Síntesis de 2-(1H-indazol-6-il)espiro[ciclopropan-1,3''-indolin]-2''-onas quirales.

Un procedimiento para preparar un compuesto de espiroindolinona representado por la siguiente Fórmula Estructural:

**Fórmula**

o una sal del mismo, que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de indolinona representado por la siguiente Fórmula Estructural: **Fórmula**

con una base y un compuesto de indazol representado por la siguiente Fórmula Estructural: **Fórmula**

en la que:

cada uno de Ra y Rb es independientemente -H, halógeno, -C(O)OR1, -C(O)R1, -C(S)R1, -OC(O)R1-, -C(O)NR1R2, -C(S)NR1R2, -OC(O)NR1R2, -S(O)R1, -S(O)2R1, -SO3R1, -SO2NR1R2, -OR1, -SR1, -NR1R2, -NR2C(O)R1, -NR2S(O)R1, -NR2C(O)OR1, -NR2C(O)ONR1R2, -N(R2)C(O)NR1R2, -NR2SO2NR1R2, -NR2SO2R1; -NO2, -CN, -NCS; o dos grupos Ra en orto tomados conjuntamente forman -O-[CH2]p-O-, -S-[CH2]p-S- o -[CH2]q-; o

un grupo alifático C1-10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente en halógeno, nitro, ciano, -N(R21)2, -C(O)N(R21)2, -C(O)N(R21)2, -NR21C(O)R21, -SO2R22, -SO2N(R21)2, -NR21SO2R22, -NR21C(O)OR21, -OC(O)N(R21)2, -NR21C(O)N(R21)2, -NR21C(O)ON(R21)2, -NR21SO2N(R21)2, -OR21, -SR21, halogenoalcoxi C1-10, -C(O)R21, -C(O)OR21 y -OC(O)R21; o

(alquilen C0-10)-Ar1, en la que Ar1 es un grupo arilo C6-14 o un grupo heteroarilo de 5-14 miembros, cada uno opcional e independientemente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente en halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-10, halogenoalquilo C1-10, (halogenoalcoxi C1-10)alquilo C1-10, (alcoxi C1-10)alquilo C1-10, hidroxialquilo C1-10, aminoalquilo C1-10, (alquil C1-10-amino)alquilo C1-10, (dialquil C1-10 -amino)alquilo C1-10, -N(R21)2, -C(O)N(R21)2, -C(O)N(R21)2, -NR21C(O)R21, -SO2R22, -SO2N(R21)2, -NR21SO2R22, -NR21C(O)N(R21)2, -NR21C(O)ON(R21)2, -NR21SO2N(R21)2, -OR21, -SR21, halogenoalcoxi C1-10, -C(O)R21, -C(O)OR21, -OC(O)R21, fenilo y heteroarilo de 5-6 miembros, en los que dicho fenilo y dicho heteroarilo de 5-6 miembros están cada uno independiente y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente en halógeno, hidroxi, nitro, ciano,

amino, alquilo C1-3, halogenoalquilo C1-3, alcoxi C1-3 y halogenoalcoxi C1-3;

cada R1 es independientemente:

i) hidrógeno;

ii) un grupo arilo C6-14 o un grupo heteroarilo de 5-14 miembros, cada uno opcional e independientemente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente en halógeno, -NO2, -CN, -NCS, alifático C1-C10, (alquilen C1-10)-Ar10, -C(O)OR10, -C(O)R10, -C(S)R10, -OC(O)R10, -C(O)N(R11)2, -C(S)N(R11)2, -OC(O)N(R11)2, -S(O)R12, -S(O)2R12, -SO3R12, -SO2N(R11)2, -OR10, -SR10, -N(R11)2, -NR11C(O)R10, -NR11S(O)R12, -NR11C(O)OR12, -N(R11)C(O)N(R11)2, -NR11SO2N(R11)2 y -NR11SO2R12; o

iii) un grupo alifático C1-10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente en halógeno, -NO2, -CN, -NCS, Ar10, -C(O)OR10, -C(O)R10, -C(S)R10, -OC(O)R10, -15 C(O)N(R11)2, -C(S)N(R11)2, -OC(O)N(R11)2, -S(O)R12, -S(O)2R12, -SO3R12, -SO2N(R11)2, -OR10, -SR10, -N(R11)2, -NR11C(O)R10, -NR11S(O)R12, -NR11C(O)OR12, -N(R11)C(O)N(R11)2, -NR11SO2N(R11)2 y -NR11SO2R12,

a condición de que R1 sea distinto de hidrógeno cuando Ra o Rb sea -S(O)R1, -S(O)2R1, -SO3R1, -NR2S(O)R1 o -NR2SO2R1; y

cada R2 es independientemente -H o alquilo C1-C6, o, tomado conjuntamente con NR1, forma un grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente en ≥O, ≥S, halógeno, nitro, ciano, hidroxi, alquilo C1-6, halogenoalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, 25 amino, alquil C1-6-amino, dialquil C1-6-amino, aminoalquilo C1-6, (alquil C1-6-amino)alquilo C1-6, (dialquil C1-6-amino)alquilo C1-6, (fenil)alquilo C1-6, (heteroaril de 5-6 miembros)alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halogenoalcoxi C1-6, alquil C1-6-carboniloxi, alcoxi C1-6-carbonilo, alquil C1-6-carbonilo, fenilo y heteroarilo de 5-6 miembros;

R3 es -H, halógeno, alquilo C1-6 o halogenoalquilo C1-6;

R4 es -H, alquilo C1-6, fenilo, -C(O)(alquilo C1-6), -C(O)(fenilo), -C(O)O(alquilo C1-6), -C(O)O(fenilo), -S(O)2(alquilo C1-6) o -S(O)2(fenilo), en los que cada alquilo en los grupos representados por R4 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente en halógeno, hidroxi, nitro, ciano, amino, -C(O)NH2, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, alcoxi C1-6, alquil C1-6-amino, 35 dialquil C1-6-amino y halogenoalcoxi C1-6, y en los que cada fenilo en los grupos representados por R4 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente en halógeno, hidroxi, nitro, ciano, amino, alquilo C1-6, halogenoalquilo C1-6, alcoxi C1-6 y halogenoalcoxi C1-6;

R6 es hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, R', -OR, -SR, -N(R)2, -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)R, -C(O)N(R)2, -OC(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -SOR', -SO2R', -SO3R', -SO2N(R)2, -NRS(O)R', -NRSO2R', -NRC(O)N(R)2, -NRC(O)ON(R)2, o -NRSO2N(R)2;

cada R10 es independientemente:

i) hidrógeno;

ii) un grupo arilo C6-14 o un grupo heteroarilo de 5-14 miembros, cada uno opcional e independientemente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente en halógeno, nitro, ciano, hidroxi, alquilo C1-10, halogenoalquilo C1-10, (halogenoalcoxi C1-10)alquilo C1-10, 50 (alcoxi C1-10)alquilo C1-10, hidroxialquilo C1-10, aminoalquilo C1-10, (alquil C1-10-amino)alquilo C1-10, (dialquil C1-10-amino)alquilo C1-10, (fenil)alquilo C1-10, (heteroaril de 5-6 miembros)alquilo C1-10, amino, alquil C1-10-amino, dialquil C1-10-amino, alcoxi C1-10, halogenoalcoxi C1-10, alquil C1-10-carboniloxi, alcoxi C1-10-carbonilo y alquil C1-10-carbonilo; o

iii) un grupo alquilo C1-10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente en halógeno, nitro, ciano, hidroxi, halogenoalquilo C1-10, alcoxi C1-10, halogenoalcoxi C1-10, amino, alquil C1-10-amino, dialquil C1-10-amino, alquil C1-10-carboniloxi, alcoxi C1-10-carbonilo, alquil C1-10-carbonilo y fenilo, estando dicho fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente en halógeno, hidroxi, nitro, ciano, amino, alquilo C1-60 3, halogenoalquilo C1-3, alcoxi C1-3 y halogenoalcoxi C1-3;

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/CA2011/000387.

Solicitante: UNIVERSITY HEALTH NETWORK.

Inventor/es: PAULS, HEINZ, W., SAMPSON,PETER BRENT, LIU,YONG, EDWARDS,LOUISE G, FORREST,BRYAN T, LI,SZE-WAN, CUMMING,GRAHAM, PATEL,NARENDA KUMAR B.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/5377 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › no condensadas y conteniendo otros heterociclos, p. ej. timolol.
  • A61P35/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Agentes antineoplásicos.
  • C07D231/56 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 231/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazol-1,2 o diazol-1,2 hidrogenado. › Benzopirazoles; Benzopirazoles hidrogenados.
  • C07D403/04 C07D […] › C07D 403/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el grupo C07D 401/00. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
  • C07D403/10 C07D 403/00 […] › unidos por una cadena de carbono que contiene ciclos aromáticos.
  • C07D403/14 C07D 403/00 […] › que contiene tres o más heterociclos.
  • C07D413/14 C07D […] › C07D 413/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › que contienen tres o más heterociclos.

PDF original: ES-2639757_T3.pdf

 

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