Formulación líquida de G-CSF.

Medicamento para usar en el tratamiento de cáncer, neutropenia crónica severa (SCN),

infección por VIH, daño del sistema nervioso central o de los efectos secundarios adversos debido a quimioterapia citotóxica que comprende una formulación líquida acuosa de G-CSF, que consiste sustancialmente en G-CSF y un alcohol de azúcar, polisorbato 80 a una concentración de 0,05-0,06 mg/ml, acetato a una concentración de 5-20 mM como sustancia tampón a pH de 4,15- 4,3, y opcionalmente, aminoácidos y/o glicerol y/o carbohidratos y/o conservantes, en la que se añade acetato en forma de su ácido acético y el pH se ajusta con NaOH.

Formulación líquida de G-CSF

[1] El objetivo de la presente invención son medicamentos para utilizar en el tratamiento del cáncer, neutropenia crónica severa (SCN), infección por VIH, daño del sistema nervioso central o de los efectos secundarios adversos debido a quimioterapia citotóxica que comprende una formulación líquida acuosa de G-CSF, que consiste sustancialmente en G-CSF y un alcohol de azúcar, polisorbato 8, a una concentración de ,5-,6 mg/ml, acetato a una concentración de 5-2 mM como sustancia tampón a pH de 4,15-4,3, y opcionalmente, aminoácidos y/o glicerina y/o carbohidratos y/o conservantes, en la que se añade acetato en forma de su ácido acético y el pH se ajusta con NaOH.

[2] Muchas de las formas farmacéuticas conocidas hasta ahora para agentes de proteínas tienen inconvenientes. Por ejemplo, algunas preparaciones contienen aditivos o excipientes farmacéuticos que desde un punto de vista médico no pueden clasificarse fácilmente como inocuos. Debido a su origen y sus propiedades físico-químicas, los polímeros y proteínas tienen un cierto potencial de riesgo con respecto a su idoneidad como aditivos farmacéuticos. Las proteínas de origen humano o animal, así como las proteínas obtenidas de cultivos de células, tienen un potencial riesgo residual de contaminación viral. Debido a sus propiedades antigénicas, otras contaminaciones similares a las proteínas, que son difíciles de detectar analíticamente, también pueden desencadenar reacciones inmunológicas en humanos. Además, las proteínas de origen animal pueden desencadenar reacciones inmunológicas en humanos debido, en general, a sus propiedades específicas de especie. También son posibles reacciones a largo plazo tras la reaplicación de dichas proteínas en un punto de tiempo posterior.

[3] La mezcla de compuestos con un peso molecular elevado también puede ser problemático. Los polímeros se pueden acumular en el cuerpo debido a su masa molecular elevada y pueden, por lo tanto, permanecer en el cuerpo durante mucho tiempo si no se produce la biodegradación. En particular, esto es un riesgo en caso de administración subcutánea, ya que la eliminación y la distribución por el torrente sanguíneo son mucho más lentas en comparación con la administración intravenosa. Dependiendo de la masa molar, los polímeros también pueden tener propiedades antigénicas. Además, la pureza de los polímeros es difícil de asegurar debido a los catalizadores utilizados para la producción o debido a la presencia de monómeros y otros fragmentos de polímero. De este modo, el uso de polímeros en formas de dosificación farmacéuticas líquidas debe evitarse en la medida de lo posible, en particular con formas de medicamentos administrables por vía subcutánea.

[4] Además, se sabe de la bibliografía que particularmente las formas no glicosiladas de G-CSF, en comparación con las G-CSF glicosiladas obtenidas de células CHO, son extremadamente inestables debido a la oxidación y/o agregación. Por lo tanto, es extremadamente difícil estabilizar formas no glicosiladas de G-CSF y se requieren medidas especialmente seleccionadas con el fin de formular dicha molécula en una forma estable de medicamento.

[5] El uso de tensioactivos para estabilizar G-CSF se debe evitar principalmente desde un punto de vista médico, ya que dichos tensioactivos pueden desencadenar irritaciones locales. Las formulaciones con un valor de pH muy bajo, en particular en el caso de administración subcutánea, pueden conducir también a incompatibilidades locales en pacientes, tales como dolor e irritación del tejido local, ya que dicho valor de pH se encuentra por debajo del intervalo fisiológico desde pH 7, a 7,5 que está presente en el tejido.

[6] La solicitud internacional recientemente publicada W25/4224, de manera similar a las enseñanzas de EP373679, muestra una manera para obtener composiciones farmacéuticas estables de G-CSF mediante el mantenimiento de dichas composiciones, entre otras cosas, libre de tensioactivos, y de acuerdo con las composiciones descritas en los ejemplos, mediante la disposición del tampón a una concentración muy baja. No se proporcionan indicaciones con respecto a la aceptabilidad de los medicamentos descritos en la misma.

[7] En la solicitud de patente europea EP 112972, se describen preparaciones de G-CSF que tienen un valor de pH en el intervalo de 5 a 8, en las que se supone que el sulfato estabiliza la G-CSF contenida en la preparación. De nuevo, no se proporcionan indicaciones con respecto a la aceptabilidad de las preparaciones de G-CSF descritas en la misma.

[8] En "Formulation, Characterisation, and Stability of Protein Drugs: Case Histories", Pearlman, Rodney, Wang, Y. John (Eds.), páginas 33-38, se describe la composición de una formulación de G-CSF disponible comercialmente (Neupogen®).

[9] El problema subyacente de la presente invención es proporcionar un medicamento líquido para G-CSF que no muestre las desventajas descritas anteriormente de las formas farmacológicas conocidas hasta ahora. En particular, la preparación farmacéutica debe ser estable durante un periodo largo de tiempo, así como aceptable fisiológicamente. En particular, debe ser adecuado para la autoaplicación por los pacientes y debe caracterizarse por la capacidad de evitar irritaciones y dolor indeseados en el punto de inyección de la piel que tiene lugar a menudo junto en la autoaplicación de medicamentos mediante una inyección o infusión.

[1] Este problema se resuelve mediante las realizaciones caracterizadas en las reivindicaciones y se ilustra en las siguientes realizaciones. En particular, la presente invención se refiere a medicamentos para el uso en el tratamiento del cáncer, neutropenia crónica severa (SCN), infección por VIH, daño del sistema nervioso central o de los efectos secundarios adversos debido a quimioterapia citotóxica que comprende una formulación líquida acuosa de G-CSF, que consiste sustancialmente de G-CSF y un alcohol de azúcar, polisorbato 8 a una concentración de ,5-,6 mg/ml, acetato a una concentración de 5-2 mM como sustancia tampón a pH de 4,15-4,3, y opcionalmente, aminoácidos y/o glicerina y/o carbohidratos y/o conservantes, en la que se añade acetato en forma de su ácido acético y el pH se ajusta con NaOH. Además, la formulación líquida, según la presente invención, puede contener excipientes farmacéuticamente convencionales adicionales. Sin embargo, se prefiere la ausencia de dichos excipientes y/u otros excipientes.

[11] En la solicitud internacional WO 94/14466, en general, se reivindican preparaciones farmacéuticas acuosas de G-CSF estables en el almacenamiento que se supone que son estables a un valor de pH en el intervalo de 3,5 a 5 y 7 a 8 con el uso de diferentes sistemas tampón. Sin embargo, sólo se ensayan preparaciones líquidas de G-CSF con tampón fosfato por su estabilidad en el almacenamiento, mientras que se ensayaron preparaciones experimentales individuales con otros tampones sólo después de un estrés mecánico corto, es decir, turbidez para la aparición de opacidad en las muestras.

[12] En el proceso de los experimentos realizados dentro del alcance de la presente invención, se tuvo que evaluar que las soluciones de G-CSF que se habían indicado con tampón acetato en los ejemplos de WO 94/14466, en particular la formulación 4 con acetato 1 mM y un valor de pH de 4,5, no presentan la estabilidad deseada porque se habían determinado valores críticos para la presencia de agregados y formas oxidadas de G-CSF. Por consiguiente, se supuso primeramente que, tal como ya se muestra en el documento EP 373679, un valor de pH de más 4, daría lugar a la formación de agregados y que una formulación líquida de G-CSF con un valor de pH de aceptabilidad fisiológica mejorada no podría conseguirse utilizando el sistema tampón de acetato de otro modo preferido.

[13] En la solicitud internacional W25/3962, se utilizaron formulaciones líquidas de G-CSF de la composición G-CSF ,6 mg/ml, tampón acetato 1 mM, Tween 8 al ,4% (p/v) y D-sorbitol al 5% (p/v) que tenían un valor de pH de 4, y 4,2 como formulaciones comparativas bajo el impacto de estrés mecánico y después de congelar y descongelar las formulaciones de G-CSF con tampón succinato con un valor de pH de 5, y Tween 2 al ,2% (p/v). Según estos estudios, las formulaciones de G-CSF con tampón acetato fueron menos estables, de manera que no pareció razonable estudiar adicionalmente dichas composiciones tamponadas con acetato, y mucho menos considerarlas como medicamentos candidatos.

[14] En cambio, en el proceso de los experimentos realizados en el alcance de la presente invención, se hallaron sorprendentemente propiedades ventajosas de las formulaciones de G-CSF tamponadas... [Seguir leyendo]

1. Medicamento para usar en el tratamiento de cáncer, neutropenia crónica severa (SCN), infección por VIH, daño del sistema nervioso central o de los efectos secundarios adversos debido a quimioterapia citotóxica que comprende una formulación líquida acuosa de G-CSF, que consiste sustancialmente en G-CSF y un alcohol de azúcar, polisorbato 8 a una concentración de ,5-,6 mg/ml, acetato a una concentración de 5-2 mM como sustancia tampón a pH de 4,15- 4,3, y opcionalmente, aminoácidos y/o glicerol y/o carbohidratos y/o conservantes, en la que se añade acetato en forma de su ácido acético y el pH se ajusta con NaOH.

2. Medicamento, según la reivindicación 1, en el que el G-CSF no está glicosilado.

3. Medicamento, según la reivindicación 1 ó 2, en el que el G-CSF está presente a una concentración de ,6 mg/ml.

4. Medicamento, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el alcohol de azúcar es sorbitol.

5. Medicamento, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el alcohol de azúcar está presente a una

concentración del 5% (p/v).

6. Medicamento, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el acetato está presente a una concentración de 1 mM.

7. Medicamento, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que está sustancialmente libre de aminoácidos y/o proteína adicional.

8. Medicamento, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que es una solución para inyección o infusión.

9. Medicamento, según la reivindicación 1, como solución para inyección o infusión, en el que el G-CSF es metionil-G-

CSF no glicosilado humano y está presente a una concentración de ,6 mg/ml, el alcohol de azúcar es sorbitol y está presente a una concentración del 5% (p/v), el tensioactivo es polisorbato 8 y el acetato está presente como sustancia tampón a una concentración de 1 mM.

1. Receptáculo para la administración de medicamentos líquidos, que comprende una formulación de medicamento líquido, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.

11. Receptáculo, según la reivindicación 1, en el que al menos una superficie de dicho receptáculo, que está en contacto con la formulación líquida, está recubierta con un material que consiste en silicona o politetrafluoroetileno o un copolímero de etileno-tetrafluoroetileno (EFTE).

12. Receptáculo, según la reivindicación 1 ó 11, que es una jeringa, una ampolla, un carpule o un recipiente para infusión.

13. Jeringa o ampolla, según la reivindicación 12, en las que la formulación líquida está presente, en relación con la concentración de G-CSF, a una concentración de ,3 mg en ,5 mi ó ,48 mg en ,8 mi.

14. Kit para la administración parenteral de G-CSF, que comprende un receptáculo, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, así como las instrucciones para el almacenamiento y/o la administración.

15. Kit, según la reivindicación 14, en el que la administración de G-CSF se dispone en una dosis de 5-3 pg/kg de peso corporal.

16. Kit, según la reivindicación 14 ó 15, en el que se disponen 5 jeringas o ampollas en dicho kit.

17. Kit, según cualquiera de las reivindicaciones 14 a 16, en el que se disponen compartimentos de seguridad para jeringas o agujas de inyección y/o infusión.

18. Kit, según cualquiera de las reivindicaciones 14 a 17, en el que el almacenamiento está previsto a 5°C.