Inhibidores de Syk de imidazopiridinas.

Al menos una entidad química elegida de entre compuestos de la Fórmula I:

**Fórmula**

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que

R1 se elige de entre fenilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazolilo y tiazolilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido, y cada uno de los cuales está además opcionalmente condensado con un grupo heterocíclico o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido,

R2 es heteroarilo opcionalmente sustituido; y

R3 se elige de entre hidrógeno o alquilo inferior, con la condición de que si R2 es 3-(4-(terc-butil)benzamido)- 2-metilfenilo, entonces R3 sea alquilo inferior, con la condición de que si R1 es 5-(morfolin-4-carbonil)-piridin- 2-ilo, entonces R3 sea alquilo inferior

y con la condición además de que el compuesto de la Fórmula I no sea

1-[((6-{[6-(1H-indazol-6-il)imidazo[1,2-a]piridin-8-il]amino}piridin-3-il)oxi]-2-metilpropan-2-ol 1-((6-{[6-(1H-indazol-6-il)imidazo[1,2-a]piridin-8-il]amino}piridin-3-il)-3-metilazetidin-3-ol;

1-((6-{[6-(1H-indazol-6-il)imidazo[1,2-a]piridin-8-il]amino}piridin-3-il)azetidin-3-ol;

1-etil-N-[6-(1H-indazol-6-il)imidazo[1,2-a]piridin-8-il]-5-metil-1H-pirazol-3-amina;

N-[6-(1H-indazol-6-il)imidazo[1,2-a]piridin-8-il]-6-(morfolin-4-il)piridazin-3-amina;

2-N-[6-(1H-indazol-6-il)imidazo[1,2-a]piridin-8-il]-5-N-(2-metoxietil)-5-N-metilpiridin-2,5-diamina;

2-[((6-{[6-(1H-indazol-6-il)imidazo[1,2-a]piridin-8-il]amino}piridin-3-il(metil)amino]etan-1-ol; o

N-[6-(1H-indazol-6-il)-5-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-il]-5-(morfolin-4-il)piridin-2-amina,

en la que alquilo inferior tiene de 1 a 4 átomos de carbono.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2011/028194.

Solicitante: Gilead Connecticut, Inc. .

Inventor/es: CURRIE, KEVIN, S., LEE,Seung H, MITCHELL,Scott A, XU,Jianjun, SCHMITT,Aaron C, BLOMGREN,PETER, KROPF,JEFFREY E, ZHAO,ZHONGDONG.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/437 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › conteniendo el sistema heterocíclico un ciclo de cinco eslabones teniendo el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. indolicina, beta-carbolina.
  • A61P11/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Medicamentos para el tratamiento de trastornos del aparato respiratorio.
  • A61P19/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de problemas del esqueleto.
  • A61P29/00 A61P […] › Agentes analgésicos, antipiréticos o antiinflamatorios que no actúan sobre el sistema nervioso central, p. ej. agentes antirreumáticos; Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs).
  • A61P35/00 A61P […] › Agentes antineoplásicos.
  • A61P35/02 A61P […] › A61P 35/00 Agentes antineoplásicos. › específicos para la leucemia.
  • C07D471/04 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 471/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del sistema condensado, teniendo al menos un ciclo de seis miembros con un átomo de nitrógeno, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 463/00. › Sistemas condensados en orto.
  • C07D519/00 C07D […] › Compuestos heterocíclicos que contienen varios sistemas con varios heterociclos determinantes condensados entre sí o condensados con un sistema carbocíclico común no previstos en los grupos C07D 453/00 ó C07D 455/00.

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Fragmento de la descripción:

Inhibidores de Syk de imidazopiridinas Campo de la Invención

Se proporcionan en el presente documento ciertas imidazopiridinas, composiciones y métodos para su fabricación y uso.

Antecedentes

Las proteínas quinasas, la familia más grande de enzimas humanas, abarcan bastante más de 5 proteínas. La tirosina quinasa del bazo (Syk) es un miembro de la familia Syk de las tirosina quinasas, y es un regulador del desarrollo temprano de células B así como de la activación, señalización y supervivencia de células B maduras.

Syk es una tirosina quinasa no receptora que desempeña papeles críticos en la señalización mediada por el inmunorreceptor y la integrina en diversos tipos celulares, incluyendo células B, macrófagos, monocitos, mastocitos, eosinófilos, basófilos, neutrófilos, células dendríticas, plaquetas y osteoclastos. Los inmunorreceptores tal como se describe en el presente documento incluyen inmunorreceptores clásicos y moléculas similares a inmunorreceptores. Los inmunorreceptores clásicos incluyen receptores de antígeno de célula B y de célula T así como varios receptores de inmunoglobulina (receptores Fe). Las moléculas similares a inmunorreceptores o bien están estructuralmente relacionadas con los inmunorreceptores o bien participan en trayectorias de transducción de señal similares y se encuentran implicadas principalmente en funciones inmunes no adaptivas que incluyen la activación de neutrófilos, el reconocimiento de células citolíticas y la actividad de osteoclastos. Las integrinas son receptores de superficie celular que desempeñan papeles clave en el control de la adhesión y la activación de leucocitos en la inmunidad tanto innata como adaptiva.

El enlace al ligando conduce a la activación tanto de los inmunorreceptores como de las integrinas, lo cual da como resultado la activación de las quinasas de la familia Src, y la fosforilación de los motivos de activación basados en tirosina de inmunorreceptor (ITAM) en la superficie citoplasmática de los adaptadores transmembrana asociados con receptor. Syk se enlaza a los motivos ITAM fosforilados de los adaptadores, conduciendo a la activación de Syk y a la subsiguiente fosforilación y activación de las trayectorias de señalización en el sentido de 3.

Syk es esencial para la activación de células B a través de la señalización del receptor de célula B (BCR). Syk se activa al enlazarse a un BCR fosforilado e inicia de este modo los eventos de señalización temprana que siguen a la activación del BCR. La señalización de células B a través de BCR puede conducir a una amplia gama de productos biológicos, los cuales a su vez dependen de la etapa de desarrollo de células B. La magnitud y la duración de las señales de BCR deben regularse de manera precisa. La señalización mediada por BCR aberrante puede ocasionar la activación no regulada de células B y / o la formación de auto-anticuerpos patógenos que conducen a múltiples enfermedades autoinmunitarias y/o inflamatorias. Los ratones que carecen de Syk muestran una maduración dañada de las células B, una producción disminuida de inmunoglobulina, respuestas inmunes independientes de la célula T comprometidas y una marcada atenuación de la señal de calcio sostenida tras la estimulación de BCR.

Un gran conjunto de evidencias soporta el papel de las células B y del sistema inmune humoral en la patogenia de las enfermedades autoinmunitarias y/o inflamatorias. Los agentes terapéuticos a base de proteínas (tales como el Rituxan) desarrollados para reducir las células B representan un procedimiento para el tratamiento de un número de enfermedades autoinmunitarias e inflamatorias. Se sabe que los auto-anticuerpos y sus complejos inmunes resultantes desempeñan papeles patógenos en la enfermedad autoinmunitaria y/o en la enfermedad inflamatoria. La respuesta patógena a estos anticuerpos depende de la señalización a través de los receptores Fe que, a su vez, depende de Syk. Debido al papel de Syk en la activación de células B, así como la señalización dependiente del FcR, los inhibidores de Syk pueden ser útiles como inhibidores de la actividad patógena mediada por la célula B, incluyendo la producción de auto-anticuerpos. En consecuencia, se propone la inhibición de la actividad enzimática de Syk en células como un tratamiento para la enfermedad autoinmunitaria a través de sus efectos en la producción de auto-anticuerpos.

Syk también desempeña un papel clave en la desgranulación de mastocitos mediada por FCeRI y en la activación de eosinófilos. Por lo tanto, Syk tiene implicación en trastornos alérgicos, incluyendo el asma. Syk se enlaza a la cadena gamma fosforilada de FCeRI a través de sus dominios SH2 y es esencial para la señalización en el sentido de 3. Los mastocitos deficientes en Syk muestran secreción de citosina, ácido araquidónico y desgranulación defectuosa. Esto se ha mostrado también para agentes farmacológicos que inhiben la actividad de Syk en mastocitos. El tratamiento con oligonucleótidos Syk antisentido inhibe la infiltración inducida por antígeno de eosinófilos y neutrófilos en modelos animales de asma. Los eosinófilos deficientes en Syk muestran también una activación dañada en respuesta a la estimulación con FCeRI. En consecuencia, los inhibidores de molécula pequeña de Syk serán útiles para el tratamiento de enfermedades inflamatorias inducidas por alergia, incluyendo el asma.

Syk también se expresa en mastocitos y monocitos y se ha mostrado que es importante para la función de estas células. Por ejemplo, la deficiencia de Syk en ratones se asocia con la activación dañada de mastocitos mediada por IgE, que se manifiesta como una marcada disminución de la liberación de TNF-alfa y otras citosinas inflamatorias. También se ha mostrado que los inhibidores de Syk quinasa inhiben la desgranulación de mastocitos en los ensayos basados en células. Adicionalmente, se ha mostrado que los inhibidores de Syk inhiben la anafilaxis cutánea pasiva inducida por antígenos, la bronco-constricción y el edema bronquial en ratas.

Por lo tanto, la inhibición de la actividad de Syk puede ser útil para el tratamiento de trastornos alérgicos, enfermedades autoinmunitarias y enfermedades inflamatorias tales como: LES (Lupus Eritematoso Sistémico), artritis reumatoide, vasculitis múltiple, púrpura trombocitopénico idiopático (PTI), enfermedad fibrótica, miastenia gravis, rinitis alérgica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), síndrome de dificultad respiratoria adulta (sDRA) y asma. Además, se ha notificado que Syk desempeña un importante papel en la señalización tónica independiente del ligando a través del receptor de célula B, conocido por ser una importante señal de supervivencia en las células B. Por lo tanto, la inhibición de la actividad de Syk puede ser útil en el tratamiento de ciertos tipos de cáncer, incluyendo el linfoma de células B y la leucemia.

Los documentos WO 212/68258 y WO 21/68257 describen diversos inhibidores de Syk de imidazopirazina y formas de tratamiento de pacientes que padecen enfermedades y trastornos que son sensibles a la inhibición de la actividad de Syk.

El documento WO 29/77334 describe derivados de imidazopiridina y de imidazopiridazina que son útiles para inhibir Btk que son útiles en el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias e inflamatorias.

El documento WO 29/12468 describe derivados de 6-aril-imidazopirazina que son útiles en el tratamiento de enfermedades y trastornos que son sensibles a la inhibición de la actividad de Syk.

El documento WO 25/4729 también describe imidazopirazin-8-il aminas y métodos de tratamiento de enfermedades y trastornos usando estas que son sensibles a la inhibición de quinasa.

El documento WO 21/275 describe aminotñazolopiridinas y su uso como inhibidores de quinasa.

El documento WO 28/25821 describe derivados de triazol como inhibidores de quinasa y en particular inhibidores de Itk o PI3K.

El documento WO 21/6947 describe fenil-imidazopiridinas y piridazinas y su uso como inhibidores de Btk y en el tratamiento de enfermedades inflamatorias y autoinmunitarias.

Sumario de la invención

Se proporciona al menos una entidad química tal como se define en la reivindicación 1 elegida de entre compuestos de la Fórmula I:

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que

R1 se elige de entre fenilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazolilo y tiazolilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido, y cada uno de los cuales está además opcionalmente condensado con un grupo heterocíclico o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido,

R2 es heteroarilo opcionalmente... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Al menos una entidad química elegida de entre compuestos de la Fórmula I:

**(Ver fórmula)**

(I)

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que

R1 se elige de entre fenilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazolilo y tiazolilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido, y cada uno de los cuales está además opcionalmente condensado con un grupo heterocíclico o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido,

R2 es heteroarilo opcionalmente sustituido; y

R3 se elige de entre hidrógeno o alquilo inferior, con la condición de que si R2 es 3-(4-(terc-butil)benzamido)- 2-metilfenilo, entonces R3 sea alquilo inferior, con la condición de que si R1 es 5-(morfolin-4-carbonil)-piridin- 2-ilo, entonces R3 sea alquilo inferior

y con la condición además de que el compuesto de la Fórmula I no sea

1-[((6-{[6-(1H-indazol-6-il)imidazo[1,2-a]piridin-8-il]amino}piridin-3-il)oxi]-2-metilpropan-2-ol

1- ((6-{[6-(1H-indazol-6-il)imidazo[1,2-a]piridin-8-il]amino}piridin-3-il)-3-metilazetidin-3-ol;

1 -((6-{[6-(1 H-indazol-6-il)imidazo[1,2-a]piridin-8-il]amino}piridin-3-il)azetidin-3-ol;

1 -etil-N-[6-(1 H-indazol-6-il)imidazo[1,2-a]piridin-8-¡l]-5-met¡l-1 H-pirazol-3-amina;

N-[6-(1 H-indazol-6-il)imidazo[1,2-a]piridin-8-il]-6-(morfolin-4-il)piridazin-3-amina;

2- N-[6-(1 H-indazol-6-il)imidazo[1,2-a]piridin-8-il]-5-N-(2-metoxietil)-5-N-metilpiridin-2,5-diamina;

2-[((6-{[6-(1 H-indazol-6-il)imidazo[1,2-a]piridin-8-il]amino}piridin-3-il(metil)amino]etan-1 -ol; o N-[6-(1 H-indazol-6-il)-5-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-il]-5-(morfolin-4-il)piridin-2-amina,

en la que alquilo inferior tiene de 1 a 4 átomos de carbono.

2. Al menos una entidad química de la reivindicación 1, en la que R1 se elige de entre fenilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazolilo y tiazolilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más grupos elegidos de entre

hidroxi;

-NRbRc en la que Rb se elige de entre hidrógeno y alquilo CrC6 opcionalmente sustituido con uno o dos grupos elegidos de entre hidroxi y -O-alquilo C1-C4 y Rc se elige independientemente de entre hidrógeno y alquilo CrC4 opcionalmente sustituido con uno o dos grupos elegidos de entre hidroxi y -O-alquilo CrC4; heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos elegidos de entre hidroxi, cicloalquilo C3-C6, alquilo CrC4, -alquilo Ci-C4-OH, -alquilo Ci-C4--aiquilo CrC4, -alquilo Ci-C4-NH2, -N(alquilo Ci-C4)(alquilo Cr C4), -NH(alquilo CrC4), -C()(alquilo CrC4), -C()(alquilo CrC4-OH) y -O-alquilo CrC4;

-O-alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o dos grupos elegidos de entre hidroxi, cicloalquilo C3-C6, alquilo CrC4, -alquilo Ci-C4-OH, -alquilo Ci-C4--alquilo CrC4, -alquilo Ci-C4-NH2, -N(alquilo CrC4)(alquilo Cr C4), -NH(alquilo CrC4) y -O-alquilo CrC4; y

alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o dos grupos elegidos de entre hidroxi, cicloalquilo C3-C6, alquilo CrC4, -alquilo CrC4-OH, -alquilo Ci-C4--alquiio Ci-C4, -alquilo CrC4-NH2, -N(alquilo CrC4)(alquilo CrC4), - NH(alquilo CrC4) y -O-alquilo Ci-C4.

3. Al menos una entidad química de la reivindicación 2, en la que R1 se elige de entre piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazolilo y tiazolilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más grupos elegidos de entre:

hidroxi;

-NRbRc en la que Rb se elige de entre hidrógeno y alquilo CrCe opcionalmente sustituido con uno o dos grupos elegidos de entre hidroxi y -O-alquilo C1-C4 y Rc se elige independientemente de entre hidrógeno y alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con uno o dos grupos elegidos de entre hidroxi y -O-alquilo C1-C4; heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos elegidos de entre hidroxi, -O-alquilo C1-C4, - alquilo C1-C4-OH y alquilo C1-C4;

-O-alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o dos grupos elegidos de entre hidroxi, -O-alquilo C1-C4, -NH2, -N(alquilo CrC4)H y -N(alquilo CrC4)(alquilo C1-C4); y alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi.

4. Al menos una entidad química de la reivindicación 1, en la que R1 se elige de entre

3.4- dimetoxifenilo,

4- ((1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)fenilo,

5.6- dimetoxipiridin-2-ilo,

5- ((morfolin-4-il)piridin-2-ilo,

(R) -5-(2-(hidroximetil)morfolino)piridin-2-ilo,

(S) -5-(2-(hidroximetil)morfolino)piridin-2-ilo,

6- aminopiridin-2-ilo,

5-((4-hidroxi-4-metilpiperidin-1-il)piridin-2-ilo,

5-(((2-hidroxietil)(metil)amino)piridin-2-ilo,

5-(((2-metoxietil)(metil)amino)piridin-2-ilo,

S-(3-hidroxiazetidin-1-il)piridin-2-ilo,

5-((3-hidroxi-3-metilazetidin-1-il)piridin-2-ilo,

5-((2-hidroxi-2-metilpropoxi)piridin-2-ilo,

5-((etil(2-hidroxietil)amino)piridin-2-ilo,

5-((4-acetilpiperazin-1-il)piridin-2-ilo,

5-((4-(2-hidroxiacetil)piperazin-1-il)piridin-2-ilo,

5-((4-etilpiperazin-1-il)piridin-2-ilo,

pirimidin-4-ilo,

2-metoxipirimidin-4-ilo,

1 -metil-1 H-pirazol-3-ilo,

1 -etil-1 H-pirazol-3-ilo,

1 -et¡l-5-met¡l-1 H-pirazol-3-ilo,

1.5- dimetil-1 H-pirazol-3-ilo,

1 -((2-hidroxietil)-5-metil-1 H-pirazol-3-ilo,

5- ((hidroximetil)-1 -metil-1 H-pirazol-3-ilo,

6- ((morfolin-4-il)piridazin-3-ilo,

2-morfolinot¡azol-4-ilo,

6.7- dih¡dro-4H-pirazolo[5,1-c][1,4]oxazin-2-ilo,

5-acetil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-2-ilo, y 5-metanosulfonil-4H,5H,6H,7H-pirazolo[1,5-a]pirazin-2-ilo.

5. Al menos una entidad química de la reivindicación 1, en la que R1 se elige de entre fenilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazolilo y tiazolilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido y cada uno de los cuales está condensado con un grupo heterocíclico o heteroarilo y cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido.

6. Al menos una entidad química de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que R2 se elige de entre heteroarilo opcionalmente sustituido, dihidroindolilo opcionalmente sustituido con oxo y alquilo C1-C6, y dihidrobenzoxazinilo opcionalmente sustituido con oxo.

7. Al menos una entidad química de la reivindicación 6, en la que R2 se elige de entre 2,3-dimetil-2H-indazol-6-ilo, 1 H-indazolil-6-ilo, 1-metil-1 H-indazol-5-ilo, 1-metil-1 H-indazol-6-ilo, 3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-3-ona-6-ilo, 1-(2- hidroxietil)-1 H-benzo[d]imidazol-2-(3H)-ona-5-ilo, 3-amino-1 H-indazol-6-ilo, 1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-ilo, 1,3- benzoxazol-6-ilo, 3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-6-ilo, 2-hidroxiquinoxalin-7-ilo, 3-aminoquinolin-6-ilo, 2,3-dihidro-1 H- indol-6-ilo, 1 H,2H,3H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-2-ona, (3-hidroxietil)-1 H-indol-6-ilo, benzotiazolilo, 2-aminoquinazolin-6- ilo, 3,3-dimetilindolin-2-ona, 2,3-dihidro-1 H-indol-2-ona, 4-fluoro-1 H-indazol-6-ilo, 5-fluoro-1 H-indazol-6-ilo y 3-amino- 1 H-indazol-6-ilo. 8 9

8. Al menos una entidad química de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que R3 se elige de entre hidrógeno y metilo.

9. Al menos una entidad química de la reivindicación 1 elegida de entre:

N-(3,4-dimetoxifen¡l)-6-(1 H-¡ndazol-6-il)imidazo[1,2-a]piridin-8-amina, N-[6-(1H-indazol-6-il)imidazo[1,2-a]piridin-8-il]-5,6-dimetoxipiridin-2-amina,

N-[6-(1H-indazol-6-il)imidazo[1,2-a]piridin-8-il]pirimidin-4-amina,

N-[6-(1,3-benzotiazol-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-8-il]-5,6-dimetoxipiridin-2-amina,

7-{8-[(5,6-dimetoxipiridin-2-il)amino]imidazo[1,2-a]piridin-6-il}quinoxalin-2-ol,

6-{8-[(5,6-dimetoxipiridin-2-il)amino]imidazol[1,2-a]piridin-6-il}-1H-indazol-3-am¡na,

N-[6-(3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-6-il)imidazo[1,2-a]piridin-8-il]-5,6-dimetoxipiridin-2-amina,

N-[6-(1 H-indazol-6-il)imidazo[1,2-a]piridin-8-il]-1,8-dimetil-1 H-pirazol-3-amina,

6-{8-[(1 -etil-1 H-pirazol-3-il)amino]imidazo[1,2-a]piridin-6-il}-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-3-ona,

6-{8-[(1 -etil-1 H-pirazol-3-il)amino]imidazo[1,2-a]piridin-6-il}quinazolin-2-amina,

1.5- dimetil-N-[6-(1 -metil-1 H-1,3-benzodiazol-6-il)imidazo[1,2-a]piridin-8-il]-1 H-pirazol-3-amina, N-[6-(1H-indazol-6-il)imidazo[1,2-a]piridin-8-il]-5-(morfolin-4-il)pirid¡n-2-amina, N-[6-(1H-indazol-6-il)imidazo[1,2-a]piridin-8-il]-2-metoxipirimidin-4-amina,

N-[6-(3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-6-il)imidazo[1,2-a]piridin-8-il]-1,5-dimetil-1 H-pirazol-3-amina,

N-[6-(1 H-indazol-6-il)imidazo[1,2-a]piridin-8-il]-1 -metil-1 H-pirazol-3-amina,

1.5- dimetil-N-[6-(1 -metil-1 H-1,3-benzodiazol-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-8-il]-1 H-pirazol-3-amina, 2-N-[6-(1H-indazol-6-il)imidazo[1,2-a]piridin-8-il]piridin-2,6-diamina,

1- ((6-{[6-(1H-indazol-6-il)imidazo[1,2-a]piridin-8-il]amino}piridin-3-il)-4-metilpiperidin-4-ol, 6-((1H-indazol-6-il)-N-{4H,6H,7H-pirazol[3,2-c][1,4]oxazin-2-il}imidazo[1,2-a]piridin-8-amina, 6-((8-{[6-(morfolin-4-il)piridazin-3-il]amino}imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-3,4-d¡hidro-2H-1,4-benzoxazin-3-ona; [(2S)-4-(6-{[6-(1H-indazol-6-il)imidazo[1,2-a]piridin-8-il]amino}piridin-3-il)morfolin-2-il]metanol; [(2R)-4-(6-{[6-(1H-indazol-6-il)imidazo[1,2-a]piridin-8-il]amino}piridin-3-il)morfolin-2-il]metanol;

N-[6-(1 H-indazol-6-il)imidazo[1,2-a]piridin-8-il]-2-(morfolin-4-il)-1,3-tiazol-4-amina; N-{4H,6H,7H-pirazolo[3,2-c][1,4]oxazin-2-il}-6-{1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il}imidazo[1,2-a]piridin-8-amina;

1 -metil-N-(6-{1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il}imidazo[1,2-a]piridin-8-il)-1 H-pirazol-3-amina; N-(5-metil-6-{1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il}imidazo[1,2-a]piridin-8-il)-5-(morfolin-4-il)piridin-2-amina;

1.5- dimetil-N-(6-{1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il}imidazo[1,2-a]piridin-8-il)-1 H-pirazol-3-amina;

1 -((2-hidroxietil)-5-(8-{[5-(morfolin-4-il)piridin-2-il]amino}imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-2,3-dihidro-1 H-1,3-benzodiazol-

2- ona;

2-[etil({6-[(6-{1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il}imidazo[1,2-a]piridin-8-il)amino]piridin-3-il})amino]etan-1-ol;

1 -((4-{6-[(6-{1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il}imidazo[1,2-a]piridin-8-il)amino]piridin-3-il}piperazin-1 -il)etan-1 -ona; 2-[4-({6-[3-(2-hidroxietil)-1H-indol-6-il]imidazo[1,2-a]piridin-8-il}amino)fenil]-2-metilpropan-1-ol;

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

1. Una composición farmacéutica que comprende al menos una entidad química de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, junto con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable elegido de entre vehículos, adyuvantes y excipientes.

11. Una cantidad efectiva de al menos una entidad química de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para su uso en el tratamiento de un ser humano que tiene una enfermedad sensible a la inhibición de la actividad de Syk.

12. La entidad química para su uso de acuerdo con la reivindicación 11, en la que la enfermedad sensible a la inhibición de la actividad de Syk se selecciona entre:

cáncer, linfoma de células B; leucemia; artritis reumatoide; rinitis alérgica;

enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC),

síndrome de dificultad respiratoria adulta (sDRA);

una enfermedad inflamatoria inducida por alergia;

esclerosis múltiple;

enfermedad autoinmune;

enfermedad inflamatoria;

reacción inflamatoria aguda;

trastorno alérgico; y

enfermedad renal poliquística.

13. Un método para determinar la presencia de Syk en una muestra, que comprende poner en contacto la muestra con al menos una entidad química de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 bajo unas condiciones que permitan la detección de la actividad de Syk, detectar un nivel de actividad de Syk en la muestra, y a partir del mismo determinar la presencia o ausencia de Syk en la muestra.

14. Un método in vitro para inhibir la actividad de células B, que comprende poner en contacto células que expresan Syk con al menos una entidad química de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en una cantidad suficiente para disminuir de manera detectable la actividad de células B in vitro.

15. Un método in vitro para inhibir la hidrólisis de ATP, comprendiendo el método poner en contacto células que expresan Syk con al menos una entidad química de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en una cantidad suficiente para disminuir de manera detectable el nivel de hidrólisis de ATP in vitro.


 

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