Formas cristalinas de (R)-lansoprazol.

Un cristal de (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]benzimidazol.

nH2O (en donde n es 0,1 a 1,0) o una sal de la misma que muestra picos característicos a espaciados interplanares (d) de 8,33, 6,63, 5,86 y 4,82 Angstroms en difracción de polvo de rayos X.

Formas cristalinas de (R)-lansoprazol Campo técnico

La presente invención se refiere a un método de producción de un compuesto sulfóxido ópticamente activo que tiene una actividad anti-ulcerosa.

Antecedentes de la técnica

Como un método para producir (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]benzimidazol que tiene una actividad anti-ulcerosa [se denomina a veces en adelante como una forma (R)] o (S)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2- trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]benzimidazol que tiene una actividad anti-ulcerosa [se denomina a veces en adelante como una forma (S)], por ejemplo, la Solicitud de Patente Japonesa bajo PCT abierta a la inspección pública bajo kohyo núm. Hei 11-508590 (documento WO 97/02261) describe un método para purificar ópticamente un producto preparado para estar enriquecido en un enantiómero, que comprende añadir un producto preparado para contener o bien (+)-enantiómero o (-)-enantiómero en una cantidad mayor que el otro, a saber, producto preparado para estar enriquecido en un enantiómero, a un disolvente, precipitar selectivamente un compuesto racémico a partir del disolvente utilizando la cristalinidad de racematos, filtrar y eliminar el compuesto racémico precipitado y eliminar el disolvente para dar un único enantiómero que tiene una pureza óptica aumentada.

Cuando una forma (R) o forma (S) se va a producir por síntesis asimétrica, el 2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2- piridiljmetiljtiojbenzimidazol (se denomina a veces en adelante como una forma sulfuro) se somete a oxidación asimétrica para dar la forma (R) o (S) objetivo. En este caso, un producto de reacción en exceso, 2-[[[3-metil-4- (2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfonil]benzimidazol (se denomina a veces en adelante como una forma sulfona), se produce. Por consiguiente, la forma (R) o forma (S) obtenida por síntesis asimétrica incluye generalmente una forma sulfuro no reaccionada como una sustancia análoga y una forma sulfona como un producto de reacción en exceso.

Generalmente, una forma sulfona presente en sulfóxido que tiene una actividad anti-ulcerosa es difícil de eliminar. Por ejemplo, el documento JP-A-2000-16992 describe que, una vez que se produce la sulfona, el rendimiento del sulfóxido objetivo disminuye, y la separación y purificación es problemáticamente difícil porque las propiedades físico-químicas de ambos son extremadamente similares las unas a las otras. De forma similar, en el caso de una forma (R) o forma (S), un tratamiento de cromatografía de columna y similares son esenciales para eliminar una forma sulfona presente como una sustancia análoga.

Por ejemplo, en el Ejemplo 21 de la Solicitud de Patente Japonesa bajo PCT abierta a la inspección pública bajo kohyo núm. Hei 10-504290 (documento WO 96/02535), se aplicó cromatografía en columna rápida para obtener la sustancia objeto a partir de una disolución que contenía una gran cantidad de (-)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2- piridiljmetiljsulfiniljbenzimidazol (11% de forma sulfuro y 7% de forma sulfona presentes como sustancias análogas), después de lo que se aplican varias etapas para obtener el 99,5% de ee de sustancia objetivo en un rendimiento de 29%. En el Ejemplo 22 de esta memoria, se aplicó la cromatografía de columna rápida para obtener la sustancia objetivo a partir de una disolución que contenía una gran cantidad de (+)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2- piridiljmetiljsulfiniljbenzimidazol (13% de forma sulfuro y 8% de forma sulfona presente como sustancias análogas), después de lo cual se aplican varias etapas para obtener el 99,6% de ee de sustancia objetivo en un rendimiento de 14%.

Como se evidencia, los métodos convencionales necesitan operaciones industrialmente desfavorables tales como cromatografía y similares que son necesarias para eliminar una forma sulfona y similares, y el rendimiento de la sustancia objetivo permanece a un bajo nivel.

Los métodos de producción convencionales se asocian con problemas que necesitan de forma indispensable purificación por cromatografía de columna y similar para eliminar una forma sulfona que resiste la separación y purificación, y la forma sulfóxido ópticamente activa objetivo muestra un bajo exceso enantiomérico (pureza óptica) y bajo rendimiento. Por lo tanto, un método de producción de una forma (R) o forma (S) que tiene una actividad antiulcerosa se ha demandado, que sea industrialmente ventajoso a partir de los aspectos de la cantidad de sustancia análoga presente en él, exceso enantiomérico, rendimiento, productividad, eficiencia económica y similares.

Descripción de la invención

Los actuales inventores han estudiado los métodos de producción de una forma (R) y una forma (S) desde varios aspectos y han encontrado primero que una forma (R) y una forma (S) incluyen un cristal (que incluye solvato e hidrato) que tiene una forma cristalina particular y que muestra propiedades físicas diferentes de las de una forma sulfona; cuando el cristal que tiene una forma cristalina particular se cristaliza, una forma sulfona que resiste generalmente la eliminación puede eliminarse fácilmente de forma inesperada y puede obtenerse la sustancia objetivo que tiene una pureza óptica extremadamente alta; y además de eso este método es un método de

producción totalmente satisfactorio en una escala Industrial y similar, lo que da por resultado la terminación de la presente Invención.

Por consiguiente, la presente invención se refiere a

[1] un cristal de (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetox¡)-2-p¡rld¡l]met¡l]sulf¡n¡l]benz¡m¡dazol. nh^O (en donde n es 0,1 a

1.0) o una sal del mismo que muestra picos característicos a espaciados ¡nterplanares (d) de 8,33, 6,63, 5,86 y 4,82 Angstroms en difracción de polvo de rayos X; y

[2] un cristal de (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetox¡)-2-p¡r¡dil]metil]sulf¡n¡l]benz¡m¡dazol. nh^O (en donde n es 0,1 a

1.0) o una sal del mismo que muestra picos característicos a espaciados ¡nterplanares (d) de 5,88, 4,70, 4,35, 3,66 y 3,48 Angstroms en difracción de polvo de rayos X.

Breve descripción de los dibujos

La Fig. 1 muestra un gráfico de difracción de polvo de rayos X del cristal húmedo del Ejemplo 3 (2).

La Fig. 2 muestra un gráfico de difracción de polvo de rayos X del cristal húmedo del Ejemplo 3 (3).

La Fig. 3 muestra un gráfico de difracción de polvo de rayos X del cristal húmedo del Ejemplo 3 (4).

La Fig. 4 muestra un gráfico de difracción de polvo de rayos X del cristal húmedo del Ejemplo 3 (5).

La Fig. 5 muestra un gráfico de difracción de polvo de rayos X del cristal húmedo del Ejemplo 4 (2).

La Fig. 6 muestra un gráfico de difracción de polvo de rayos X del cristal húmedo del Ejemplo 4 (3).

La Fig. 7 muestra un gráfico de difracción de polvo de rayos X del cristal húmedo (material de partida) del Ejemplo 5.

La Fig. 8 muestra un gráfico de difracción de polvo de rayos X del cristal húmedo (sustancia objetivo) del Ejemplo 5.

La Fig. 9 muestra un gráfico de difracción de polvo de rayos X del cristal húmedo del Ejemplo 6.