Las pirazoloquinolonas son potentes inhibidoras de la PARP.

Un compuesto de Fórmula (I)**Fórmula**

o una sal terapéuticamente aceptable del mismo,

donde

R1 y R2 junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo de 5, 6, 7 ó 8 miembros, el cicloalquilo puede estar sin sustituir o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo C1-C6, alquinilo, arilo, arilalcoxicarbonilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, ciano, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclocarbonilo, heterociclocarbonilalquilo, heterociclosulfonilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, NRARB, (NRARB)alquilo, (NRARB)carbonilo, (NRARB)carbonilalquilo y (NRARB)sulfonilo;

R3 se selecciona entre el grupo que consiste en arilo, cicloalquilo, heterociclo y heteroarilo;

X es NR4;

R4 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-C6; y

RA y RB se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, arilo, arilalquilo, arilalquilcarbonilo, arilalcoxi, arilalcoxicarbonilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo y heterociclo; donde el arilo, cicloalquilo y heterociclo representados por R3 en solitario o como parte de otro resto, están independientemente sin sustituir o sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo C1-C6, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquiltioalquilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, arilalcoxi, arilalcoxicarbonilo, carboxi, ciano, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, formilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro, oxo, -NRARB, (NRARB)alquilo, (NRARB)carbonilo, (NRARB)carbonilalquilo, (NRARB)sulfonilo, alquilsulfonilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, donde los restos de sustituyentes están adicionalmente sin sustituir.

Las Pirazoloquinolonas son potentes inhibidoras de la PARP

Esta solicitud reivindica su prioridad sobre la Solicitud de Patente Provisional de EE. UU. Serie Nº 60/773.513, presentada el 15 de febrero de 2006.

Campo de la técnica La presente invención se refiere a las pirazoloquinolonas, su preparación, y su uso como inhibidoras de la enzima poli (ADP-ribosa) polimerasa para la preparación de fármacos.

Antecedente La poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP) o poli (ADP-ribosa) sintasa (PARS) tiene un papel esencial al facilitar la reparación de ADN, controlar la transcripción de ARN, mediar en la muerte celular y la regulación de la respuesta inmunitaria. Estas acciones hacen que los inhibidores de la PARP se conviertan en dianas para un amplio espectro de trastornos. Los inhibidores de la PARP han demostrado tener una eficacia en numerosos modelos de enfermedad, particularmente en modelos de daño por reperfusión tras isquemia, enfermedad inflamatoria,

enfermedades degenerativas, protección de los efectos adversos de los compuestos citotóxicos, y la potenciación de la terapia citotóxica contra el cáncer. La PARP se ha evidenciado en la infección por retrovirus y por tanto los inhibidores de la PARP pueden utilizarse en la terapia anti-retroviral. Los inhibidores de la PARP han sido eficaces en la prevención del daño por reperfusión tras isquemia en modelos de infarto de miocardio, choque, otros daños neuronales, trasplante de órganos, así como en reperfusión del ojo, riñón, intestino y músculo esquelético. Los inhibidores han sido eficaces en enfermedades inflamatorias tales como artritis, gota, enfermedad inflamatoria del intestino grueso, inflamación del SNC tales como EM y encefalitis alérgica, sepsis, choque séptico, choque hemorrágico, fibrosis pulmonar, y uveítis. Los inhibidores de la PARP también son beneficiosos en varios modelos de enfermedades degenerativas incluyendo la diabetes (así como sus complicaciones) y enfermedad de Parkinson. Los inhibidores de la PARP pueden mejorar la toxicidad hepática por sobredosis de paracetamol, toxicidades cardíaca o renal por agentes antineoplásicos basados en doxorrubicina o platino, así como el daño de la piel secundario a mostazas sulfuradas. En varios modelos de cáncer, los inhibidores de la PARP potencian los efectos de la radiación y quimioterapia aumentando la muerte celular de las células cancerosas, limitando el crecimiento tumoral, disminuyendo la metástasis, y prolongando la supervivencia de los animales que albergan un cáncer.

El documento EP 0104 522 describe ciertos derivados pirazolo (3, 4-b) piridina, que tienen actividad analgésica, ansiolítica, antiinflamatoria y depresora del SNC, junto con su respectivo proceso de producción y composiciones farmacéuticas que comprenden las dichas pirazolopiridinas.

El documento EP 1 566 380 se refiere a un compuesto de isoquinolina, una forma ópticamente activa de la misma,

una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, una adducción en agua de la misma, un hidrato de la misma y un solvato de la misma, así como un agente para la profilaxis y/o tratamiento de una enfermedad producida por hiperreactividad de la poli (ADP-ribosa) polimerasa, que contiene el compuesto, y un agente para la profilaxis y/o el tratamiento del infarto cerebral, particularmente como un agente para la profilaxis y/o el tratamiento del infarto cerebral agudo.

Resumen de la invención 50 y sales terapéuticamente aceptables, donde R1 y R2 junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo de 5, 6, 7 ó 8 miembros, el cicloalquilo puede estar sin sustituir o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo C1-C6, alquinilo, arilo, arilalcoxicarbonilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, ciano, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclocarbonilo, heterociclocarbonilalquilo, heterociclosulfonilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, NRARB, (NRARB) alquilo, (NRARB) carbonilo, (NRARB) carbonilalquilo y (NRARB) sulfonilo; R3 se selecciona entre el grupo que consiste en arilo, cicloalquilo, heterociclo, y X es NR4;

R4 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-C6; y RA y RB se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, arilalquilcarbonilo, arilalcoxi, arilalcoxicarbonilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo y heterociclo; donde el arilo, cicloalquilo y heterociclo representados por R3 en solitario o como parte de otro resto, están independientemente sin sustituir o sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo C1-C6, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquiltioalquilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, arilalcoxi, arilalcoxicarbonilo, carboxi, ciano, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, formilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro, oxo, -NRARB, (NRARB) alquilo, (NRARB) carbonilo, (NRARB) carbonilalquilo, (NRARB) sulfonilo, alquilsulfonilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, donde los restos de sustituyentes están adicionalmente sin sustituir.

Descripción detallada de la invención En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (I) , o una sal terapéuticamente aceptable de los mismos, donde X es NR4.

En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (I) , o una sal terapéuticamente aceptable de los mismos, donde R1 y R2 junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo de 6 miembros.

En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (I) , o una sal terapéuticamente aceptable de los mismos, donde R3 es un heterociclo.

En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (I) , o una sal terapéuticamente aceptable de los mismos, donde R3 es pirrolidinilo.

En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (I) , o una sal terapéuticamente aceptable de los mismos, donde R1 y R2 junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo de 6 miembros; y R3 es pirrolidinilo.

En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I) , o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, junto con un vehículo terapéuticamente aceptable.

En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula (I) o una sal terapéuticamente aceptable del mismo para inhibir la PARP en un mamífero en el que se ha reconocido la necesidad de tal tratamiento administrando al animal una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de Fórmula (I) o una sal terapéuticamente aceptable del mismo.

En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula (I) o una sal terapéuticamente 45 aceptable del mismo para tratar el cáncer en un mamífero en el que se ha reconocido la necesidad de tal tratamiento administrando al mamífero una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de Fórmula (I) o una sal terapéuticamente aceptable del mismo.

También se desvela un compuesto de Fórmula (I) o una sal terapéuticamente aceptable del mismo para disminuir el volumen de un tumor en un mamífero en el que se ha reconocido la necesidad de tal tratamiento administrando al mamífero una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de Fórmula (I) o una sal terapéuticamente aceptable del mismo.

También se desvela un compuesto de Fórmula (I) o una sal terapéuticamente aceptable del mismo para tratar la 55 leucemia, cáncer de colon, glioblastomas, linfomas, melanomas, carcinomas de mama, o carcinomas cervicales en un mamífero en el que se ha reconocido la necesidad de tal tratamiento administrando al mamífero una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de Fórmula (I) o una sal terapéuticamente aceptable del mismo.

También se desvela un compuesto de Fórmula (I) o una sal terapéuticamente aceptable del mismo para potenciar la terapia citotóxica del cáncer en un mamífero en el que se ha reconocido la necesidad de tal tratamiento administrando al mamífero una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de Fórmula (I) o una sal terapéuticamente aceptable del mismo.

También se desvela un compuesto de Fórmula (I) o una sal terapéuticamente aceptable del mismo para potenciar la 65 terapia por radiación en un mamífero... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de Fórmula (I)

o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, donde R1 y R2 junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo de 5, 6, 7 ó 8 miembros, el cicloalquilo puede estar sin sustituir o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo C1-C6, alquinilo,

arilo, arilalcoxicarbonilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, ciano, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclocarbonilo, heterociclocarbonilalquilo, heterociclosulfonilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, NRARB, (NRARB) alquilo, (NRARB) carbonilo, (NRARB) carbonilalquilo y (NRARB) sulfonilo; R3 se selecciona entre el grupo que consiste en arilo, cicloalquilo, heterociclo y heteroarilo;

X es NR4; R4 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-C6; y RA y RB se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, arilo, arilalquilo, arilalquilcarbonilo, arilalcoxi, arilalcoxicarbonilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo y heterociclo; donde el arilo, cicloalquilo y heterociclo representados por R3 en solitario o como parte de otro resto, están independientemente sin sustituir o sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo C1-C6, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquiltioalquilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, arilalcoxi, arilalcoxicarbonilo, carboxi, ciano, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, formilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro, oxo, -NRARB, (NRARB) alquilo, (NRARB) carbonilo, (NRARB) carbonilalquilo, (NRARB) sulfonilo, alquilsulfonilo,

heterociclo, heterocicloalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, donde los restos de sustituyentes están adicionalmente sin sustituir.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado entre el grupo que consiste en 3-metil-1-fenil-3, 4, 6, 7, 8, 9-hexahidropirazolo[3, 4-c]isoquinolin-5-ona, 3-metil-1-tiofen-2-il-3, 4, 6, 7, 8, 9-hexahidropirazolo[3, 4-c]isoquinolin-5-ona, 1-ciclopropil-3-metil-3, 4, 6, 7, 8, 9-hexahidropirazolo[3, 4-c]isoquinolin-5-ona, 1- ( (3-clorofenil) -3-metil-3, 4, 6, 7, 8, 9-hexahidropirazolo[3, 4-c]isoquinolin-5-ona, 3-metil-1-tiofen-2-il-4, 6, 7, 8-tetrahidro-3H-2, 3, 4-triaza-as-indacen-5-ona,

1-ciclopropil-3-metil-4, 6, 7, 8-tetrahidro-3H-2, 3, 4-triaza-as-indacen-5-ona, 1-ciclopropil-3-metil-4, 6, 7, 8, 9, 10-hexahidro-3H-2, 3, 4-triazaciclohepta[e]inden-5-ona, 3- (3-metil-5-oxo-4, 5, 6, 7, 8, 9-hexahidropirazolo[3, 4-c]isoquinolin-1-il) -pirrolidin-1-carboxilato de bencilo, 3-metil-1-pirrolidin-3-il-3, 4, 6, 7, 8, 9-hexahidropirazolo[3, 4-c]isoquinolin-5-ona, 3-metil-1- (1-metilpirrolidin-3-il) -3, 4, 6, 7, 8, 9-hexahidropirazolo[3, 4-c]isoquinolin-5-ona,

1- ( (1-isopropilpirrolidin-3-il) -3-metil-3, 4, 6, 7, 8, 9-hexahidropirazolo[3, 4-c]isoquinolin-5-ona, 3-metil-1- (1-propilpirrolidin-3-il) -3, 4, 6, 7, 8, 9-hexahidropirazolo[3, 4-c]isoquinolin-5-ona, 1- ( (1-ciclopropilmetilpirrolidin-3-il) -3-metil-3, 4, 6, 7, 8, 9-hexahidropirazolo[3, 4-c]isoquinolin-5-ona, 1- ( (1-ciclobutilpirrolidin-3-il) -3-metil-3, 4, 6, 7, 8, 9-hexahidropirazolo[3, 4-c]isoquinolin-5-ona, (S) -3-metil-1-pirrolidin-2-il-3, 4, 6, 7, 8, 9-hexahidropirazolo[3, 4-c]isoquinolin-5-ona,

(S) -3-Metil-1- (1-metilpirrolidin-2-il) -3, 4, 6, 7, 8, 9-hexahidropirazolo[3, 4-c]isoquinolin-5-ona, (S) -3-metil-1- (1-propil-pirrolidin-2-il) -3, 4, 6, 7, 8, 9-hexahidropirazolo[3, 4-c]isoquinolin-5-ona, (S) -1- (1-isopropilpirrolidin-2-il) -3-metil-3, 4, 6, 7, 8, 9-hexahidropirazolo[3, 4-c]isoquinolin-5-ona, (S) -1- (1-ciclopropilmetilpirrolidin-2-il) -3-metil-3, 4, 6, 7, 8, 9-hexahidropirazolo[3, 4-c]isoquinolin-5-ona, (S) -1- (1-ciclobutilpirrolidin-2-il) -3-metil-3, 4, 6, 7, 8, 9-hexahidropirazolo[3, 4-c]isoquinolin-5-ona,

(S) -1- (1-isobutilpirrolidin-2-il) -3-metil-3, 4, 6, 7, 8, 9-hexahidropirazolo[3, 4-c]isoquinolin-5-ona, [4- (3-metil-5-oxo-3, 4, 6, 7, 8, 9-hexahidropirazolo[3, 4-c]isoquinolin-1-il) bencil]carbamato de bencilo, 1- ( (4-aminometilfenil) -3-metil-3, 4, 6, 7, 8, 9-hexahidropirazolo[3, 4-c]isoquinolin-5-ona,

1. ( (4-dimetilaminometilfenil) -3-metil-3, 4, 6, 7, 8, 9-hexahidropirazolo[3, 4-c]isoquinolin-5-ona, 1-[4- (isopropilamino-metil) -fenil]-3-metil-3, 4, 6, 7, 8, 9-hexahidropirazolo[3, 4-c]isoquinolin-5-ona, 1- ( (4-ciclohexilaminometilfenil) -3-metil-3, 4, 6, 7, 8, 9-hexahidropirazolo[3, 4-c]isoquinolin-5-ona, 1- ( (4-ciclopentilaminometilfenil) -3-metil-3, 4, 6, 7, 8, 9-hexahidropirazolo[3, 4-c]isoquinolin-5-ona, 1- ( (4-cicloheptilaminometilfenil) -3-metil-3, 4, 6, 7, 8, 9-hexahidropirazolo[3, 4-c]isoquinolin-5-ona, 1-[4- (isobutilaminometil) fenil]-3-metil-3, 4, 6, 7, 8, 9-hexahidropirazolo[3, 4-c]isoquinolin-5-ona, 1-4- (ciclobutilaminometil) fenil) -3-metil-3, 4, 6, 7, 8, 9-hexahidropirazolo[3, 4-c]isoquinolin-5-ona, 1-{4-[ (ciclopropilmetilamino) metil]fenil}-3-metil-3, 4, 6, 7, 8, 9-hexahidropirazolo[3, 4-c]isoquinolin-5-ona, 1-{4-[ (bisciclopropilmetilamino) metil]fenil}-3-metil-3, 4, 6, 7, 8, 9-hexahidropirazolo[3, 4-c]isoquinolin-5-ona, 3-metil-1- (4-propilaminometilfenil) -3, 4, 6, 7, 8, 9-hexahidropirazolo[3, 4-c]isoquinolin-5-ona, (S) -3-metil-1-piperidin-2-il-3, 4, 6, 7, 8, 9-hexahidropirazolo[3, 4-c]isoquinolin-5-ona, 1- ( (3-aminometilfenil) -3-metil-3, 4, 6, 7, 8, 9-hexahidropirazolo[3, 4-c]isoquinolin-5-ona, 1-{3-[ (dimetilamino) metil]fenil}-3-metil-3, 4, 6, 7, 8, 9-hexahidro-5H-pirazolo[3, 4-c]isoquinolin-5-ona, 3-metil-1-[ (2S) -1-propilpiperidin-2-il]-3, 4, 6, 7, 8, 9-hexahidro-5H-pirazolo[3, 4-c]isoquinolin-5-ona, 1-azetidin-3-il-3-metil-3, 4, 6, 7, 8, 9-hexahidro-5H-pirazolo[3, 4-c]isoquinolin-5-ona, 1- ( (1-ciclobutilazetidin-3-il) -3-metil-3, 4, 6, 7, 8, 9-hexahidro-5H-pirazolo[3, 4-c]isoquinolin-5-ona, 3-metil-1-[ (2R) -1- (2-feniletil) pirrolidin-2-il]-3, 4, 6, 7, 8, 9-hexahidro-5H-pirazolo[3, 4-c]isoquinolin-5-ona, 3-metil-1-piperidin-3-il-3, 4, 6, 7, 8, 9-hexahidro-5H-pirazolo[3, 4-c]isoquinolin-5-ona, 3-metil-1-piperidin-4-il-3, 4, 6, 7, 8, 9-hexahidro-5H-pirazolo[3, 4-c]isoquinolin-5-ona, 1-ciclopropil-3, 7-dimetil-3, 4, 6, 7, 8, 9-hexahidro-5H-pirazolo[3, 4-c]isoquinolin-5-ona, 3-etil-1- (1-metilpirrolidin-2-il) -3, 4, 6, 7, 8, 9-hexahidro-5H-pirazolo[3, 4-c]isoquinolin-5-ona, 3-metil-1- (1-metilpiperidin-3-il) -3, 4, 6, 7, 8, 9-hexahidro-5H-pirazolo[3, 4-c]isoquinolin-5-ona, 3-metil-1- (1-metilpiperidin-4-il) -3, 4, 6, 7, 8, 9-hexahidro-5H-pirazolo[3, 4-c]isoquinolin-5-ona, 3-isopropil-1- (1-metilpirrolidin-2-il) -3, 4, 6, 7, 8, 9-hexahidro-5H-pirazolo[3, 4-c]isoquinolin-5-ona, 3-metil-1-[1- (2-feniletil) piperidin-4-il]-3, 4, 6, 7, 8, 9-hexahidro-5H-pirazolo[3, 4-c]isoquinolin-5-ona, 3-metil-1-[ (2S) -1-metilpiperidin-2-il]-3, 4, 6, 7, 8, 9-hexahidro-5H-pirazolo[3, 4-c]isoquinolin-5-ona, 3-metil-1-[ (2R) -pirrolidin-2-il]-3, 4, 6, 7, 8, 9-hexahidro-5H-pirazolo[3, 4-c]isoquinolin-5-ona, 3-metil-1-[ (2R) -1-metilpirrolidin-2-il]-3, 4, 6, 7, 8, 9-hexahidro-5H-pirazolo[3, 4-c]isoquinolin-5-ona, 1-[ ( (2R) -1- (ciclopropilmetil) pirrolidin-2-il]-3-metil-3, 4, 6, 7, 8, 9-hexahidro-5H-pirazolo[3, 4-c]isoquinolin-5-ona, 3-metil-1- (1-propilpiperidin-3-il) -3, 4, 6, 7, 8, 9-hexahidro-5H-pirazolo[3, 4-c]isoquinolin-5-ona, 1- ( (3-{[ (ciclopropilmetil) amino]metil}fenil) -3-metil-3, 4, 6, 7, 8, 9-hexahidro-5H-pirazolo[3, 4-c]isoquinolin-5-ona, 1- ( (3-{[bis (ciclopropilmetil) amino]metil}fenil) -3-metil-3, 4, 6, 7, 8, 9-hexahidro-5H-pirazolo[3, 4-c]isoquinolin-5-ona, 1-{3-[ (ciclobutilamino) metil]fenil}-3-metil-3, 4, 6, 7, 8, 9-hexahidro-5H-pirazolo[3, 4-c]isoquinolin-5-ona, 1-{3-[ (diciclobutilamino) metil]fenil}-3-metil-3, 4, 6, 7, 8, 9-hexahidro-5H-pirazolo[3, 4-c]isoquinolin-5-ona, 1-{3-[ (ciclopentilamino) metil]fenil}-3-metil-3, 4, 6, 7, 8, 9-hexahidro-5H-pirazolo[3, 4-c]isoquinolin-5-ona, 3-metil-1-{3-[ (propilamino) metil]fenil}-3, 4, 6, 7, 8, 9-hexahidro-5H-pirazolo[3, 4-c]isoquinolin-5-ona, 1-{3-[ (cicloheptilamino) metil]fenil}-3-metil-3, 4, 6, 7, 8, 9-hexahidro-5H-pirazolo[3, 4-c]isoquinolin-5-ona, 1-{3-[ (ciclohexilamino) metil]fenil}-3-metil-3, 4, 6, 7, 8, 9-hexahidro-5H-pirazolo[3, 4-c]isoquinolin-5-ona, 1-{3-[ (isopropilamino) metil]fenil}-3-metil-3, 4, 6, 7, 8, 9-hexahidro-5H-pirazolo[3, 4-c]isoquinolin-5-ona, 1-{3-[ (isobutilamino) metil]fenil}-3-metil-3, 4, 6, 7, 8, 9-hexahidro-5H-pirazolo[3, 4-c]isoquinolin-5-ona, 3- (3-metil-5-oxo-4, 5, 6, 7, 8, 9-hexahidro-3H-pirazolo[3, 4-c]isoquinolin-1-il) azetidin-1-carboxilato de bencilo, 3-metil-1- (1-metilazetidin-3-il) -3, 4, 6, 7, 8, 9-hexahidro-5H-pirazolo[3, 4-c]isoquinolin-5-ona, 3-metil-1- (1-propilazetidin-3-il) -3, 4, 6, 7, 8, 9-hexahidro-5H-pirazolo[3, 4-c]isoquinolin-5-ona, 1- ( (1-isopropilazetidin-3-il) -3-metil-3, 4, 6, 7, 8, 9-hexahidro-5H-pirazolo[3, 4-c]isoquinolin-5-ona, 1- ( (1-ciclopentilazetidin-3-il) -3-metil-3, 4, 6, 7, 8, 9-hexahidro-5H-pirazolo[3, 4-c]isoquinolin-5-ona, 1- ( (1-ciclohexilazetidin-3-il) -3-metil-3, 4, 6, 7, 8, 9-hexahidro-5H-pirazolo[3, 4-c]isoquinolin-5-ona, 1- ( (1-cicloheptilazetidin-3-il) -3-metil-3, 4, 6, 7, 8, 9-hexahidro-5H-pirazolo[3, 4-c]isoquinolin-5-ona, 1-[1- (ciclopropilmetil) azetidin-3-il]-3-metil-3, 4, 6, 7, 8, 9-hexahidro-5H-pirazolo[3, 4-c]isoquinolin-5-ona, 1- ( (1-isobutilazetidin-3-il) -3-metil-3, 4, 6, 7, 8, 9-hexahidro-5H-pirazolo[3, 4-c]isoquinolin-5-ona, 2- (3-etil-5-oxo-4, 5, 6, 7, 8, 9-hexahidro-3H-pirazolo[3, 4-c]isoquinolin-1-il) pirrolidin-1-carboxilato de bencilo, 3-etil-1-pirrolidin-2-il-3, 4, 6, 7, 8, 9-hexahidro-5H-pirazolo[3, 4-c]isoquinolin-5-ona, 1- ( (1-ciclobutilpirrolidin-2-il) -3-etil-3, 4, 6, 7, 8, 9-hexahidro-5H-pirazolo[3, 4-c]isoquinolin-5-ona, 1-[1- (ciclopropilmetil) pirrolidin-2-il]-3-etil-3, 4, 6, 7, 8, 9-hexahidro-5H-pirazolo[3, 4-c]isoquinolin-5-ona, 1- ( (1-ciclopentilpirrolidin-2-il) -3-etil-3, 4, 6, 7, 8, 9-hexahidro-5H-pirazolo[3, 4-c]isoquinolin-5-ona, 1- ( (1-ciclohexilpirrolidin-2-il) -3-etil-3, 4, 6, 7, 8, 9-hexahidro-5H-pirazolo[3, 4-c]isoquinolin-5-ona, 1- ( (1-cicloheptilpirrolidin-2-il) -3-etil-3, 4, 6, 7, 8, 9-hexahidro-5H-pirazolo[3, 4-c]isoquinolin-5-ona, 3-etil-1- (1-isopropilpirrolidin-2-il) -3, 4, 6, 7, 8, 9-hexahidro-5H-pirazolo[3, 4-c]isoquinolin-5-ona, 3-etil-1-[1- (1-etilpropil) pirrolidin-2-il]-3, 4, 6, 7, 8, 9-hexahidro-5H-pirazolo[3, 4-c]isoquinolin-5-ona, 3-isopropil-1- (1-isopropilpirrolidin-2-il) -3, 4, 6, 7, 8, 9-hexahidro-5H-pirazolo[3, 4-c]isoquinolin-5-ona, 1-[1- (ciclopropilmetil) pirrolidin-2-il]-3-isopropil-3, 4, 6, 7, 8, 9-hexahidro-5H-pirazolo[3, 4-c]isoquinolin-5-ona, 1- ( (1-ciclobutilpirrolidin-2-il) -3-isopropil-3, 4, 6, 7, 8, 9-hexahidro-5H-pirazolo[3, 4-c]isoquinolin-5-ona, 1- ( (1-ciclopentilpirrolidin-2-il) -3-isopropil-3, 4, 6, 7, 8, 9-hexahidro-5H-pirazolo[3, 4-c]isoquinolin-5-ona, 1- ( (1-ciclohexilpirrolidin-2-il) -3-isopropil-3, 4, 6, 7, 8, 9-hexahidro-5H-pirazolo[3, 4-c]isoquinolin-5-ona, 3-isopropil-1-pirrolidin-2-il-3, 4, 6, 7, 8, 9-hexahidro-5H-pirazolo[3, 4-c]isoquinolin-5-ona, 3-metil-1-[ (2S) -piperidin-2-il]-3, 4, 6, 7, 8, 9-hexahidro-5H-pirazolo[3, 4-c]isoquinolin-5-ona, 1-[ ( (2S) -1- (ciclopropilmetil) piperidin-2-il]-3-metil-3, 4, 6, 7, 8, 9-hexahidro-5H-pirazolo[3, 4-c]isoquinolin-5-ona, 1-[ ( (2S) -1-ciclobutilpiperidin-2-il]-3-metil-3, 4, 6, 7, 8, 9-hexahidro-5H-pirazolo[3, 4-c]isoquinolin-5-ona, 1-[ ( (2S) -1-isobutilpiperidin-2-il]-3-metil-3, 4, 6, 7, 8, 9-hexahidro-5H-pirazolo[3, 4-c]isoquinolin-5-ona, 1-[ ( (2S) -1-ciclopentilpiperidin-2-il]-3-metil-3, 4, 6, 7, 8, 9-hexahidro-5H-pirazolo[3, 4-c]isoquinolin-5-ona, (2R) -2- (3-metil-5-oxo-4, 5, 6, 7, 8, 9-hexahidro-3H-pirazolo[3, 4-c]isoquinolin-1-il) pirrolidin-1-carboxilato de bencilo,

3-metil-1-[ (2R) -1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpirrolidin-2-il]-3, 4, 6, 7, 8, 9-hexahidro-5H-pirazolo[3, 4-c]isoquinolin-5-ona, 3- (3-metil-5-oxo-4, 5, 6, 7, 8, 9-hexahidro-3H-pirazolo[3, 4-c]isoquinolin-1-il) piperidin-1-carboxilato de bencilo, 4- (3-metil-5-oxo-4, 5, 6, 7, 8, 9-hexahidro-3H-pirazolo[3, 4-c]isoquinolin-1-il) piperidin-1-carboxilato de bencilo, 1- ( (1-isopropilpiperidin-3-il) -3-metil-3, 4, 6, 7, 8, 9-hexahidro-5H-pirazolo[3, 4-c]isoquinolin-5-ona, 1-[1- (ciclopropilmetil) piperidin-3-il]-3-metil-3, 4, 6, 7, 8, 9-hexahidro-5H-pirazolo[3, 4-c]isoquinolin-5-ona,

1- ( (1-ciclobutilpiperidin-3-il) -3-metil-3, 4, 6, 7, 8, 9-hexahidro-5H-pirazolo[3, 4-c]isoquinolin-5-ona, 1- ( (1-ciclopentilpiperidin-3-il) -3-metil-3, 4, 6, 7, 8, 9-hexahidro-5H-pirazolo[3, 4-c]isoquinolin-5-ona, 3-metil-1-[1- (2-feniletil) piperidin-3-il]-3, 4, 6, 7, 8, 9-hexahidro-5H-pirazolo[3, 4-c]isoquinolin-5-ona, 3-metil-1- (1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-3-il) -3, 4, 6, 7, 8, 9-hexahidro-5H-pirazolo[3, 4-c]isoquinolin-5-ona, 1-[1- (ciclopentilmetil) piperidin-3-il]-3-metil-3, 4, 6, 7, 8, 9-hexahidro-5H-pirazolo[3, 4-c]isoquinolin-5-ona,

3-metil-1- (1-propilpiperidin-4-il) -3, 4, 6, 7, 8, 9-hexahidro-5H-pirazolo[3, 4-c]isoquinolin-5-ona, 1- ( (1-isopropilpiperidin-4-il) -3-metil-3, 4, 6, 7, 8, 9-hexahidro-5H-pirazolo[3, 4-c]isoquinolin-5-ona, 1-[1- (ciclopropilmetil) piperidin-4-il]-3-metil-3, 4, 6, 7, 8, 9-hexahidro-5H-pirazolo[3, 4-c]isoquinolin-5-ona, 1- ( (1-ciclobutilpiperidin-4-il) -3-metil-3, 4, 6, 7, 8, 9-hexahidro-5H-pirazolo[3, 4-c]isoquinolin-5-ona, 1-