Piridazinonas, procedimiento de preparación y procedimientos de utilización de las mismas.

Compuesto seleccionado de la fórmula I:**Fórmula**

y sus estereoisómeros,

tautómeros o sales farmacéuticamente aceptables, en la que:

R1 se selecciona de entre:**Fórmula**

en las que la línea ondulada indica el sitio de unión;

R4 se selecciona de entre OH, CN, NRbRc, cicloalquilo C3-C6 sustituido opcionalmente con alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C4 y alquilo C1-C6 sustituido opcionalmente con OH u O-alquilo C1-C4;

R2 es H, CH3 o CF3;

el anillo B se selecciona de entre fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros que presenta por lo menos un átomo anular de nitrógeno y heterociclilo de 8 a 11 miembros que presenta por lo menos un átomo anular de nitrógeno; R3 se selecciona independientemente de entre H, -Ra, -ORb, -SRb, -NRbRc, halo, ciano, nitro, -CORb, -CO2Rb, -CONRbRc, -OCORb, -OCO2Ra, -OCONRbRc, -NRcCORb, -NRcCO2Ra, -NRcCONRbRc, -CO2Rb, -CONRbRc, -NRcCORb, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRbRc y -NRcSO2Ra; o dos grupos R3 adyacentes se toman opcionalmente conjuntamente para formar un anillo de 5-6 miembros que presenta 0 a 2 heteroátomos seleccionados de entre O, S o N, en el que dicho anillo de 5-6 miembros se fusiona al anillo B;

Ra es un grupo C1-C6 alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, en el que cada miembro de Ra se sustituye opcionalmente con uno a tres grupos R11;

Rb es H, un grupo C1-C6 alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, en el que cada miembro de Rb excepto H se sustituye opcionalmente con uno a tres grupos R11;

Rc es H o alquilo C1-C4 sustituido opcionalmente con uno a tres grupos R11; o Rb y Rc, y el nitrógeno al que se encuentran unidos, forman un grupo heterocicloalquilo sustituido opcionalmente;

cada R11 se selecciona independientemente de entre un grupo C1-C4 alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, aril-alquilo C1-C4, heteroaril-alquilo C1-C4, cicloalquil-alquilo C1-C4, heterocicloalquil-alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, -O-alquilo C1-C4, -O-heterocicloalquilo, -O-alquil C1-C4-fenilo, -alquilo C1-C4-OH, -O-haloalquilo C1-C4, -OH, -NH2, -alquilo C1-C4-NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)(alquil C1-C4-fenilo), -NH(alquil C1-C4-fenilo), ciano, nitro, oxo, -CO2H, -C(O)O-alquilo C1-C4, -CON(alquilo C1-C4)(alquilo C1-C4), -CONH(alquilo C1-C4), -CONH2, -NHC(O)(alquilo C1-C4), -NHC(O)(fenilo), -N(alquilo C1-C4)C(O)(alquilo C1- C4), -N(alquilo C1-C4)C(O)(fenilo), -C(O)alquilo C1-C4, -C(O)fenilo C1-C4, -C(O)haloalquilo C1-C4, -OC(O)alquilo C1- C4, -SO2(alquilo C1-C4), -SO2(fenilo), -SO2(haloalquilo C1-C4), -SO2NH2, -SO2NH(alquilo C1-C4), -SO2NH(fenilo), -NHSO2(alquilo C1-C4), -NHSO2(fenilo) y -NHSO2(haloalquilo C1-C4);

R6 es H, CH3, F, Cl, CN, OCH3, OH o metilo sustituido con OH, OCH3 o uno o más grupos halo;

R7 es H, CH3, F, Cl, CN u OCH3;

R8 es H, CH3, CF3, F, Cl, CN u OCH3;

cada R9 es independientemente alquilo C1-C3; y

cada R10 es independientemente H o CH3.

Piridazinonas, procedimiento de preparación y procedimientos de utilización de las mismas.

Campo de la invención

La invención se refiere de manera general a compuestos para tratar trastornos mediados por la tirosina cinasa de Bruton (Btk), entre ellos los inflamatorios, los inmunitarios y el cáncer, y más concretamente a compuestos que inhiben la actividad de la Btk. La invención se refiere además a la utilización de los compuestos para el diagnóstico o tratamiento in vitro, in situ e in vivo de células de mamífero o estados patológicos asociadas.

Antecedentes de la invención

Las proteína cinasas, la familia más grande de enzimas humanos, supera ampliamente las 5 proteínas. La tirosina cinasa de Bruton (Btk) es un elemento de la familia Tec de tirosina cinasas y es un regulador del desarrollo temprano de las células B, así como de la activación, señalización y supervivencia de las células B maduras.

La señalización de las células B mediante el receptor de células B (RCB) puede conducir a un amplio abanico de resultados biológicos, que a su vez dependen del estadio de desarrollo de la célula B. La magnitud y la duración de la señales del RCB deben regularse con precisión. La señalización mediada por RCB aberrante puede provocar la desregulación de la activación de las células B y/o la formación de autoanticuerpos patogénicos que conducen a múltiples enfermedades autoinmunitarias y/o inflamatorias. La mutación de la Btk en el ser humano resulta en agamaglobulinemia ligada a X (ALX). Esta enfermedad se asocia a una maduración alterada de las células B, a una reducción de la producción de ¡nmunoglobulinas, a un compromiso de las respuestas ¡nmunológicas independientes de células T y a una marcada atenuación de la señal de calcio sostenido con la estimulación del RCB.

Se han encontrado pruebas en modelos de ratón deficiente en Btk del papel de la Btk en trastornos alérgicos y/o enfermedades autoinmunitahas y/o enfermedades inflamatorias. Por ejemplo, en modelos preclínicos murinos estándares de lupus eritematoso sistémico (LES), se ha demostrado que la deficiencia de Btk resulta en una marcada mejora del avance de la enfermedad. Además, los ratones deficientes en Btk también pueden ser resistentes al desarrollo de artritis Inducida por colágeno y menos susceptibles a la artritis inducida por Staphylococcus.

Un gran conjunto de pruebas apoya el papel de las células B y el sistema ¡nmunológico humoral en la patogénesis de las enfermedades autoinmunitarias y/o inflamatorias. Los terapéuticos basados en proteínas (tales como el Rituxan) desarrollados para reducir el número de células B, representan un enfoque para el tratamiento de varias enfermedades autoinmunitarias y/o inflamatorias. Debido al papel de la Btk en la activación de las células B, los inhibidores de la Btk podrían resultar útiles como Inhibidores de la actividad patogénica mediada por las células B (tal como la producción de autoanticuerpos).

La Btk también se expresa en osteoclastos, mastocltos y monocitos y se ha demostrado que resulta Importante para el funcionamiento de estas células. Por ejemplo, la deficiencia de Btk en ratones se asocia a alteraciones de la activación de los mastocitos mediada por IgE (marcada disminución de la liberación de TNF-alfa y otras cltoqulnas inflamatorias) y la deficiencia de la Btk en el ser humano se asocia a una producción de TNF-alfa muy reducida por parte de los monocitos activados.

De esta manera, la Inhibición de la actividad de la Btk podría resultar útil en el tratamiento de trastornos alérgicos y/o enfermedades autoinmunitarias y/o inflamatorias tales como LES, artritis reumatolde, múltiples vasculitis, púrpura trombocltopénlca idiopática (PTI), miastenia grave, rinitis alérgica y asma. Además, se ha Informado de que Btk desempeña un papel en la apoptosis; de esta manera, la inhibición de la actividad de la Btk podría resultar útil para el cáncer, así como en el tratamiento del linfoma de células B y la leucemia. Además, dado el papel de la Btk en la función de los osteoclastos, la inhibición de la actividad de la Btk podría resultar útil en el tratamiento de trastornos óseos tales como la osteoporosis.

El documento n°WO 29/53269 A1 da a conocer determinados derivados de pirimidina y piridina que inhiben la Btk y resultan útiles en el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias e inflamatorias causadas por la activación aberrante de las células B.

El documento n° WO 29/156284 A1 da a conocer determinados derivados 5-fenil-1 H-piridín-2-ona y 6-fenil-2H- pmdazín-3-ona que Inhiben la Btk y resultan útiles en el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias e Inflamatorias causadas por la activación aberrante de las células B.

Tanto el documento n° WO 21/17 A1 como el documento n° WO 21/12238 A1 dan a conocer además determinados derivados 5-fenil-1 H-piridín-2-ona, 6-fenll-2H-p¡r¡dazín-3-ona y 5-fenil-1H-pirazín-2-ona que inhiben la Btk y resultan útiles en el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias e inflamatorias causadas por la activación aberrante de las células B.

Sumario de la invención

La invención se refiere de manera general a compuestos de fórmula I con actividad moduladora de la tirosina cinasa de Bruton (Btk).

Los compuestos de fórmula I presentan la estructura:

incluyendo sus estereoisómeros, tautómeros o sales farmacéuticamente aceptables. Los diversos sustituyentes se definen a continuación en la presente memoria.

Un aspecto de la invención es una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I y un portador, deslizante, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica puede comprender además un segundo agente terapéutico.

Otro aspecto de la invención es un procedimiento para preparar una composición farmacéutica, que comprende combinar un compuesto de fórmula I con un portador farmacéuticamente aceptable.

La invención incluye la utilización de compuestos de fórmula I en el tratamiento de una enfermedad o trastorno seleccionado de entre trastornos inmunológicos, cáncer, enfermedades cardiovasculares, infección vírica, inflamación, trastornos del metabolismo/función endocrina y trastornos neurológicos, y mediados por la tirosina cinasa de Bruton.

La invención incluye un kit para el tratamiento de una condición mediada por la tirosina cinasa de Bruton, que comprende: a) una primera composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I, y b) instrucciones de utilización.

La invención incluye un compuesto de fórmula I para la utilización a modo de medicamento y para la utilización en el tratamiento de una enfermedad o trastorno seleccionado de entre trastornos inmunológicos, cáncer, enfermedades cardiovasculares, infecciones víricas, inflamación, trastornos del metabolismo/función endocrina y trastornos neurológicos, y mediados por la tirosina cinasa de Bruton.

La invención incluye la utilización de un compuesto de fórmula I en la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de trastornos inmunológicos, cáncer, enfermedades cardiovasculares, infecciones víricas, inflamación, trastornos del metabolismo/función endocrina y trastornos neurológicos, y en la que el medicamento media en la tirosina cinasa de Bruton.

La invención incluye métodos de preparación de un compuesto de fórmula I.

Breve descripción de los dibujos

La figura 1 muestra una ruta sintética ejemplificativa para preparar compuestos de fórmula I 8 que implica una reacción de Buchwald para acoplar una pirolona bicíclica 4 con un metil- o hidroximetil-benceno 5, rindiendo el intermediario 6, seguido de reacciones de Suzuki sucesivas para preparar un boronato 7 y acoplarlo con una bromo- piridona o bromo-pirazinona 2, o mediante una única reacción de Suzuki para acoplar 6 con un piridona-boronato o pirazinona-boronato 3. La bromo-piridona o bromo-pirazinona 2 puede prepararse mediante una reacción de Buchwald de una di bromo-piridona o dibromo-pirazinona con una amina heterocíclica o un compuesto de anilina. Los piridona-boronatos o pirazinona-boronatos 3 pueden prepararse mediante una reacción de Suzuki de 2 con un diboronato.

La figura 2 muestra una ruta sintética ejemplificativa para preparar compuestos de fórmula I 8, que implica ensamblar la pirolona bicíclica en un derivado bromoanilina, proporcionando un bromuro que puede utilizarse en las funciones indicadas en la figura 1.

La figura 3 muestra una ruta sintética ejemplificativa para preparar compuestos de fórmula I 8, que implica ensamblar la pirolona bicíclica en el derivado amino del resto de la... [Seguir leyendo]

1. Compuesto seleccionado de la fórmula I:

y sus estereolsómeros, tautómeros o sales farmacéuticamente aceptables, en la que: R1 se selecciona de entre:

en las que la línea ondulada indica el sitio de unión;

R4 se selecciona de entre OH, CN, NRbRc, clcloalqullo C3-C6 sustituido opcionalmente con alquilo Ci-C6 o haloalqullo C1-C4 y alquilo C1-C6 sustituido opclonalmente con OH u O-alquilo C1-C4;

R2 es H, CH3 o CF3;

el anillo B se selecciona de entre fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros que presenta por lo menos un átomo anular de nitrógeno y heteroclclllo de 8 a 11 miembros que presenta por lo menos un átomo anular de nitrógeno;

R3 se selecciona independientemente de entre H, -Ra, -ORb, -SRb, -NRbRc, halo, ciano, nitro, -CORb, -C2Rb, -CONRbRc, -OCORb, -OC2Ra, -OCONRbRc, -NRcCORb, -NRcC2Ra, -NRcCONRbRc, -C2Rb, -CONRbRc, -NRcCORb, -SOR3, -S2Ra, -S2NRbRc y -NRcS2Ra; o dos grupos R3 adyacentes se toman opcionalmente conjuntamente para formar un anillo de 5-6 miembros que presenta a 2 heteroátomos seleccionados de entre O, S o N, en el que dicho anillo de 5-6 miembros se fusiona al anillo B;

Ra es un grupo C1-C6 alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, en el que cada miembro de Ra se sustituye opcionalmente con uno a tres grupos R11;

Rb es H, un grupo C1-C6 alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, en el que cada miembro de Rb excepto H se sustituye opcionalmente con uno a tres grupos R11;

Rc es H o alquilo C1-C4 sustituido opcionalmente con uno a tres grupos R11; o Rb y Rc, y el nitrógeno al que se encuentran unidos, forman un grupo heterocicloalquilo sustituido opcionalmente;

cada R11 se selecciona independientemente de entre un grupo C1-C4 alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, aril-alquilo C1-C4, heteroaril-alquilo C1-C4, cicloalquil-alquilo C1-C4, heterocicloalquil-alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, -O-alquilo C1-C4, -O-heterocicloalquilo, -O-alquil Ci-C4-fenilo, -alquilo C1-C4-OH, -O-haloalquilo C1-C4, -OH, -NH2, -alquilo Ci-C4-NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo Ci-C4)(alquilo C1-C4), -N(alquilo Ci-C4)(alquil Ci-C4-fenilo), -NH(alquil Ci-C4-fenilo), ciano, nitro, oxo, -C2H, -C()-alquilo C1-C4, -CON(alquilo Ci-C4)(alquilo C1-C4), -CONH(alquilo C1-C4), -CONH2, -NHC()(alquilo C1-C4), -NHC()(fenilo), -N(alquilo Ci-C4)C()(alquilo C1- C4), -N(alquilo Ci-C4)C()(fenilo), -C()alquilo C1-C4, -C()fenilo C1-C4, -C()haloalquilo C1-C4, -OC()alquilo C1- C4, -S2(alqullo C1-C4), -S2(fenilo), -S2(haloalquilo C1-C4), -S2NH2, -S2NH(alquilo C1-C4), -S2NH(fenilo), -NHS2(alqu¡lo C1-C4), -NHS2(fenilo) y -NHS2(haloalquilo C1-C4);

R6 es H, CH3, F, Cl, CN, OCH3, OH o metilo sustituido con OH, OCH3 o uno o más grupos halo;

R7 es h CHs, F, Cl, CN u OCH3;

R8 es H, CH3, CF3, F, Cl, CN u OCH3;

cada R9 es independientemente alquilo C1-C3; y cada R1 es independientemente H o CH3.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R2 es H o CH3.

3. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R3 es:

en el que la línea ondulada indica el sitio de unión.

4. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R3 se selecciona de entre ciclopropilo, azetidinilo, azetidinilmetilo, piperidinilo, oxopiperidinilo, piperazinilo y oxopiperazinilo, sustituidos opcionalmente con F, CH3 o COCH3.

5. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R4 es H, t-butilo, N-pirrolidinilo, N-piperidinilo, N-azepanilo, 2- hidroxi-2-metilpropilo, prop-1-en-2-ilo, -N(CH3)Et, i-propilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 3-metilbután-2-ilo, -N(CH3)(¡-Pr) o -NH(ciclopropilo).

6. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R6 es H, CH3, F o CH2OH.

7. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R7 es H o F.

8. Compuesto según la reivindicación 1, en el que B es pirazolo[1,5-a]pirazín-2-ilo, pirazol-3-ilo, pirimidín-4-ilo o piridín-2-ilo.

9. Compuesto según la reivindicación 1, en el que:

en las que la línea ondulada indica el sitio de unión.

1. Compuesto según la reivindicación 1, que presenta la estructura de la fórmula Ib:

11. Compuesto según la reivindicación 1, que presenta la estructura de la fórmula le:

(R3)i-3

12. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de la tabla 1.

13. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de la tabla 2.

14. Composición farmacéutica constituida por un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 y un vehículo, deslizante, dlluyente o excipiente farmacéuticamente aceptables.

15. Composición farmacéutica según la reivindicación 14, que comprende además un segundo agente terapéutico.

16. Procedimiento para preparar una composición farmacéutica que comprende combinar un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

17. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para la utilización en el tratamiento de una enfermedad o trastorno seleccionado de entre trastornos inmunitarios, cáncer, enfermedad cardiovascular, infección vírica, artritis, inflamación, trastornos del metabolismo/función endocrina y trastornos neurológicos y mediados por la tirosina cinasa de Bruton.

18. Compuesto según la reivindicación 17, en el que la enfermedad o trastorno es un trastorno inmunitario.

19. Compuesto según la reivindicación 17, en el que la enfermedad o trastorno es inflamación sistémica y local, artritis, inflamación relacionada con la supresión inmunitaria, rechazo del trasplante de órgano, alergias, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, dermatitis, asma, lupus eritematoso sistémico, síndrome de Sjógren, esclerosis múltiple, escleroderma/esclerosis sistémica, púrpura trombocitopénica idiopática (PTI), anticuerpos citoplasmáticos antineutrófilos (ACAN), vasculitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y psoriasis.

2. Compuesto según la reivindicación 19, en el que la enfermedad o trastorno es la artritis reumatoide.

21. Compuesto según la reivindicación 17, en el que la enfermedad o trastorno es el cáncer seleccionado de entre cáncer de mama, ovario, de cérvix, próstata, testículo, tracto genitourinario, esófago, laringe, glioblastoma, neuroblastoma, estómago, piel, queratoacantoma, de pulmón, carcinoma epidermoide, carcinoma de células grandes, carcinoma pulmonar amicrocítico (NSCLC), carcinoma microcítico, adenocarcinoma pulmonar, de hueso, de colon, adenoma, de páncreas, adenocarcinoma, de tiroides, carcinoma folicular, carcinoma no diferenciado, carcinoma papilar, seminoma, melanoma, sarcoma, carcinoma de vejiga, carcinoma hepático y de los conductos biliares, carcinoma de riñón, pancreático, trastornos mieloides, linfoma, tricoleucocitos, cavidad bucal, cáncer nasofaríngeo, de faringe, de labio, de lengua, de boca, de intestino delgado, de colon-recto, de intestino grueso, de recto, de cerebro y sistema nervioso central, de Hodgkin, leucemia, bronquios, tiroides, hígado y conducto biliar intrahepático, hepatocelular, gástrico, glioma/glioblastoma, endometrial, melanoma, de riñón y pelvis renal, de vejiga urinaria, del cuerpo uterino, del cérvix uterino, mieloma múltiple, leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica, leucemia linfocítica, leucemia mieloide, de cavidad oral y faringe, linfoma no hodgkiniano, melanoma y adenoma de colon velloso.

22. Compuesto según la reivindicación 17, en el que el tratamiento comprende además la administración de un agente terapéutico adicional seleccionado de entre un agente antiinflamatorio, un agente antiartrítico, un agente inmunomodulador, un agente quimioterápico, un factor neurotrópico, un agente para tratar enfermedades cardiovasculares, un agente para tratar enfermedades hepáticas, un agente antivírico, un agente para tratar trastornos sanguíneos, un agente para tratar la diabetes y un agente para tratar los trastornos de inmunodeficiencia.

23. Kit para el tratamiento de una afección mediada por la tirosina cinasa de Bruton, que comprende:

a) una primera composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13; y

b) las instrucciones de utilización.

24. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para la utilización como medicamento en el tratamiento de una enfermedad o trastorno seleccionado de entre trastornos inmunitarios, cáncer, enfermedad cardiovascular, infección vírica, inflamación, trastornos del metabolismo/función endocrina y trastornos neurológicos y mediado por la tirosina cinasa de Bruton.

25. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 en la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de trastornos inmunitarios, cáncer, enfermedad cardiovascular, artritis, infección vírica, inflamación, trastornos del metabolismo/función endocrina y trastornos neurológicos, y en la que el medicamento media en la tirosina cinasa de Bruton.