Inhibidores de la p38 y procedimientos de utilización de los mismos.

Compuesto para su utilización en terapia, incluyendo dicho compuesto enantiómeros resueltos,

diastereómeros, solvatos y sus sales farmacéuticamente aceptables, que presenta la fórmula:

en la que

Y es CR1, O, o NR2;

W es CR3, N, NR4, S u O, siempre que W sea NR4, u O cuando Y es CR1 y W sea CR3 o N cuando Y es NR2; R3 es H, NH2, F, Cl, metilo o metilo sustituido;

R4 es H, o metilo o metilo sustituido;

R1 y R2 son independientemente H, OH, un grupo protector de amina, Zn-NRaRb, Zn-NRa(C≥O)Rb, Zn-SO2Ra, Zn- SORa, Zn-SRa, Zn-ORa, Zn-(C≥O)Ra, Zn-(C≥O)ORa, Zn-O-(C≥O)Ra, alquilo, alilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, alcoxilo, heteroalcoxilo, Zn-cicloalquilo en la que dicho cicloalquilo es saturado o parcialmente insaturado, Zn-heterocicloalquilo en la que dicho heterocicloalquilo es saturado o parcialmente insaturado, o Zn-Ar1, en la que dicho alquilo, alilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, alcoxilo, heteroalcoxilo, Zn-cicloalquilo, Zn-heterocicloalquilo y Zn-Ar1 pueden estar sustituidos o no sustituidos;

Ar1 es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido o no sustituido;

Ra y Rb son independientemente H, OH, un grupo protector de amina, un grupo protector de alcohol, un grupo protector de ácido, un grupo protector de azufre, alquilo, alilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, alcoxilo, heteroalcoxilo, Zn-cicloalquilo en la que dicho cicloalquilo es saturado o parcialmente insaturado, Zn-heterocicloalquilo en la que dicho heterocicloalquilo es saturado o parcialmente insaturado, o Zn-Ar1, en la que dicho alquilo, alilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, alcoxilo, heteroalcoxilo, Zn-cicloalquilo, Zn-heterocicloalquilo y Zn-Ar1 pueden estar sustituidos o no sustituidos,

o Ra y Rb junto con los átomos a los que ambos están unidos forman un anillo de heterociclo saturado o parcialmente insaturado que presenta 1 o más heteroátomos en dicho anillo, en la que dicho heterociclo puede estar sustituido o no sustituido y en la que dicho heterociclo puede estar condensado con un anillo aromático; Z es alquileno que presenta desde 1 hasta 4 carbonos, o alquenileno o alquinileno que presentan cada uno desde 2 hasta 4 carbonos, en la que dicho alquileno, alquenileno o alquinileno puede estar sustituido o no sustituido;

Inhibidores de la p38 y procedimientos de utilización de los mismos.

Antecedentes de la invención Campo de la invención

La presente invención se refiere a nuevos inhibidores de la MAP cinasa p38 y cinasas relacionadas, composiciones farmacéuticas que contienen los inhibidores, y procedimientos para preparar estos inhibidores. Resultan útiles para el tratamiento de inflamación, osteoartritis, artritis reumatoide, psoriasis, enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria del intestino, cáncer, enfermedades autoinmunitarias, y para el tratamiento de otras enfermedades mediadas por citocinas.

Descripción del estado de la técnica

Se han asociado varios estados inflamatorios crónicos y agudos con la sobreproducción de citocinas proinflamatorias. Tales citocinas comprenden de manera no limitativa factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a), ¡nterleucina 1 beta (IL-1 (3), interleucina 8 (IL-8) e interleucina 6 (IL-6). La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad crónica en la que TNF-a e IL-1 (3 están implicados en la aparición de las enfermedades y en la progresión de la destrucción ósea y articular observada con este estado debilitante. Los tratamientos terapéuticos aprobados recientemente para AR han incluido el receptor de TNF-a soluble (etanercept) y el antagonista del receptor de IL-1 (anakinra). Estos tratamientos funcionan bloqueando la capacidad de sus respectivas citocinas de unirse a sus receptores naturales. Actualmente están investigándose métodos alternativos para tratar enfermedades mediadas por citocinas. Un método de este tipo implica la inhibición de la ruta de señalización que regula la síntesis y la producción de citocinas proinflamatorias como p38.

Se ha mostrado que la p38 (también CSBP o RK) es una serina/treonina proteína cinasa activada por mitógeno (MAPK) regula las citocinas proinflamatorias. La P38 se identificó por primera vez como una cinasa que se fosforila en las tirosinas, en monocitos de ratón tras el tratamiento con lipopolisacárido (LPS). Por primera vez, se estableció un vínculo entre p38 y la respuesta de células frente a citocinas por Saklatvala J., et al., Cell, 78: 1039-1049 (1994), que mostraron que IL-1 activa una cascada de proteína cinasas que da como resultado la fosforilación de la pequeña proteína de choque térmico, Hsp27, probablemente mediante proteína cinasa 2 activada por proteína activada por mitógeno (MAPKAP cinasa-2). El análisis de las secuencias peptídicas derivadas de la cinasa purificada indicó que estaba relacionada con la MAPK p38 activada por LPS en monocitos de ratón, Han, J., et al., Science, 265: 808-811 (1994). Al mismo tiempo se mostró que la MAPK p38 se activaba por sí misma mediante una cinasa anterior en respuesta a una variedad de estreses celulares, incluyendo exposición a radiación UV y choque osmótico, y se confirmó la identidad de la cinasa que fosforila directamente Hsp27 como MAPKAP cinasa-2, Rouse, J., et al., Cell, 78: 1027-1037 (1994). Posteriormente, trabajadores de SmithKIine Beecham mostraron que la MAPK p38 era la diana molecular de una serie de compuestos de piridinilimidazol que inhibían la producción de TNF a partir de monocitos humanos expuestos a LPS, Lee, J., et al., Nature, 372: 739-746. Este fue un descubrimiento clave y ha conducido al desarrollo de varios inhibidores selectivos de MAPK p38 y a la elucidación de su papel en la señalización de citocinas.

Es conocido que múltiples formas de MAPK p38 (a, (3, y, ó), cada una codificada por un gen Individual, forman parte de una cascada de cinasas Implicada en la respuesta de células frente a una variedad de estímulos, incluyendo estrés osmótico, luz UV y acontecimientos mediados por citocinas. Se cree que estas cuatro ¡soformas de p38 regulan diferentes aspectos de la señalización intracelular. Su activación es parte de una cascada de acontecimientos de señalización que conducen a la síntesis y la producción de citocinas proinflamatorias como TNF- a. La p38 funciona mediante la fosforilación de sustratos posteriores que incluyen otras cinasas y factores de transcripción. Se ha mostrado que los agentes que inhiben la cinasa p38 bloquean la producción de citocinas incluyendo pero sin limitarse a modelos de TNF-a, IL-6, IL-8 e IL-1 (3 in vitro e in vivo, Adams, J. L., et al., Progress ¡n Medicinal Chemistry, 38: 1-60 (2001).

Se ha mostrado que los monocitos de la sangre periférica (PBMC) expresan y secretan citocinas proinflamatonas cuando se estimulan con lipopolisacárido (LPS) in vitro. Los inhibidores de p38 bloquean de manera eficaz ese efecto cuando se tratan previamente los PBMC con tales compuestos antes de la estimulación con LPS. Lee, J.C., ef al., Int. J. Immunopharmacol., 10: 835-843 (1988). La eficacia de los inhibidores de p38 en modelos animales de enfermedad inflamatoria ha impulsado una investigación del/de los mecamsmo(s) subyacente(s) que podrían explicar el efecto de estos inhibidores. Se ha investigado el papel de p38 en la respuesta de células frente a IL-1 y TNF en vahos sistemas celulares relevantes para la respuesta inflamatoria utilizando un inhibidor de piridinil- ¡midazol: células endoteliales e IL-8, Hashimoto, S., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 293: 370-375 (2001), fibroblastos e IL-6/GM-CSF/PGE2, Beyaert, R., et al., EMBO J., 15: 1914-1923 (1996), neutrófilos e IL-8, Albanyan, E. A., et al., Infect. Immun., 68: 2053-2060 (2000) macrófagos e IL-1, Caivano, M. y Cohén, P., J. Immunol., 164: 3018-3025 (2000), y células de músculo liso y RANTES, Maruoka, S., et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med., 161: 659-668 (1999). Los efectos destructivos de muchos estados patológicos están provocados por la sobreproducción

de citocinas proinflamatorias. La capacidad de los inhibidores de p38 para regular esta sobreproducción los hace excelentes candidatos para agentes modificadores de enfermedad.

Los inhibidores de p38 se activan en una variedad de modelos de enfermedad ampliamente reconocidos y muestran efectos positivos en varios modelos animales convencionales de inflamación incluyendo artritis inducida por colágeno en rata, Jackson, J.R., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 284: 687-692 (1998); artritis inducida por adyuvante en rata, Badger, A. M., et al., Arthritis Rheum., 43: 175-.183 (2000); Badger, A. M., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 279: 1453-1461 (1996); y edema de la pata inducido por carragenanos en el ratón, Nishikori, T., et al., Eur. J. Pharm., 451: 327-333 (2002). Se ha mostrado que las moléculas que bloquean la función de p38 son eficaces en la inhibición de la resorción ósea, inflamación y otras patologías inmunitarias y basadas en inflamación en estos modelos animales. Por tanto, un inhibidor de p38 eficaz y seguro proporcionaría medios para tratar enfermedades debilitantes que pueden regularse mediante la modulación de la señalización de p38 como, pero sin limitarse a, AR.

Los expertos en la materia conocen bien los inhibidores de p38. Las revisiones de los primeros inhibidores han ayudado a establecer las relaciones de estructura-actividad importantes para la actividad potenciada tanto in vitro como in vivo. Véase, Salituro, E. G., et al., Current Medicinal Chemistry, 6: 807-823 (1999) y Foster, M. L., et al., Drug News Perspect., 13: 488-497 (2000). Las revisiones más contemporáneas se han centrado en la diversidad estructural de nuevos inhibidores que están explorándose como inhibidores de p38, Boehm, J. D. y Adams, J. L, Exp. Opin. Ther. Patents, 10: 25-37 (2000). El documento WO 02/068406 describe compuestos heterobicíclicos que son adecuados para tratar enfermedades mediadas por angiogénesis. La presente invención describe una nueva serie de compuestos heteroaromáticos 2-aza-[4.3.0]-bicíclicos sustituidos como inhibidores de p38 que son útiles para el tratamiento de inflamación, osteoartritis, artritis reumatoide, cáncer, enfermedades autoinmunitarias, y para el tratamiento de otras enfermedades mediadas por citocinas.

Sumario de la invención

El presente documento describe compuestos, procedimientos para producir estos compuestos, y composiciones farmacéuticas que contienen los mismos que inhiben la p38 alfa y los acontecimientos mediados por la p38 asociados tales como la inhibición de la producción de citocinas. Tales compuestos, denominados en general anillos heteroaromáticos 2-aza-[4.3.0]-bicíclicos, tienen utilidad como agentes terapéuticos para enfermedades que pueden tratarse mediante la inhibición de la ruta de señalización de p38. En general, el presente documento describe inhibidores de p38 de fórmula general I:

en la que Y es C, N;

W es C, N, S u O, con la condición de que W sea N, S u O cuando Y es C, y W sea C o N cuando Y es N;

U es CH o N;

V es C-E o N;

X es O, S, SO, S02 NR7,... [Seguir leyendo]

1. Compuesto para su utilización en terapia, incluyendo dicho compuesto enantiómeros resueltos, diastereómeros, solvatos y sus sales farmacéuticamente aceptables, que presenta la fórmula:

en la que

Yes CR1, O, o NR2;

W es CR3, N, NR4, S u O, siempre que W sea NR4, u O cuando Y es CR1 y W sea CR3 o N cuando Y es NR2;

R3 es H, NH2, F, Cl, metilo o metilo sustituido;

R4 es H, o metilo o metilo sustituido;

R1 y R2 son independientemente H, OH, un grupo protector de amina, Zn-NRaRb, Zn-NRa(C=0)Rb, Zn-S02Ra, Z- SORa, Zn-SRa, Zn-ORa, Zn-(C=0)Ra, Zn-(C=0)ORa, Zn-0-(C=0)Ra, alquilo, alilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, alcoxilo, heteroalcoxilo, Zn-cicloalquilo en la que dicho cicloalquilo es saturado o parcialmente insaturado, Zn-heterocicloalquilo en la que dicho heterocicloalquilo es saturado o parcialmente insaturado, o Zn-Ar1, en la que dicho alquilo, alilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, alcoxilo, heteroalcoxilo, Zn-cicloalquilo, Zn-heterocicloalquilo y Zn-Ar1 pueden estar sustituidos o no sustituidos;

Ar1 es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido o no sustituido;

Ra y Rb son independientemente H, OH, un grupo protector de amina, un grupo protector de alcohol, un grupo protector de ácido, un grupo protector de azufre, alquilo, alilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, alcoxilo, heteroalcoxilo, Zn-cicloalquilo en la que dicho cicloalquilo es saturado o parcialmente insaturado, Zn-heterocicloalquilo en la que dicho heterocicloalquilo es saturado o parcialmente insaturado, o Zn-Ar1, en la que dicho alquilo, alilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, alcoxilo, heteroalcoxilo, Zn-cicloalquilo, Zn-heterocicloalqullo y Zn-Ar1 pueden estar sustituidos o no sustituidos,

o Ra y Rb junto con los átomos a los que ambos están unidos forman un anillo de heterociclo saturado o parcialmente insaturado que presenta 1 o más heteroátomos en dicho anillo, en la que dicho heterociclo puede estar sustituido o no sustituido y en la que dicho heterociclo puede estar condensado con un anillo aromático;

Z es alqulleno que presenta desde 1 hasta 4 carbonos, o alquenlleno o alquinileno que presentan cada uno desde 2 hasta 4 carbonos, en la que dicho alquileno, alquenileno o alquinileno puede estar sustituido o no sustituido;

n es 0 o 1;

U es CRc o N;

V es CRc o N;

Rc es H, F, Cl, metilo o metilo sustituido;

X es O, S, SO, S02, NR5, C=0, CH2, CH2Zn-OH o C=NORd;

R5 es H, metilo o metilo sustituido;

Rd es H, P03H2, S03H2i alquilo, alilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, alcoxilo, heteroalcoxilo, Zn-cicloalquilo en la que dicho cicloalquilo es saturado o parcialmente

,K

Rx-----Q------R,

¡nsaturado, Zn-heterocicloalquilo en la que dicho heterocicloalquilo es saturado o parcialmente insaturado, o Zn- Ar1, dicho alquilo, alilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, alcoxilo, heteroalcoxilo, Zn-c¡cloalquilo, Zn-heterocicloalquilo y Zn-Ar1 pueden estar sustituidos o no sustituidos;

G, K, J y T son N o CRZ, siempre que cuando cualquiera de dichos G, K, J y T sea N el número total de G, K, J o T que es N no supera 2;

Rz es H, F, Cl, Br, CF3, OR6, SR6, alquilo inferior (C1-C4), CN o NRSR7;

R6 y R7 son independientemente H, CF3, alquilo inferior (C1-C4) o heteroalquilo inferior (C1-C4);

Q es -NR8CONH-, -NHCO-, -NR8S02NH-, -NHS02-, -CONR11-;

R8 es H o alquilo Inferior (Ci-C4);

R11 es H o alquilo inferior (Ci-C4);

Rx es -(CR9R10)m-, -O(CR9R10)m-, NH(CR9R10)m- o -S(CR9R10)m- siempre que Q sea -CONR11- cuando Rx es -O (CR9R1°)m-, -NH(CR9R1V o -s(cr9r1V;

R9 y R10 son independientemente H, o alquilo inferior o R9 y R10 junto con los átomos a los que ambos están unidos forman un anillo de clcloalquilo que puede ser saturado o parcialmente ¡nsaturado;

m es de 1 a 3;

Ry es H, P03H, un grupo protector de amina, un grupo protector de oxígeno, alquilo, alilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, alcoxilo, heteroalcoxilo, Zn-cicloalqu¡lo en la que dicho cicloalquilo es saturado o parcialmente ¡nsaturado, Zn-heterocicloalquilo en la que dicho heterocicloalquilo es saturado o parcialmente ¡nsaturado, o Zn-Ar2, en la que dicho alquilo, alilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, alcoxilo, heteroalcoxilo, Zn-cicloalqu¡lo, Zn-Ar2 y Zn-heteroclcloalqu¡lo pueden estar sustituidos o no sustituidos;

Ar2 es arito o heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido o no sustituido, en la que dicha sustitución puede ser de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de F, Cl, Br, CF3 CN, alqmlo, alilo, alquenilo, alquinilo; heteroalquilo, heteroalilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, -OR12, -SR1 , -S02R12, - S02NR13R12, NR13S02R12, Zn-cicloalquilo en la que dicho cicloalquilo es saturado o parcialmente insaturado, Zn- heterocicloalquilo en la que dicho heterocicloalquilo es saturado o parcialmente insaturado, o Zn-Ar, en la que dicho alquilo, alilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, alcoxilo, heteroalcoxilo, Zn-cicloalquilo, Zn-heterocicloalquilo y Zn-Ar1 pueden estar sustituidos o no sustituidos;

R12 y R13 son independientemente H, alquilo, alilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, Zn-cicloalquilo en la que dicho cicloalquilo es saturado o parcialmente insaturado, Zn- heterocicloalquilo en la que dicho heterocicloalquilo es saturado o parcialmente insaturado, o Zn-Ar1, en la que dicho alquilo, alilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, alcoxilo, heteroalcoxilo, Zn-cicloalquilo, Zn-heterocicloalquilo y Zn-Ar1 pueden estar sustituidos o no sustituidos;

en la que cuando Ar2 está sustituido con -S02NR13R12, R12 y R13 pueden formar un anillo de cicloalquilo o anillo de heterocicloalquilo que puede estar sustituido o no sustituido en la que dicha sustitución pueden ser sustituyentes seleccionados de alquilo, alilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, alcoxilo, heteroalcoxilo, Zn-cicloalquilo en la que dicho cicloalquilo es saturado o parcialmente insaturado, -COR12 -S02R12, Zn-heterocicloalquilo en la que dicho heterocicloalquilo es saturado o parcialmente insaturado, o Zn-Ar, en la que dicho alquilo, alilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, alcoxilo, heteroalcoxilo, Zn-cicloalqullo, Zn-heterocicloalqullo y Zn-Ar1 pueden estar sustituidos o no sustituidos;

en la que cuando Q es -CONR11, Ry en combinación con R11 es adicionalmente anillo de cicloalquilo o anillo de heterocicloalquilo que puede estar sustituido o no sustituido con grupos seleccionados de alquilo, aillo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, alcoxilo, heteroalcoxilo, Zn-cicloalquilo en la que dicho cicloalquilo es saturado o parcialmente ¡nsaturado, Zn-heterocicloalquilo en la que dicho heterocicloalquilo es saturado o parcialmente insaturado, Zn-Ar1, -COR14 o -S02R14, en la que dicho alquilo, alilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalilo, heteroalauenilo, heteroalquinilo, alcoxilo, heteroalcoxilo, Zn- cicloalquilo, Zn-heterocicloalquilo, Zn-Ar1, -COR14 y -S02R14 pueden estar sustituidos o no sustituidos; y

R14 es alquilo, alilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, Zn-cicloalqullo en la que dicho cicloalquilo es saturado o parcialmente ¡nsaturado, Zn-heterocicloalqullo en la que dicho heterocicloalquilo es saturado o parcialmente insaturado, o Zn-Ar1, en la que dicho alquilo, aillo, alquenilo,

alquinilo, heteroalquilo, heteroalilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, alcoxilo, heteroalcoxilo, Zn-c¡cloalquilo, Z- heterocicloalquilo y Zn-Ar1 pueden estar sustituidos o no sustituidos,

y en la que el/los sustituyente(s) de cada grupo se selecciona(n) de: halo, alquilo, alilo, alquenllo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, alcoxilo, heteroalcoxilo, Zn-cicloalquilo, Z- heteroclcloalqullo, Zn-OR, Zn-N02, Zn-CN, Zn-C02R, Zn-(C=0)R, Zn-0(C=0)R, Zn-0-alquilo, Zn-OAr, Zn-SH, Z- SR, Zn-SOR, Zn-S02R, Zn-S-Ar, Zn-SOAr, Zn-S02Ar, arilo, heteroarilo, Zn-Ar, Zn-(C=0)NRR", Zn-NRR", Zn- NR(C=0)R, Zn-S02NRR", P03H2, S03H2, grupos protectores de amina, grupos protectores de alcohol, grupos protectores de azufre, o grupos protectores de ácido, en la que:

Z es alquileno que presenta desde 1 hasta 4 carbonos, o alquenileno o alquinileno que presentan cada uno desde 2 hasta 4 carbonos;

n es cero o 1,

R, R y R" son alquilo, alilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, alcoxilo, heteroalcoxilo, Zn-cicloalquilo o Zn-heterocicloalquilo, y

Ar es arilo o heteroarilo;

en la que:

dicho alquenilo es un radical hidrocarbonado monovalente de cadena lineal o ramificada de dos a doce átomos de carbono, que contiene al menos un doble enlace;

dicho alquinilo es un radical hidrocarbonado monovalente lineal o ramificado de dos a doce átomos de carbono que contiene al menos un triple enlace;

dicho alilo es un radical que presenta la fórmula RC=CHCHR, en la que R es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo;

dicho cicloalquilo es un radical hidrocarbonado cíclico saturado o parcialmente insaturado que presenta desde tres hasta doce átomos de carbono, en la que el cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido;

dicho heterocicloalquilo es un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, siendo los átomos de anillo restantes C en la que uno o más átomos de anillo pueden estar opcionalmente sustituidos;

dicho heteroalquenilo es un radical hidrocarbonado monovalente de cadena lineal o ramificada de dos a doce átomos de carbono que contiene al menos un doble enlace, en la que al menos uno de los átomos de carbono se sustituye por un heteroátomo seleccionado de N, O o S, y en la que el radical puede ser un radical de carbono o radical de heteroátomo;

dicho heteroalquinilo es un radical hidrocarbonado monovalente lineal o ramificado de dos a doce átomos de carbono que contiene al menos un triple enlace, en la que al menos uno de los átomos de carbono se sustituye por un heteroátomo seleccionado de N, O o S, y en la que el radical puede ser un radical de carbono o radical de heteroátomo; y

dicho heteroalilo es un radical que presenta la fórmula RC=CHCHR, en la que R es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, en la que al menos uno de los átomos de carbono se sustituye por un heteroátomo seleccionado de N, O o S, y en la que el radical puede ser un radical de carbono o radical de heteroátomo.

2. Compuesto para su utilización según la reivindicación 1, en el que W es CH e Y es NR2

3. Compuesto para su utilización según la reivindicación 1, en el que G, J, Ky T son CRZ.

4. Compuesto para su utilización según la reivindicación 1, en el queX es NH, S u O.

5. Compuesto para su utilización según la reivindicación 1, en el que Rx es CH2 y Q es -NHCO-.

6. Compuesto para su utilización según la reivindicación 1, en el que Rx es CH2 y Q es -NR8CONH-

7. Compuesto para su utilización según la reivindicación 1, en el que Ry es isopropllo;

8.

Compuesto

según la reivindicación 1, para su utilización en el tratamiento de una afección mediada por la p38.

9. Compuesto según la reivindicación 8, en el que dicha afección mediada por la p38 es enfermedad inflamatoria, enfermedad autoinmunitaria, trastorno destructivo de hueso, trastorno proliferativo, enfermedad infecciosa, enfermedad viral, enfermedad neurodegenerativa, edema, analgesia, fiebre o dolor.