Inhibidores de Syk de imidazopirazina.

Al menos una entidad química elegida de los compuestos de Fórmula (I):

**Fórmula**

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que

R1 se elige de (1-hidroxiciclobutil)fenilo, (1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)fenilo, (2,2,2-trifluoro-1- hidroxietil)fenilo, (1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)fenilo, (2-hidroxi-2-metilpropoxi)-3-metoxifenilo, (2- hidroxietil)(metil)amino)-3-metoxifenilo, (2-metoxietil)(metil)amino)-3-metoxifenilo, (1-hidroxietil)fenilo, 3,4- dimetoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-etoxi-3-metoxifenilo, 4-hidroximetil-3-metoxifenilo, 3-hidroximetil-4-metoxifenilo, 2-fluoro-4-metoxifenilo, 4-(dimetilamino)propoxi-3-metoxifenilo, 4-hidroxipropoxi-3-metoxifenilo, 4-(2-hidroxi-1,1- dimetiletil)fenilo, 4-(1-hidroxi-1-metiletil)fenilo, 4-metoxi-3-(pirrolidin-1-yl)fenilo, 3-metoxi-4-(pirrolidin-1-il)fenilo, 3- metoxi-4-(propan-2-iloxi)fenilo, 3-metoxi-4-(morfolin-4-il)fenilo, 4-(pirrolidin-1-il)fenilo, 4-(3-hidroxipirrolidinil)fenilo, 4-(4-hidroxipiperidinil)-3-metoxifenilo, 4-(3-hidroxiacetidinil)-3-metoxifenilo, 4-(3-hidroxipirrolidinil)-3-metoxifenilo, 4-(2-metoxipropan-2-il)fenilo, 4-(4-etilpiperazin-1-il)-3-metoxifenilo, 4-(4-etilpiperazin-1-il)fenilo, 4-(3-hidroxi-3- metilpiperidinil)fenilo, 3-hidroximetilfenilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-ilo, 4-metil-3,4-dihidro-2Hbenzo[ b][1,4]oxazin-6-ilo, 2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-7-ilo, 5-metil-2,3,4,5- tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-7-ilo, 2,3-dihidro-1H-indol-2-ona-6-ilo y 2,3-dihidro-1H-indol-2-ona-5-ilo; R2 se elige de 2-fluoropiridin-4-ilo, 5-metilpiridin-3-ilo, 5-cloropiridin-3-ilo y 2-aminopiridin-5-ilo;

R3 se elige de hidrógeno, alquilo C1-C4 y halo;

R4 se elige de hidrógeno y alquilo C1-C4; y

R5 es hidrógeno.

Inhibidores de Syk de imidazopirazina

En el presente documento se proporcionan ciertas imidazopirazinas, composiciones y métodos para su fabricación y su uso.

Las proteina quinasas, la familia más grande de enzimas humanas, abarcan sobre unas 500 proteínas. La Tirosina Qulnasa Esplénica (Syk) es un miembro de la familia Syk de tirosina quinasas, y es un regulador del desarrollo temprano de los linfocitos B así como de la activación, la señalización y la supervivencia de los linfocitos B maduros.

Syk es una tirosina quinasa no asociada al receptor que desempeña papeles críticos en la señalización mediada por inmunorreceptor y por integrina en diversos tipos celulares, incluyendo linfocitos B, macrófagos, monocitos, mastocitos, eosinófilos, basófilos, neutrófilos, células dendríticas, linfocitos T, linfocitos citolíticos naturales, plaquetas y osteoclastos. Los inmunorreceptores como se describen en el presente documento incluyen los inmunorreceptores clásicos y las moléculas similares a inmunorreceptores. Los inmunorreceptores clásicos incluyen los receptores de antígenos de los linfocitos B y de los linfocitos T así como diversos receptores de inmunoglobulinas (receptores FC). Las moléculas similares a inmunorreceptores están relacionadas estructuralmente con los inmunorreceptores o bien participan en rutas de transducción de señales similares y están principalmente implicadas en las funciones inmunes no adaptativas, incluyendo la activación de neutrófilos, el reconocimiento de los linfocitos citolíticos naturales y la actividad de los osteoclastos. Las integrinas son receptores de la superficie celular que desempeñan papeles clave en el control de la adhesión y de la activación de los leucocitos tanto en la inmunidad innata como en la adaptativa.

La unión de ligando da lugar a la activación de los inmunorreceptores y de las integrinas, que da como resultado que las quinasas de la familia Src se activen, y la fosforilación de los motivos de inmunorreceptor activable por tirosina (ITAM) en la cara citoplasmàtica de los adaptadores transmembrana asociados al receptor. Syk se une a los motivos ITAM fosforilados de los adaptadores, dando lugar a la activación de Syk y a la posterior fosforilación y activación de rutas de señalización aguas abajo.

Syk es esencial para la activación de los linfocitos B a través de la señalización del receptor de linfocito B (BCR). Syk se vuelve activada tras la unión al BCR fosforilado y de esta manera inicia los eventos de señalización temprana que siguen a la activación del BCR. La señalización de los linfocitos B a través del BCR puede dar lugar a un amplio intervalo de salidas biológicas, que a su vez dependen de la etapa de desarrollo del linfocito B. La magnitud y la duración de las señales del BCR deben regularse de manera precisa. La señalización mediada por BCR aberrante puede producir la activación desregulada de los linfocitos B y/o la formación de auto-anticuerpos patogénicos que dan lugar a múltiples enfermedades autolnmunes y/o Inflamatorias. Los ratones que carecen de Syk mostraron maduración dañada de los linfocitos B, producción disminuida de Inmunoglobulinas, respuestas Inmunes comprometidas linfocitos T-dependlentes y atenuación marcada de la señal de calcio sostenida tras la estimulación del BCR.

Una gran cantidad de evidencias apoyan el papel de los linfocitos B y del sistema Inmune humoral en la patogenia de las enfermedades autolnmunes y/o Inflamatorias. Los terapéuticos basados en proteínas (tales como Rituxan) desarrollados para mermar los linfocitos B representan una aproximación al tratamiento de un número de enfermedades autolnmunes e Inflamatorias. Se sabe que los autoantlcuerpos y sus complejos Inmunes resultantes desempeñan papeles patogénicos en una enfermedad autolnmune y/o en una enfermedad Inflamatoria. La respuesta patogénica a estos anticuerpos es dependiente de la señalización a través de los Receptores FC, que es, a su vez, dependiente de Syk. Debido al papel de Syk en la activación de los linfocitos B, así como de la señalización dependiente de FcR, los Inhibidores de Syk pueden ser útiles como Inhibidores de la actividad patogénica mediada por linfocitos B, Incluyendo la producción de autoantlcuerpos. Por lo tanto, la Inhibición de la actividad enzimàtica de Syk en las células se propone como un tratamiento para la enfermedad autolnmune a través de sus efectos en la producción de autoantlcuerpos.

Syk también desempeña un papel clave en la degradación de los mastocitos mediada por FCeRI y la activación de los eosinófilos. De esta manera, Syk está Implicada en los trastornos alérgicos Incluyendo el asma. Syk se une a la cadena gamma fosforilada del FCeRI a través de sus dominios SH2 y es esencial para la señalización aguas abajo. Los mastocitos deficientes en Syk demuestran una degranulación y una secreción de ácido araquldónlco y de citocina defectuosas. Esto también se ha mostrado para agentes farmacológicos que inhiben la actividad Syk en mastocitos. El tratamiento con oligonucleótidos Syk antisentido inhibe la infiltración inducida por antígeno de los eosinófilos y de los neutrófilos en un modelo animal de asma. Los eosinófilos deficientes en Syk también muestran una activación dañada en respuesta a la estimulación de FCeRI. Por lo tanto, los inhibidores de moléculas pequeños de Syk serán útiles para el tratamiento de enfermedades inflamatorias inducidas por alergia incluyendo asma.

Syk también se expresa en mastocitos y en monocitos y se ha demostrado que es importante para la función de estas células. Por ejemplo, la deficiencia de Syk en ratones está asociada con una activación dañada de mastocitos mediada por IgE, que es una disminución marcada de la liberación del TNF-alfa y de otras citocinas inflamatorias.

Los inhibidores de ia Syk quinasa también han demostrado inhibir ia degranuiación de ios mastocitos en ensayos basados en céiuias. Adicionaimente, unos inhibidores de Syk han demostrado inhibir ia anafiiaxis cutánea pasiva inducida por antígeno, ia broncoconstricción y ei edema bronquiai en ratas.

De esta manera, ia inhibición de ia actividad de Syk puede ser útii para ei tratamiento de trastornos aiérgicos, de enfermedades autoinmunes y de enfermedades infamatorias taies como: SLE, artritis reumatoide, vascuiitis múitipie, púrpura trombocitopénico idiopàtico (!TP), miastenia gravis, rinitis aiérgica, enfermedad puimonaria obstructiva crónica (EPOC), síndrome de distrés respiratorio dei aduito (SDRA) y asma. Además, se ha informado que Syk desempeña un papei importante en ia señaiización tónica independiente de ¡¡gando a través dei receptor dei iinfocito B, conocida como ser una seña! de supervivencia importante en ios iinfocitos B. De esta manera, ia inhibición de ia actividad de Syk puede ser útii para tratar ciertos tipos de cáncer, inciuyendo ¡inforna de iinfocitos T y ieucemia.

Se desveia ai menos una entidad química eiegida de ios compuestos de Fórmuia (i) como se define en ias reivindicaciones y ias saies farmacéuticamente aceptabies de ios mismos. Se desveia ai menos una entidad química eiegida de ios compuestos de Fórmuia (i):

y ias saies farmacéuticamente aceptabies de ios mismos, en ia que Ri está fenii sustituido con uno o dos grupos eiegidos de

haio,

hidroxi,

carboxi,

ciano,

cicioaiquiio opcionaimente sustituido con uno o dos grupos eiegidos de hidroxi, aicoxi inferior y aiquiio inferior, cicioaiquiioxi opcionaimente sustituido con uno o dos grupos eiegidos de hidroxi, aicoxi inferior y aiquiio inferior, heterocicioaiquiio opcionaimente sustituido con uno o dos grupos eiegidos de aciio, haio, amino opcionaimente sustituido, hidroxi, aicoxi inferior, aiquiio inferior, aiquiio inferior sustituido con hidroxi, aiquiio inferior sustituido con aicoxi inferior, aiquiio inferior sustituido con uno, dos o tres grupos haio, amino opcionaimente sustituido, heterocicioaiquiio opcionaimente sustituido y oxo,

heterocicioaiquiioxi opcionaimente sustituido con uno o dos grupos eiegidos de haio, amino opcionaimente sustituido, hidroxi, aicoxi inferior, aiquiio inferior, aiquiio inferior sustituido con hidroxi, aiquiio inferior sustituido con aicoxi inferior, aiquiio inferior sustituido con uno, dos o tres grupos haio, amino opcionaimente sustituido, heterocicioaiquiio opcionaimente sustituido y oxo,

amino opcionaimente sustituido con uno o dos grupos eiegidos de aiquiio inferior, aiquiio inferior sustituido con haio, aiquiio inferior sustituido con hidroxi y aiquiio inferior sustituido con aicoxi inferior,

-C(0)NReR7 en ei que Re y R7 se seieccionan independientemente de hidrógeno, aiquiio inferior, aiquiio inferior sustituido... [Seguir leyendo]

1. Al menos una entidad química elegida de los compuestos de Fórmula (I):

y sales farmacéuticamente

Ri se elige de (l-hidroxiciclobutil)fenilo, (1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)fenilo, (2,2,2-trifluoro-1- hidroxietil)fenilo, (1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)fenilo, (2-hidroxi-2-metilpropoxi)-3-metoxifenilo, (2- hidroxietil)(metil)amino)-3-metoxifenilo, (2-metoxietil)(metil)amino)-3-metoxifenilo, (1 -hidroxietil)fenilo, 3,4- dimetoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-etoxi-3-metoxifenilo, 4-hidroximetil-3-metoxifenilo, 3-hidroximetil-4-metoxifenilo, 2-fluoro-4-metoxifenilo, 4-(dimetilamino)propoxi-3-metoxifenilo, 4-hidroxipropoxi-3-metoxifenilo, 4-(2-hidroxi-1,1- dimetiletil)fenilo, 4-(1 -hidroxi-1 -metiletil)fenilo, 4-metoxi-3-(pirrolidin-1 -yl)fenilo, 3-metoxi-4-(pirrolidin-1 -il)fenilo, 3- metoxi-4-(propan-2-iloxi)fenilo, 3-metoxi-4-(morfolin-4-il)fenilo, 4-(pirrolidin-1-il)fenilo, 4-(3-hidroxipirrolidinil)fenilo, 4-(4-hidroxipiperidinil)-3-metoxifenilo, 4-(3-hidroxiacetidinil)-3-metoxifenilo, 4-(3-hidroxipirrolidinil)-3-metoxifenilo, 4-(2-metoxipropan-2-il)fenilo, 4-(4-etilpiperazin-1 -il)-3-metoxifenilo, 4-(4-etilpiperazin-1 -il)fenilo, 4-(3-hidroxi-3- metilpiperidinil)fenilo, 3-hidroximetilfenilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-ilo, 4-metil-3,4-dihidro-2H- benzo[b][1,4]oxazin-6-ilo, 2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-7-ilo, 5-metil-2,3,4,5-

tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-7-ilo, 2,3-dihidro-1 H-indol-2-ona-6-ilo y 2,3-dihidro-1 H-indol-2-ona-5-ilo;

R2 se elige de 2-fluoropiridin-4-ilo, 5-metilpiridin-3-ilo, 5-cloropiridin-3-ilo y 2-aminopiridin-5-ilo;

R3 se elige de hidrógeno, alquilo C1-C4 y halo;

R4 se elige de hidrógeno y alquilo C1-C4; y R5 es hidrógeno.

2. Al menos una entidad química de la reivindicación 1, en la que R1 se elige de (1-hidroxietil)fenilo, 3,4- dimetoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-etoxi-3-metoxifenilo, 4-hidroximetil-3-metoxifenilo, 3-hidroximetil-4-metoxifenilo, 2- fluoro-4-metoxifenilo, 4-(dimetilamino)propoxi-3-metoxifenilo, 4-hidroxipropoxi-3-metoxifenilo, 4-(2-hidroxi-1,1- dimetiletil)fenilo, 4-(1 -hidroxi-1 -metiletil)fenilo, 4-metoxi-3-(pirrolidin-1 -yl)fenilo, 3-metoxi-4-(pirrolidin-1 -il)fenilo, 3- metoxi-4-(propan-2-iloxi)fenilo, 3-metoxi-4-(morfolin-4-il)fenilo, 4-(pirrolidin-1 -il)fenilo, 4-(3-hidroxipirrolidinil)fenilo, 4- (4-hidroxipiperidinil)-3-metoxifenilo, 4-(3-hidroxiacetidinil)-3-metoxifenilo, 4-(3-hidroxipirrolidinil)-3-metoxifenilo, 4-(2- metoxipropan-2-il)fenilo, 4-(4-etilpiperazin-1 -il)-3-metoxifenilo, 4-(4-etilpiperazin-1 -il)fenilo, 4-(3-hidroxi-3- metilpiperidinil)fenilo y 3-hidroximetilfenilo.

3. Al menos una entidad química elegida de:

y

o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

4. Una composición farmacéutica que comprende al menos una entidad química de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, junto con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable elegido de vehículos, adyuvantes y excipientes.

5. Al menos una entidad química de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para usar en un método para tratar un ser humano que tiene una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en cáncer, una enfermedad autoinmune, una enfermedad inflamatoria y un trastorno alérgico.

6. Al menos una entidad química para usar de acuerdo con la reivindicación 5, en donde una cantidad eficaz de dicha al menos una entidad química se administra intravenosa, intramuscular, parenteral u oralmente.

7. Al menos una entidad química para usar de acuerdo con la reivindicación 5, en donde la enfermedad se selecciona del grupo que consiste en artritis reumatoide, rinitis alérgica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), síndrome de diestrés respiratorio del adulto (SDRA), enfermedad inflamatoria inducida por alergia, esclerosis múltiple, reacción inflamatoria aguda y enfermedad del riñón poliquístico.

8. Al menos una entidad química para usar de acuerdo con la reivindicación 5, en donde la enfermedad es linfoma de linfocitos B o leucemia.

9. Un método para determinar la presencia de Syk en una muestra, que comprende la puesta en contacto de la muestra con al menos una entidad química de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en condiciones que permitan la detección de la actividad de Syk, la detección de un nivel de la actividad de Syk en la muestra y a partir de la misma determinar la presencia o la ausencia de Syk en la muestra.

10. Un método /n v/'fro para inhibir ia actividad de los linfocitos B que comprende la puesta en contacto de células que expresan Syk con al menos una entidad química de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en una cantidad suficiente para disminuir de modo detectable la actividad de los linfocitos B /n y/fro.

5 11. Un método ;n y/fro para inhibir la hidrólisis de ATP, comprendiendo el método la puesta en contacto de células

que expresan Syk con al menos una entidad química de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en una cantidad suficiente para disminuir de modo detectable el nivel de la hidrólisis de ATP /n y/fro.