Inhibidores de quinasa y método para tratar cáncer con los mismos.

Un compuesto representado por la fórmula estructural siguiente:

o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, en el que:

el anillo A está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes representados por Ra y el anillo B está sustituido opcionalmente e independientemente con uno o más sustituyentes representados por Rb;

el anillo C es un anillo heteroaromático de 5 miembros en el que uno de X1-X3 es N, uno de X1-X3 es NR5, y uno de X1-X3 es N o CR6;

Y es independientemente N o CH o CRa;

cada uno de Ra y Rb 10 es independientemente:

halógeno, -C(O)OR1, -C(O)R1, -C(S)R1, -OC(O)R1-, -C(O)NR1R2, -C(S)NR1R2, -OC(O)NR1R2, -S(O)R1, -S(O)2R1, -SO3R1, -SO2NR1R2, -OR1, -SR1, -NR1R2, -NR2C(O)R1, -NR2S(O)R1, -NR2C(O)OR1, -NR2C(O)ONR1R2, -N(R2)C(O)NR1R2, -NR2S O2NR1R2, -NR2SO2R1; -NO2, -CN, -NCS; o dos grupos Ra orto tomados conjuntamente

forman -O-[CH2]p-O-, -S-[CH2]p-S- o -[CH2]q-; o

grupo alifático C1-10 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, nitro,

ciano, -N(R21)2, -C(O)N(R21)2, -C(O)N(R21)2, -NR21C(O)R21, -SO2R22, -SO2N(R21)2, -NR21SO2R22, -NR21C(O)OR21, -OC(O) N(R21)2, -NR21C(O)N(R21)2, -NR21C(O)N(R21)2, -NR21SO2N(R21)2, -OR21, -SR21, haloalcoxi C1-10, -C(O)R21, -C(O)OR21 y -OC(O)R21; o

(alquileno C0-10)-Ar1, (alquenileno C2-10)-Ar1, en el que Ar1 es un grupo arilo C6-14 o un grupo heteroarilo de 5-14 miembros, cada uno sustituido opcionalmente e independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-10, haloalquilo C1-10, (haloalcoxi C1-10)alquilo C1-10, (alcoxi C1- 10)alquilo C1-10, hidroxialquilo C1-10, aminoalquilo C1-10, (alquilamino C1-10)alquilo C1-10, (dialquilamino C1-10)alquilo C1- 10, -N(R21)2, -C(O)N(R21)2, -C(O)N(R21)2, -NR21C(O)R21, -SO2R22, -SO2N(R21)2, -NR21SO2R22, -NR21C(O)N(R21)2, -NRC(O) ON(R)2, -NR21SO2N(R21)2, -OR21, -SR21, haloalcoxi C1-10, -C(O)R21, -C(O)OR21, -OC(O)R21, fenilo y heteroarilo de 5-6 miembros, en el que dicho fenilo y dicho heteroarilo de 5-6 miembros están cada uno sustituido independientemente y opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, nitro, ciano, amino, alquilo C1-3, haloalquilo C1-3, alcoxi C1-3 y haloalcoxi C1-3.

Inhibidores de quinasa y método para tratar cáncer con los mismos.

Referencia cruzada a solicitudes de patente relacionadas Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud Provisional U.S. No. 61/211.988, presentada el 6 de abril, 2009, cuyas enseñanzas completas se incorporan en la presente memoria por referencia.

Antecedentes de la invención Las proteínas quinasas han sido el objeto de estudio extenso en la búsqueda de nuevos agentes terapéuticos en varias enfermedades, por ejemplo, el cáncer. Las proteínas quinasas son conocidas por mediar la transducción de señales intracelulares efectuando una transferencia de fosforilo de un trifosfato de nucleósido a un aceptor de proteína que está implicado en una vía de señalización. Existen muchas quinasas y vías a través de las cuales los estímulos extracelulares y otros estímulos causan que una variedad de respuestas celulares ocurran dentro de la célula.

La familia de las quinasas de serina/treonina de quinasas semejantes a polo (PLK) comprende al menos cuatro miembros conocidos: PLK1, PLK2 (también conocido como Snk) , PLK3 (también conocido como Fnk o Prk) y PLK4 (también conocido como Sak) . PLK4 es el miembro menos entendido y más divergente de la familia de PLK. El dominio catalítico N-terminal de PLK4 tiene una especificidad de substrato diferente de la de PLK1-3. PLK4 también tiene un extremo C-terminal divergente que comprende sólo una única secuencia de caja polo, no las secuencias de PB en tándem que existen en PLK1-3, lo que parece actuar como un dominio de homodimerización más que un dominio de localización (Lower y et al., (2005) Oncogene 24: 248-259) .

PLK4 es conocida por estar implicada en el control de la entrada y salida mitótica, y un regulador de la duplicación del centrosoma (Habedanck et al., Nature Cell Biology 7: 1140-1146, 2005) . Los transcritos de PLK4 se incrementan desde la fase S hasta M, y la proteína es ubiquitilada y destruida por el complejo promotor de la anafase (APC) (Hudson et al., Curr. Biol. 11: 441-446, 2001; Fode et al., Mol. Cell. Biol. 16: 4665-4672, 1996) . PLK4 se requiere para la progresión mitótica tardía (Fode et al., PNAS. 91: 6388-6392, 1994; Hudson et al., Curr. Biol. 11: 441-446, 2001) , la supervivencia de las células y el desarrollo embrionario post-gastrulación (Hudson et al., Curr. Biol. 11: 441-446, 2001) . Los ratones con PLK4 inactivada son letales en la etapa embrionaria (E7.5) , con un incremento notable de células mitóticas y apoptóticas (Hudson et al., Curr. Biol. 11: 441-446, 2001) . PLK4 es reprimida transcripcionalmente por p53 (Li et al., Neoplasia 7: 312-323, 2005) . Esta represión está mediada probablemente por el reclutamiento de represores de histona desacetilasa (HDAC) y la represión parece contribuir a la apoptosis inducida por p53 (Li et al., Neoplasia 7: 312-323, 2005) .

Se ha reportado que PLK4 está sobreexpresada en tumores colorrectales con expresión reportada como baja en la mucosa intestinal normal adyacente (Macmillian et al., Ann. Surg. Oncol. 8: 729-740, 2001) . Además, se ha reportado que el ARNm de PLK4 está sobreexpresado en algunas líneas de células tumorales (Hitoshi, et al., Solicitud de Patente U.S. No. US 2003/0027756) . Además, los Solicitantes describieron la sobreexpresión de PLK4 en tumores semejantes a basales en la Solicitud Provisional U.S. en tramitación con la presente No. 61.003.825, presentada el 20 de noviembre, 2007 (cuyas enseñanzas completas se incorporan en la presente memoria por referencia) . Se ha reportado que PLK4 está sobreexpresada en tumores colorrectales con expresión reportada como baja en la mucosa intestinal normal adyacente (Macmillian et al., Ann. Surg. Oncol. 8: 729-740, 2001) . Además, se ha reportado que el ARNm de PLK4 está sobreexpresado en algunas líneas de células tumorales (Hitoshi, et al., Solicitud de Patente U.S. No. US 2003/0027756) . Además, los Solicitantes describieron la sobreexpresión de PLK4 en tumores semejantes a basales en la Solicitud Provisional U.S. en tramitación con la presente No. 61.003.825, presentada el 20 de noviembre, 2007 (cuyas enseñanzas completas se incorporan en la presente memoria por referencia) .

Las oncoproteínas E7 del virus del papiloma humano (HPV-16) están sobreexpresadas en los cánceres anogenital y orofaríngeo asociados con el HPV. La oncoproteína E7 desencadena la duplicación excesiva del centrosoma a través de una vía que implica la formación simultánea de múltiples hijas en centriolos maternos individuales. La oncoproteína E7 del HPV-16 se ha usado como una herramienta para analizar minuciosamente la biogénesis anormal del centriolo y varias líneas de evidencia identifican a PLK4 como un componente crucial en este proceso (Duensing et al Environ. Mol. Mutagen. 50: 741-747, 2009) . Además, se encuentra un nivel incrementado de transcripción de PLK4 en los queratinocitos que expresan establemente E7 del HPV-16. Se encontró que la capacidad de E7 del HPV-16 para regular al alza el ARNm de PLK4 depende de su capacidad para degradar la proteína del retinoblastoma (pRb) , lo que sugiere una función de la transcripción génica mediada por E2F en la desrregulación de PLK4 (Korzeniewski et al., AACR Meeting, Washington, 2010, resumen 5354) . Estos resultados identifican a PLK4 como una diana para la inhibición por moléculas pequeñas para prevenir anormalidades del centríolo, infidelidad mitótica y progresión maligna en cánceres asociados con el HPV.

Se han descrito compuestos con estructura diferente que actúan como moduladores de proteínas quinasas.

Se describió que los compuestos con estructura 3-metilidenil-2-indolina y sales y profármacos fisiológicamente aceptables de éstos modulan la actividad de proteínas quinasas y, por lo tanto, se espera que sean útiles en la prevención y tratamiento de trastornos celulares relacionados con proteínas quinasas tal como cáncer (Tang, et al., Solicitud de Patente Int. No. WO 00/08202) .

Se han reportado compuestos indolinona, su método de síntesis, una biblioteca combinatoria que consiste en los compuestos indolinona de la invención, métodos para modular la función de proteínas quinasas usando compuestos indolinona y métodos para tratar enfermedades mediante la modulación de la función de proteínas quinasas y vías de transducción de la señal relacionadas (Tang, et al., Solicitud de Patente Int. No. WO 00/56709) .

Los compuestos con estructura 3-espirociclopropil-2-oxindol se describieron como capaces de modular la transducción de la señal de tirosina quinasa con el fin de regular, modular y/o inhibir la proliferación celular anormal (Wurster, et al., Solicitud de Patente Int. No. WO 2007/008664) .

Además, los derivados indolmona sustituidos con indazolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo se han reportado como inhibidores de quinasa útiles en el tratamiento del cáncer (Pauls, et al., Solicitud de Patente Int. No. WO 2007/008664) .

Por lo tanto, los agentes que inhiben una proteína quinasa, en particular PLK4, tienen el potencial de tratar el cáncer. Existe una necesidad de agentes adicionales que puedan actuar como inhibidores de proteínas quinasas, en particular inhibidores de PLK4.

Resumen de la invención Los solicitantes han descubierto ahora que ciertos compuestos de espiro ciclopropil indolinona son inhibidores potentes de quinasas, tales como las quinasas semejantes a polo 4 (PLK4) y Aurora Quinasas (véase el Ejemplo B-F) . Los solicitantes también han descubierto ahora que estos compuestos de espiro ciclopropil indolinona tienen una actividad anticancerosa potente (véase el Ejemplo J) y exhiben actividad anti-angiogénica (ejemplo K) . Tomando como base estos descubrimientos, en la presente memoria se describen compuestos de espiro ciclopropil indolinona, composiciones farmacéuticas de éstos, y métodos para tratar el cáncer con los compuestos de espiro ciclopropil indolinona.

Una realización de la invención es un compuesto representado por la Fórmula Estructural (I) :

o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, en el que:

El anillo A está sustituido opcionalmente e independientemente con uno o más sustituyentes representados por Ra y el anillo B está sustituido opcionalmente e independientemente con uno o más sustituyentes representados por Rb;

el anillo C es un anillo heteroaromático de 5 miembros en el que uno de X1-X3 es N, uno de X1-X3 es NR5 y uno de X1-X3 es N o CR6;

Y es independientemente N, CH o CRa;

cada uno de Ra y Rb es independientemente:

halógeno, -C (O) OR1, -C (O) R1, -C (S) R1, -OC (O) R1-, -C (O) NR1R2, -C (S) NR1R2, -OC (O) NR1R2, -S (O) R1, -S (O) 2R1, -SO3R1, -SO2NR1R2, -OR1, -SR1, -NR1R2, -NR2C (O) R1, -NR2S (O) R1,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto representado por la fórmula estructural siguiente:

o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, en el que:

el anillo A está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes representados por Ra y el anillo B está sustituido opcionalmente e independientemente con uno o más sustituyentes representados por Rb;

el anillo C es un anillo heteroaromático de 5 miembros en el que uno de X1-X3 es N, uno de X1-X3 es NR5, y uno de X1-X3 es N o CR6;

Y es independientemente N o CH o CRa;

cada uno de Ra y Rb es independientemente:

halógeno, -C (O) OR1, -C (O) R1, -C (S) R1, -OC (O) R1-, -C (O) NR1R2, -C (S) NR1R2, -OC (O) NR1R2, -S (O) R1, -S (O) 2R1, -SO3R1, -SO2NR1R2, -OR1, -SR1, -NR1R2, -NR2C (O) R1, -NR2S (O) R1, -NR2C (O) OR1, -NR2C (O) ONR1R2, -N (R2) C (O) NR1R2, -NR2S O2NR1R2, -NR2SO2R1; -NO2, -CN, -NCS; o dos grupos Ra orto tomados conjuntamente forman -O-[CH2]p-O-, -S-[CH2]p-S- o -[CH2]q-; o grupo alifático C1-10 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, nitro, ciano, -N (R21) 2, -C (O) N (R21) 2, -C (O) N (R21) 2, -NR21C (O) R21, -SO2R22, -SO2N (R21) 2, -NR21SO2R22, -NR21C (O) OR21, -OC (O) N (R21) 2, -NR21C (O) N (R21) 2, -NR21C (O) N (R21) 2, -NR21SO2N (R21) 2, -OR21, -SR21, haloalcoxi C1-10, -C (O) R21, -C (O) OR21 y -OC (O) R21; o (alquileno C0-10) -Ar1, (alquenileno C2-10) -Ar1, en el que Ar1 es un grupo arilo C6-14 o un grupo heteroarilo de 5-14 miembros, cada uno sustituido opcionalmente e independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-10, haloalquilo C1-10, (haloalcoxi C1-10) alquilo C1-10, (alcoxi C110) alquilo C1-10, hidroxialquilo C1-10, aminoalquilo C1-10, (alquilamino C1-10) alquilo C1-10, (dialquilamino C1-10) alquilo C110, -N (R21) 2, -C (O) N (R21) 2, -C (O) N (R21) 2, -NR21C (O) R21, -SO2R22, -SO2N (R21) 2, -NR21SO2R22, -NR21C (O) N (R21) 2, -NRC (O) ON (R) 2, -NR21SO2N (R21) 2, -OR21, -SR21, haloalcoxi C1-10, -C (O) R21, -C (O) OR21, -OC (O) R21, fenilo y heteroarilo de 5-6 miembros, en el que dicho fenilo y dicho heteroarilo de 5-6 miembros están cada uno sustituido independientemente y opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, nitro, ciano, amino, alquilo C1-3, haloalquilo C1-3, alcoxi C1-3 y haloalcoxi C1-3;

cada R1 es independientemente:

i) hidrógeno;

ii) un grupo arilo C6-14 o un grupo heteroarilo de 5-14 miembros, cada uno sustituido opcionalmente e independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -NO2, -CN, -NCS, C1-C10 alifático, (alquileno C1-10) -Ar10, (alquenileno C210) -Ar10, -C (O) OR10, -C (O) R10, -C (S) R10, -OC (O) R10, -C (O) N (R11) 2, -C (S) N (R11) 2, -OC (O) N (R11) 2, -S (O) R12, -S (O) 2R12, -SO

3R12

, -SO2N (R11) 2, -OR10, -SR10, -N (R11) 2, -NR11C (O) R10, -NR11S (O) R12, NR11C (O) OR12, -N (R11) C (O) N (R11) 2, -NR11SO2N (R11) 2 y -NR11SO2R12; o iii) un grupo alifático C1-10 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -NO2, -CN, -NCS, Ar10, -C (O) OR10, -C (O) R10, -C (S) R10, -OC (O) R10, -C (O) N (R11) 2, -C (S) N (R11) 2, -OC (O) N (R11) 2, -S (O) R12, -S (O) 2R12, -SO3R 12, -SO2N (R11) 2, -OR10, -SR10, -N (R11) 2, -NR11C (O) R10, -NR11S (O) R12, -NR11C (O) OR12, -N (R11) C (O) N (R11) 2, -NR11SO2N (R 11) 2 y–NR11SO2R12,

con la condición de que R1 es distinto de hidrógeno cuando Ra o Rb es -S (O) R1, -S (O) 2R1, -SO3R1, -NR2S (O) R1 o -NR2SO2R1; y

cada R2 es independientemente –H o alquilo C1-C6, o, tomado conjuntamente con NR1, forma un grupo heterocíclico no aromático sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en =O, =S, halógeno, nitro, ciano, hidroxi, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, amino, alquilamino C1-6, dialquilamino C1-6, aminoalquilo C1-6, (alquilamino C1-6) alquilo C1-6, (dialquilamino C1-6) alquilo C1-6, (fenilo) alquilo C1-6, (heteroarilo de 5-6 miembros) alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, alquilcarboniloxi C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, alquilcarbonilo C1-6, fenilo y heteroarilo de 5-6 miembros;

R3 es –H, halógeno, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6;

cada uno de R4 y R5 es independientemente -H, alquilo C1-6, fenilo, -C (O) (alquilo C1-6) , -C (O) (fenilo) , -C (O) O (alquilo C16) , -C (O) O (fenilo) , -S (O) 2 (alquilo C1-6) o -S (O) 2 (fenilo) , en el que cada alquilo en los grupos representados por R4 y R5 independientemente está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, nitro, ciano, amino, -C (O) NH2, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, alcoxi C1-6, alquilamino C1-6, dialquilamino C1-6 y haloalcoxi C1-6, y en el que cada fenilo en los grupos representados por R4 y R5 independientemente está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, nitro, ciano, amino, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6 y haloalcoxi C1-6;

R6 es hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, R', -OR, -SR, -N (R) 2, -C (O) R, -C (O) OR, OC (O) R, -C (O) N (R) 2, -OC (O) N (R) 2, -NRC (O) R, -NRC (O) OR, -SOR', -SO2R', -SO3R', -SO2N (R) 2, -NRS (O) R', -NRSO2R', -NRC (O) N (R) 2, -NRC (O) ON (R) 2, o -NRSO2N (R) 2;

cada R10 es independientemente:

i) hidrógeno;

ii) un grupo arilo C6-14 o un grupo heteroarilo de 5-14 miembros, cada uno sustituido opcionalmente e independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, nitro, ciano, hidroxi, alquilo C1-10, haloalquilo C1-10, (haloalcoxi C1-10) alquilo C1-10, (alcoxi C1-10) alquilo C1-10, hidroxialquilo C1-10, aminoalquilo C1-10, (alquilamino C1-10) alquilo C1-10, (dialquilamino C1-10) alquilo C1-10, (fenilo) alquilo C1-10, (heteroarilo de 56 miembros) alquilo C1-10, amino, alquilamino C1-10, dialquilamino C1-10, alcoxi C1-10, haloalcoxi C1-10, alquilcarboniloxi C1-10, alcoxicarbonilo C1-10 y alquilcarbonilo C1-10; o iii) un grupo alquilo C1-10 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, nitro, ciano, hidroxi, haloalquilo C1-10, alcoxi C1-10, haloalcoxi C1-10, amino, alquilamino C1-10, dialquilamino C1-10, alquilcarboniloxi C1-10, alcoxicarbonilo C1-10, alquilcarbonilo C1-10 y fenilo, estando sustituido dicho fenilo opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, nitro, ciano, amino, alquilo C1-3, haloalquilo C1-3, alcoxi C1-3 y haloalcoxi C1-3;

cada R11 es independientemente R10, -CO2R10, -SO2R10 o -C (O) R10, o

-N (R11) 2 tomado conjuntamente es un grupo heterocíclico no aromático sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en =O, =S, halógeno, nitro, ciano, hidroxi, alquilo C1-6, haloalquilo C16, hidroxialquilo C1-6, amino, alquilamino C1-6, dialquilamino C1-6, aminoalquilo C1-6, (alquilamino C1-6) alquilo C1-6, (dialquilamino C1-6) alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, alquilcarboniloxi C1-6, alcoxicarbonilo C1-6 y alquilcarbonilo C1-6; y

cada R12 es independientemente R10 con la condición de que R12 no sea hidrógeno;

cada R21 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros, en el que cada uno de los grupos fenilo y heteroarilo representados por R21 está sustituido independientemente y opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, nitro, ciano, amino, alquilo C1-3, haloalquilo C1-3, alcoxi C1-3 y haloalcoxi C1-3, y en el que el grupo alquilo representado por R21 está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, nitro, ciano, amino, alquilo C1-3, haloalquilo C1-3, alcoxi C1-3 y haloalcoxi C1-3; o N (R21) 2 forma un grupo heterocíclico no aromático sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, nitro, ciano, =O, alquilo C1-3, haloalquilo C1-3, alcoxi C1-3, haloalcoxi C1-3 y amino; y

cada R22 es independientemente alquilo C1-6, fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros, en el que cada uno de los grupos fenilo y heteroarilo representados por R22 está sustituido independientemente y opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, nitro, ciano, amino, alquilo C1-3, haloalquilo C1-3, alcoxi C1-3 y haloalcoxi C1-3, y en el que el grupo alquilo representado por R22 está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, nitro, ciano, amino, alquilo C1-3, haloalquilo C1-3, alcoxi C1-3 y haloalcoxi C1-3;

cada R es independientemente hidrógeno, C1-10 alifático, fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros, en el que el grupo alifático representado por R está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, nitro, ciano, amino, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, y en el que cada uno de los grupos fenilo y heteroarilo representados por R, y los sustituyentes fenilo y heteroarilo para el grupo alifático representado por R independientemente están sustituidos opcionalmente e independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, nitro, ciano, amino, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, o N (R) 2 forma un grupo heterocíclico no aromático sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en =O, =S, halógeno, nitro, ciano, hidroxi, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, amino, alquilamino C1-6, dialquilamino C1-6, aminoalquilo C1-6, (alquilamino C1-6) alquilo C1-6, (dialquilamino C1-6) alquilo C1-6, (fenilo) alquilo C1-6, (heteroarilo de 5-6 miembros) alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, alquilcarboniloxi C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, alquilcarbonilo C1-6, fenilo y heteroarilo de 5-6 miembros; y

cada R' es independientemente C1-10 alifático, fenilo, heteroarilo de 5-12 miembros o grupo heterociclilo de 9-12 miembros, en el que el grupo alifático representado por R’ está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, nitro, ciano, amino, fenilo, heteroarilo de 5-12 miembros, grupo heterociclilo de 9-12 miembros, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, alquilamino C1-6, dialquilamino C1-6, -C (O) H, -C (O) (alquilo C1-C6) , -C (O) (haloalquilo C1-C6) , -C (O) (fenilo) , -C (O) (grupo heterocíclico no aromático) , -C (O) O (alquilo C1-C6) , -C (O) O (haloalquilo C1-C6) , -C (O) O (fenilo) , -OC (O) (alquilo C1-C6) , -OC (O) (haloalquilo C1-C6) , -OC (O) (fenilo) , -S (O) 2 (alquilo C1-C6) , -S (O) 2 (haloalquilo C1-C6) y -S (O) 2 (fenilo) , y en el que cada uno de los grupos fenilo, heteroarilo y heterociclilo representados por R', y los grupos fenilo, heteroarilo y heterociclilo en los sustituyentes para el grupo alifático representado por R' independientemente están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -OH, -SH, nitro, ciano, amino, alquilamino C1-6, dialquilamino C1-6, (dialquilamino C1-6) dialquilamino C1-6, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, -O (alquilo C1-6) , -O- (grupo heterocíclico no aromático) , -S (alquilo C1-6) , -O (haloalquilo C1-6) , (haloalcoxi C1-6) alquilo C1-6, (alcoxi C1-6) alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, (aminoalquilo C1-6) , (alquilamino C1-6) alquilo C1-6, (dialquilamino C1-6) alquilo C1-6, (dialquilamino C1-6) alcoxi C1-6, (fenilo) alquilo C0-6, (heteroarilo de 5-6 miembros) alquilo C0-6, (grupo heterocíclico no aromático) alquilo C0-6 (sustituido opcionalmente con halógeno, -OH, hidroxialquilo C1-6, alquilo C1-6, (alcoxi C1-6) alquilo C1-6, acilo C1-6, cicloalquilo C5-7, alquilamino C1-6, dialquilamino C1-6 o grupo heterocíclico no aromático) , (heteroarilo de 5-6 miembros) alcoxi C1-6, (grupo heterocíclico no aromático) alcoxi C1-6, -C (O) (alquilo C1-C6) , -C (O) (haloalquilo C1-C6) , -C (O) (fenilo) , -C (O) (grupo heterocíclico no aromático) , -C (O) O (alquilo C1-C6) , -C (O) O (haloalquilo C1-C6) , -C (O) O (fenilo) , -OC (O) (alquilo C1-C6) , -OC (O) (haloalquilo C1-C6) , -OC (O) (fenilo) , -S (O) 2NH2, -S (O) 2 (alquilo C1-C6) , -S (O) 2 (haloalquilo C1-6) , y -S (O) 2 (fenilo) ;

cada Ar10 es independientemente un grupo arilo C6-14 o un grupo heteroarilo de 5-14 miembros, cada uno sustituido opcionalmente e independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, nitro, ciano, -OH, -SH, -O (alquilo C1-10) , -S (alquilo C1-10) , alquilo C1-10, haloalquilo C1-10, (haloalcoxi C1-10) alquilo C1-10, (alcoxi C1-10) alquilo C1-10, hidroxialquilo C1-10, (aminoalquilo C1-10, (alquilamino C1-10) alquilo C1-10, (dialquilamino C1-10) alquilo C1-10, (fenilo) alquilo C1-10, (heteroarilo de 5-6 miembros) alquilo C1-10, amino, alquilamino C1-10, dialquilamino C1-10, haloalcoxi C1-10, alquilcarboniloxi C1-10, alcoxicarbonilo C1-10 y alquilcarbonilo C1-10;

cada p es 1, 2 ó 3; y

cadaq es 2, 3, 4 ó 5.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que:

cada uno de R4 y R5 es independientemente -H, alquilo C1-6, fenilo, -C (O) (alquilo C1-6) , -C (O) (fenilo) , -C (O) O (alquilo C16) , -C (O) O (fenilo) , -S (O) 2 (alquilo C1-6) o -S (O) 2 (fenilo) , en el que cada alquilo en los grupos representados por R4 y R5 independientemente está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, nitro, ciano, amino, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, alcoxi C1-6, alquilamino C1-6, dialquilamino C1-6 y haloalcoxi C1-6, y en el que cada fenilo en los grupos representados por R4 y R5 independientemente está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, nitro, ciano, amino, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6 y haloalcoxi C1-6; y

cada R' es independientemente C1-10 alifático, fenilo o heteroarilo de 5-12 miembros, en el que el grupo alifático representado por R’ está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, nitro, ciano, amino, fenilo, heteroarilo de 5-12 miembros, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, alquilamino C1-6, dialquilamino C1-6, -C (O) (alquilo C1-C6) , -C (O) (haloalquilo C1-C6) , -C (O) (fenilo) , -C (O) (grupo heterocíclico no 5 aromático) , -C (O) O (alquilo C1-C6) , -C (O) O (haloalquilo C1-C6) , -C (O) O (fenilo) , -OC (O) (alquilo C1-C6) , -OC (O) (haloalquilo C1-C6) , -OC (O) (fenilo) , , -S (O) 2 (alquilo C1-C6) , -S (O) 2 (haloalquilo C1-C6) y -S (O) 2 (fenilo) , y en el que cada uno de los grupos fenilo y heteroarilo representados por R', y los grupos fenilo y heteroarilo en los sustituyentes para el grupo alifático representado por R' independientemente están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -OH, -SH, nitro, ciano, amino, alquilamino C1-6, dialquilamino C1-6, 10 alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, -O (alquilo C1-6) , -S (alquilo C1-6) , -O (haloalquilo C1-6) , (haloalcoxi C1-6) alquilo C1-6, (alcoxi C1-6) alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, (aminoalquilo C1-6) , (alquilamino C1-6) alquilo C1-6, (dialquilamino C1-6) alquilo C1-6, (fenilo) alquilo C0-6, (heteroarilo de 5-6 miembros) alquilo C0-6, (grupo heterocíclico no aromático) alquilo C0-6 (sustituido opcionalmente con alquilo C1-6 o acilo C1-6) , -C (O) (alquilo C1-C6) , -C (O) (haloalquilo C1-C6) , -C (O) (fenilo) , -C (O) (grupo heterocíclico no aromático) , -C (O) O (alquilo C1-C6) , -C (O) O (haloalquilo C1-C6) , -C (O) O (fenilo) , -OC (O) (alquilo C1

C6) , -OC (O) (haloalquilo C1-C6) , -OC (O) (fenilo) , -S (O) 2 (alquilo C1-C6) , -S (O) 2 (haloalquilo C1-6) , y -S (O) 2 (fenilo) .

3. El compuesto de la reivindicación 2 en el que el compuesto está representado por la fórmula estructural siguiente:

o una sal farmacéuticamente aceptable de éste.

4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en el que el compuesto está representado por una 20 fórmula estructural seleccionada de:

o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, en el que n es 0, 1, 2 ó 3; y m es 0, 1 ó 2.

5. El compuesto de la reivindicación 4, en el que el compuesto está representado por una fórmula estructural seleccionada de:

o una sal farmacéuticamente aceptable de éste.

6. El compuesto de la reivindicación 5, en el que R4 es –H, metilo, etilo, 2-metoxietilo o -CH2CONH2.

7. El compuesto de la reivindicación 6, en el que el compuesto está representado por una fórmula estructural seleccionada de:

o una sal farmacéuticamente aceptable de éste.

8. El compuesto de la reivindicación 5, en el que el compuesto está representado por la fórmula estructural siguiente:

o una sal farmacéuticamente aceptable de éste.

9. El compuesto una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5 u 8 en el que:

R4 es -H, alquilo C1-6, fenilo, -C (O) (alquilo C1-6) , -C (O) (fenilo) , -C (O) O (alquilo C1-6) , -C (O) O (fenilo) , -S (O) 2 (alquilo C1-6) o -S (O) 2 (fenilo) , en el que cada fenilo en el grupo representado por R4 está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-6, -O (alquilo C1-6) , haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, ciano y nitro.

10. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 ó 7-9, en el que:

R6 es fenilo sustituido opcionalmente, heteroarilo de 5-12 miembros sustituido opcionalmente, -CH2- (fenilo sustituido opcionalmente) , -CH2- (heteroarilo de 5-12 miembros sustituido opcionalmente) , -CH2-CH2- (fenilo sustituido opcionalmente) , -CH2-CH2- (heteroarilo de 5-12 miembros sustituido opcionalmente) , -CH=CH- (fenilo sustituido opcionalmente) , -CH=CH- (heteroarilo de 5-12 miembros sustituido opcionalmente) , -C≡C- (fenilo sustituido opcionalmente) o -C≡C- (heteroarilo de 5-12 miembros sustituido opcionalmente) .

11. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 ó 7-10, en el que R6 es fenilo sustituido opcionalmente, -CH=CH- (fenilo sustituido opcionalmente) o -C≡C- (fenilo sustituido opcionalmente) .

12. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 3-5 ó 7-11, en el que:

cada Ra es independientemente halógeno, ciano, -NR1R2, -NR2C (O) R1, -C (O) OR1, -OC (O) R1, -C (O) NR1R2, -NR2C (O) OR1, -N (R2) C (O) NR1R2, -OR1, -SO2NR1R2, -N R2SO2R1, alquilo C1-6, fenilo o heteroarilo de 5-12 miembros, en el que el alquilo C1-6 representado por Ra está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, nitro, ciano, -OH, -SH, -O (alquilo C1-6) , -S (alquilo C1-6) , haloalcoxi C1-6, amino, alquilamino C1-6, dialquilamino C1-6, alquilcarboniloxi C1-6, alcoxicarbonilo C1-6 y alquilcarbonilo C1-6; y el fenilo o el heteroarilo de 5-12 miembros representado por Ra está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, nitro, ciano, -OH, -SH, -O (alquilo C1-6) , -S (alquilo C1-6) , alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, (haloalcoxi C1-6) alquilo C1-6, (alcoxi C1-6) alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, (aminoalquilo C1-6) , (alquilamino C1-6) alquilo C1-6, (dialquilamino C1-6) alquilo C1-6, (fenilo) alquilo C1-6, (heteroarilo de 5-6 miembros) alquilo C1-6, amino, alquilamino C1-6, dialquilamino C1-6, haloalcoxi C1-6, alquilcarboniloxi C1-6, alcoxicarbonilo C1-6 y alquilcarbonilo C1-6; y

cada R1 es independientemente -H o alquilo C1-6, en el que el alquilo C1-6 está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, -OH, -SH, -O (alquilo C1-3) , -S (alquilo C1-3) y haloalcoxi C1-6; y

cada R2 es independientemente –H o alquilo C1-6.

13. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 3-5 ó 7-12, en el que Ra es -F, metoxi, metilo o etilo.

14. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 3-5 ó 7-12, en el que Ra es halógeno, ciano, -NR1R2, -NR2C (O) R1, -N (R2) C (O) NR1R2, -OR1 o alquilo C1-6, en el que el alquilo C1-6 está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -OH, -O (alquilo C1-6) , y haloalcoxi C1-6; y

el fenilo y el heteroarilo de 5-12 miembros en el grupo representado por R6 está sustituido opcionalmente con halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, (aminoalquilo C1-6) , (alquilamino C1-6) alquilo C1-6, (dialquilamino C1-6) alquilo C1-6, (fenil) alquilo C1-6, amino, alquilamino C1-6, dialquilamino C1-6, - (CH2) 0-3-N-piperidinilo, - (CH2) 0-3-N-morfolinilo, - (CH2) 0-3-Npirrolidinilo, - (CH2) 0-3-N-piperacinilo y - (CH2) 0-3-N-oxazepanilo, en el que el N-piperacinilo está sustituido opcionalmente en N’ con alquilo C1-6 o acilo C1-6.

15. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 10, 12, 13 ó 14 en el que el heteroarilo de 5-12 miembros en 5 el grupo representado por R6 es piridinilo, pirimidinilo o piracinilo sustituido opcionalmente.

16. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 4, 5 ó 7-15, en el que:

R6 es –CH=CH- (fenilo) ;

en el que el fenilo en –CH=CH- (fenilo) está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, (aminoalquilo C1-6) , (alquilamino C1-6) alquilo C1-6, (dialquilamino C1-6) alquilo C1-6, (fenilo) alquilo C1-6, amino, alquilamino C1-6, dialquilamino C1-6, - (CH2) 03-N-piperidinilo, - (CH2) 0-3-N-morfolinilo, - (CH2) 0-3-N-pirrolidinilo, - (CH2) 0-3-N-piperacinilo y – (CH2) 0-3-N-oxazepanilo, en el que el N-piperacinilo está sustituido opcionalmente en N’ con alquilo C1-6 o acilo C1-6.

17. El compuesto de la reivindicación 16, en el que:

Ra es -F, metilo, etilo o metoxi; y 15 R4, cuando está presente, es –H o metilo.

18. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-17 o una sal farmacéuticamente aceptable de éste.

19. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-17 o una sal farmacéuticamente aceptable de éste para la preparación de una composición farmacéutica para tratar cáncer.

20. El compuesto de la reivindicación 19 en el que el cáncer se selecciona del grupo que consiste en cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de cerebro, neuroblastoma, cáncer de próstata, melanoma, glioblastoma multiforme, cáncer de ovario, linfoma, leucemia, melanoma, sarcoma, paraneoplasia, osteosarcoma, germinoma, glioma y mesotelioma.