entre (-) enantiïmero, (+) enantiïmero, y combinaciones de los mismos; y la configuraciïn de C-5, C-13, C-14, y C-9, respectivamente, estï elegida entre RRRR, RRRS, RRSR, RSRR, SRRR, RRSS, RSSR, SSRR, SRRS, SRSR, RSRS, RSSS, SRSS, SSRS, SSSR, y SSSS, con la condiciïn de que C-15, y C-16 estïn ambas o bien sobre la cara alfa o bien sobre la cara beta de la molïcula.

14. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 4 a 13, en el que la actividad ïptica de los compuestos que comprenden las Fïrmulas (I) , (II) , ï (III) estï elegida entre (-) enantiïmero, (+) enantiïmero, y combinaciones de los mismos; y la configuraciïn de C-5, C-13, C-14, y C-9, respectivamente, estï elegida entre RRRR, RRRS, RRSR, RSRR, SRRR, RRSS, RSSR, SSRR, SRRS, SRSR, RSRS, RSSS, SRSS, SSRS, SSSR, y SSSS, con la condiciïn de que C-15, y C-16 estïn ambas o bien sobre la cara alfa o bien sobre la cara beta de la molïcula.

15. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el que el N-hidrocarboxicarbonil morfinano, 6cetona-protegido, comprende menos de aproximadamente 0, 05% en peso de una impureza de aldol dïmero.