Diarildihidropirimidinonas sustituidas con sulfonamida y sulfoximina y su uso.

Compuesto de la fórmula (I)**Fórmula**

en la que

Z representa una agrupación de sulfonamida de la fórmula**Fórmula**

o representa una agrupación de sulfoximina de la fórmula**Fórmula**

en la que

* indica el punto de unión con el anillo de fenilo

RZ1

significa hidrógeno o alquilo (C1-C6),

que puede estar sustituido con hidroxilo, alcoxi (C1-C4),

amino, mono- o di-alquil (C1-C4)-amino, así como hasta tres veces con flúor,

RZ2

significa hidrógeno, cicloalquilo (C3-C6), heterociclilo de 4 a 6 miembros o heteroarilo de 5 o 6 miembros o

significa alquilo (C1-C6), que puede estar sustituido con hidroxilo, alcoxi (C1-C4), amino, mono- o dialquil (C1-C4)-amino, alquil (C1-C4)-carbonilamino, alcoxi (C1-C4)-carbonilamino, alquil (C1-C4)- sulfinilo, alquil (C1-C4)-sulfonilo, cicloalquilo (C3-C6), fenilo, heterociclilo de 4 a 6 miembros o heteroarilo de 5 o 6 miembros o un grupo de la fórmula -C(≥O)-NRZ5RZ6,así como hasta tres veces con flúor,

pudiendo estar el sustituyente alcoxi mencionado a su vez sustituido hasta tres veces con flúor, y en la que

los grupos heterociclilo mencionados pueden estar sustituidos hasta dos veces, de forma igual o diferente, con flúor, alquilo (C1-C4), oxo, hidroxilo, alcoxi (C1-C4), amino, mono- y di-alquil (C1-C4)- amino.

Diarildihidropirimidinonas sustituidas con sulfonamida y sulfoximina y su uso La presente solicitud se refiere a nuevos derivados de 1, 4-diaril-dihidropirimidin-2-ona sustituidos con sulfonamida y sulfoximina, a procedimientos para su preparación, a su uso solos o en combinación para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades, así como a su uso para la preparación de fármacos para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades, en particular para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades del pulmón y del sistema cardiovascular.

La elastasa leucocitaria humana (HLE, EC 3.4.21.37) , también denominada elastasa neutrófila humana (HNE, hNE) , pertenece a la familia de las serinaproteasas. La enzima proteolítica se encuentra en los gránulos azurófilos de los leucocitos polimorfonucleares (en inglés polymorphonuclear leukocytes, PMN leukocytes) . La elastasa intracelular desempeña una importante función en la defensa contra patógenos, en la que se degradan mediante fagocitosis las partículas extrañas absorbidas. Las células neutrófilas activadas liberan la HNE de los gránulos en el espacio extracelular (HNE extracelular) , permaneciendo una parte de la HNE liberada en el lado exterior de la membrana celular neutrófila (HNE unida a membrana) . La enzima muy activa puede degradar una pluralidad de proteínas de tejido conjuntivo, por ejemplo las proteínas elastina, colágeno y fibronectina. La elastina se produce en altas concentraciones en todos los tipos de tejido que muestran una alta elasticidad, por ejemplo en el pulmón y en arterias. En una pluralidad de procesos patológicos (por ejemplo lesiones de tejidos) , la HNE desempeña un papel en la degradación y la reconstrucción de tejido (en inglés tissue remodeling) . Además, la HNE es un modulador importante en procesos inflamatorios. La HNE induce, por ejemplo, una expresión génica aumentada de interleucina8 (IL-8) .

Por lo tanto, se supone que la HNE desempeña un papel importante en muchas enfermedades, lesiones y alteraciones patológicas, cuya aparición y/o evolución está relacionada con un suceso inflamatorio y/o una reconstrucción tisular y vascular proliferativa e hipertrófica. Estas pueden ser, en particular, enfermedades y/o lesiones del pulmón o del sistema cardiovascular, o puede tratarse a este respecto de una septicemia, de enfermedades cancerígenas o de otras enfermedades inflamatorias.

Las enfermedades y lesiones de pulmón que van a citarse en este contexto son en particular la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (en inglés chronic obstructive pulmonar y disease, COPD) , el síndrome disneico agudo (en inglés acute respirator y distress syndrome, ARDS) , la fibrosis quística (en inglés cystic fibrosis, CF; también denominada mucoviscidosis) , el enfisema pulmonar (en inglés lung emphysema) y la lesión pulmonar aguda (en inglés acute lung injur y , ALI) . Las enfermedades y lesiones del sistema cardiovascular en las que está implicada la HNE son, por ejemplo, alteraciones tisulares en una insuficiencia cardiaca y daño por reperfusión tras un infarto de miocardio (en inglés acute myocardial infarct, AMI) , el choque cardiogénico, el síndrome coronario agudo (en inglés acute coronar y syndrome, ACS) , así como aneurismas. Las enfermedades relacionadas con una septicemia son, por ejemplo, una reacción inflamatoria sistémica (en inglés systemic inflammator y response syndrome, SIRS) , la septicemia grave, el choque septicémico y la disfunción orgánica múltiple (en inglés multi-organ failure, MOF; multiorgan dysfunction, MODS) , así como la coagulación intravascular diseminada (en inglés disseminated intravascular coagulation, DIC) . Los ejemplos de degradación y reconstrucción de tejido en procesos cancerígenos son la inmigración de células cancerígenas al tejido sano (formación de metástasis) y la nueva formación de vasos sanguíneos suministrados (neoangiogénesis) . Otras enfermedades inflamatorias en las que la HNE desempeña un papel son enfermedades reumatoides, por ejemplo la artritis reumatoide, inflamaciones intestinales crónicas (en inglés inflammator y bowel disease, IBD; enfermedad de Crohn, en inglés Crohn’s disease, CD; colitis ulcerosa, en inglés ulcerative colitis, UC) y la arteriosclerosis.

En general se considera que los procesos patológicos mediados por elastasa se basan en un desplazamiento del equilibrio entre la elastasa libre y la proteína inhibidora de la elastasa propia del organismo (principalmente la alfa1antitripsina, AAT) [Neutrophils and protease/antiprotease imbalance, Stockley, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 160, 49-52 (1999) ]. La AAT se encuentra en el plasma en un gran exceso y neutraliza así muy rápidamente la HNE libre. En distintos procesos patológicos la concentración de elastasa libre es elevada, de modo que localmente el equilibrio entre proteasa e inhibidor de proteasa está desplazado a favor de la proteasa. Además, la elastasa unida a membrana de las células PMN activadas está protegida ampliamente frente a la inhibición mediante AAT. Lo mismo se aplica para la elastasa libre que se encuentra en un microcompartimento de difícil acceso entre la célula neutrófila y la célula tisular adyacente (por ejemplo la célula endotelial) . Adicionalmente imperan condiciones fuertemente oxidantes en el entorno de leucocitos activados (en inglés oxidative burst) , de manera que la AAT se oxida y en la acción inhibidora pierde varios órdenes de magnitud.

Los nuevos principios activos que inhiben la elastasa (inhibidores de la HNE administrados de forma exógena) deberían presentar a este respecto un peso molecular bajo para poder alcanzar e inhibir también la HNE unida a membrana y la HNE que se encuentra en el microcompartimento protegido (véase anteriormente) . Para ello, es necesario también una buena estabilidad de las sustancias in vivo (eliminación reducida in vivo) . Además, estos compuestos deberían ser estables en condiciones oxidantes para no perder potencia inhibidora en el suceso patológico.

La hipertensión arterial pulmonar (HAP) es una enfermedad del pulmón progresiva que sin tratamiento provoca la muerte en un intervalo de 2, 8 años de promedio tras el diagnóstico. Una reducción creciente del recorrido de circulación pulmonar conduce a una sobrecarga del ventrículo derecho que puede provocar una insuficiencia ventricular derecha. Según la definición, en una hipertensión pulmonar crónica está presente una presión arterial pulmonar media (mPAP) de > 25 mmHg en reposo o > 30 mmHg cuando se realiza un esfuerzo (valor normal < 20 mmHg) . La fisiopatología de la hipertensión arterial pulmonar se caracteriza por la vasoconstricción y la remodelación de los vasos pulmonares. En la HAP crónica se produce principalmente una neomuscularización de vasos pulmonares no muscularizados, y la musculatura vascular de los vasos ya muscularizados aumenta en volumen. Mediante esta obliteración creciente del recorrido de circulación pulmonar se produce un esfuerzo progresivo del ventrículo derecho que conduce a una fracción de eyección reducida del ventrículo derecho y finalmente termina en una insuficiencia ventricular derecha (M. Humbert y col., J. Am. Coll. Cardiol. 2004, 43, 13S24S) . Con una prevalencia de 1-2 por millón, la HAP es una enfermedad sumamente infrecuente. La edad media de los pacientes se estimó en 36 años, sólo el 10 % de los pacientes eran mayores de 60 años. Están afectadas claramente más mujeres que hombres (G.E. D’Alonzo y col., Ann. Intern. Med 1991, 115, 343-349) .

A pesar de todos los avances en la terapia de la hipertensión arterial pulmonar no existe hasta la fecha ninguna perspectiva de curación de esta enfermedad grave. Las terapias estándar que se encuentran en el mercado (por ejemplo análogos de prostaciclina, antagonistas del receptor de endotelina, inhibidores de la fosfodiesterasa) pueden mejorar la calidad de vida, la capacidad de carga corporal y el pronóstico de los pacientes. A este respecto, se trata de principios de terapia principalmente hemodinámicos que influyen en el tono vascular, pero que no tienen influencia directa sobre los procesos de remodelación patógenos. Además, el uso de estos medicamentos está limitado por los efectos secundarios, en parte graves, y/o las formas de administración costosas. El periodo de tiempo durante el que puede mejorarse o estabilizarse la situación clínica de los pacientes con una monoterapia específica está limitado (por ejemplo debido a un desarrollo de tolerancia) . Finalmente, se realiza un tratamiento escalonado y por consiguiente una politerapia, en la que deben administrarse simultáneamente varios medicamentos.

Las nuevas politerapias son unas de las opciones futuras de tratamiento más prometedoras... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de la fórmula (I)

en la que Z representa una agrupación de sulfonamida de la fórmula

o representa una agrupación de sulfoximina de la fórmula

en la que 10 * indica el punto de unión con el anillo de fenilo RZ1 significa hidrógeno o alquilo (C1-C6) , que puede estar sustituido con hidroxilo, alcoxi (C1-C4) , amino, mono-o di-alquil (C1-C4) -amino, así como hasta tres veces con flúor, RZ2 significa hidrógeno, cicloalquilo (C3-C6) , heterociclilo de 4 a 6 miembros o heteroarilo de 5 o 6

miembros 15 o significa alquilo (C1-C6) , que puede estar sustituido con hidroxilo, alcoxi (C1-C4) , amino, mono-o dialquil (C1-C4) -amino, alquil (C1-C4) -carbonilamino, alcoxi (C1-C4) -carbonilamino, alquil (C1-C4) sulfinilo, alquil (C1-C4) -sulfonilo, cicloalquilo (C3-C6) , fenilo, heterociclilo de 4 a 6 miembros o heteroarilo de 5 o 6 miembros o un grupo de la fórmula -C (=O) -NRZ5RZ6, así como hasta tres veces con flúor, pudiendo estar el sustituyente alcoxi mencionado a su vez sustituido hasta tres veces con flúor, y en la que

los grupos heterociclilo mencionados pueden estar sustituidos hasta dos veces, de forma igual o diferente, con flúor, alquilo (C1-C4) , oxo, hidroxilo, alcoxi (C1-C4) , amino, mono-y di-alquil (C1-C4) amino y

l os grupos fenilo mencionados y los grupos heteroarilo mencionados pueden estar sustituidos hasta dos veces, de forma igual o diferente, con flúor, cloro, ciano, alquilo (C1-C4) , difluorometilo, trifluorometilo y alcoxi (C1-C4) ,

y en la que RZ5 y RZ6, son iguales o diferentes, y representan independientemente uno de otro hidrógeno o 10 alquilo (C1-C4) o RZ5 y RZ6, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un aza-heterociclo de 4 a 6 miembros, que puede contener otro heteroátomo de anillo de la serie de N, O o S y puede estar sustituido con alquilo (C1-C4) , oxo, hidroxilo, alcoxi (C1-C4) , amino, mono-o di-alquil (C1-C4) amino,

o RZ1 y RZ2, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un aza-heterociclo de 4 a 10 miembros, que puede contener otro heteroátomo de anillo de la serie de N, O o S y puede estar sustituido hasta dos veces, de forma igual o diferente, con flúor, alquilo (C1-C4) , oxo, hidroxilo, alcoxi (C1-C4) , amino, mono-o di-alquil (C1-C4) -amino,

RZ3 significa alquilo (C1-C6) , que puede estar sustituido con cicloalquilo (C3-C6) o hasta tres veces con flúor, o fenilo, que puede estar sustituido hasta dos veces, de forma igual o diferente, con flúor, cloro, ciano, alquilo (C1-C4) , difluorometilo y trifluorometilo, o cicloalquilo (C3-C6) ,

y

RZ4 significa hidrógeno, alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C6) ,

R1

representa ciano o acetilo, R2

representa hidrógeno, alquilo (C1-C4) o alquil (C1-C4) -sulfonilo, que en cada caso pueden estar

sustituidos hasta tres veces con flúor, o un grupo de la fórmula -CH2-C (=O) -NH-R4, en la que R4 significa hidrógeno, alquilo (C1-C4) , que puede estar sustituido con cicloalquilo (C3-C6) o hasta tres veces con flúor, o cicloalquilo (C3-C6) ,

y R3

representa hidrógeno, flúor o cloro, así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

2. Compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 1, en la que Z representa una agrupación de sulfonamida de la fórmula

o representa una agrupación de sulfoximina de la fórmula

en la que * indica el punto de unión con el anillo de fenilo RZ1 significa hidrógeno o alquilo (C1-C4) , que puede estar sustituido con hidroxilo, metoxi o etoxi, RZ2 significa hidrógeno, cicloalquilo (C3-C6) , heterociclilo de 5 o 6 miembros o heteroarilo de 5 o 6 miembros o significa alquilo (C1-C4) , que puede estar sustituido con hidroxilo, alcoxi (C1-C4) , amino, mono-o di-alquil

(C1-C4) -amino, alquil (C1-C4) -carbonilamino, alcoxi (C1-C4) -carbonilamino, alquil (C1-C4) -sulfinilo, alquil (C1C4) -sulfonilo, cicloalquilo (C3-C6) , fenilo, heterociclilo de 5 o 6 miembros, heteroarilo de 5 o 6 miembros o un grupo de la fórmula -C (=O) -NRZ5RZ6, así como hasta tres veces con flúor,

pudiendo estar el sustituyente alcoxi mencionado a su vez sustituido hasta tres veces con flúor, y en la que los grupos heterociclilo mencionados pueden estar sustituidos hasta dos veces, de forma igual o diferente,

con alquilo (C1-C4) , oxo, hidroxilo y alcoxi (C1-C4) y los grupos fenilo mencionados y los grupos heteroarilo mencionados pueden estar sustituidos hasta dos

veces, de forma igual o diferente, con flúor, cloro, ciano, alquilo (C1-C4) , trifluorometilo y alcoxi (C1-C4) , y en la que RZ5 y RZ6, son iguales o diferentes, y representan independientemente uno de otro hidrógeno o alquilo (C1-

C4) o RZ5 y RZ6, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un aza-heterociclo de 5 o 6

miembros, que puede contener otro heteroátomo de anillo de la serie de N u O y puede estar sustituido con alquilo (C1-C4) , oxo, hidroxilo o alcoxi (C1-C4) , o RZ1 y RZ2, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un aza-heterociclo de 5 a

miembros, que puede contener otro heteroátomo de anillo de la serie de N u O y puede estar sustituido hasta dos veces, de forma igual o diferente, con alquilo (C1-C4) , oxo, hidroxilo y alcoxi (C1-C4) , RZ3 significa alquilo (C1-C6) , que puede estar sustituido con cicloalquilo (C3-C6) o hasta tres veces con flúor,

o fenilo, que puede estar sustituido hasta dos veces, de forma igual o diferente, con flúor, cloro, ciano, metilo y trifluorometilo, o cicloalquilo (C3-C6) , y

RZ4 significa hidrógeno, metilo o ciclopropilo R1

representa ciano, R2

representa hidrógeno, alquilo (C1-C4) o alquil (C1-C4) -sulfonilo, que en cada caso pueden estar sustituidos hasta tres veces con flúor, o un grupo de la fórmula -CH2-C (=O) -NH-R4, en la que R4 significa hidrógeno, metilo, ciclopropilo o ciclopropilmetilo, y R3

representa hidrógeno o flúor, así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

3. Compuesto de la fórmula (I) según las reivindicaciones 1 o 2, en la que Z representa una agrupación de sulfonamida de la fórmula

en la que * indica el punto de unión con el anillo de fenilo RZ1 significa hidrógeno, metilo o 2-hidroxietilo, RZ2

significa hidrógeno, ciclopropilo, heterociclilo de 5 o 6 miembros o heteroarilo de 5 o 6 miembros 5º significa alquilo (C1-C4) , que puede estar sustituido con hidroxilo, metoxi, etoxi, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, acetilamino, ciclopropilo, heterociclilo de 5 o 6 miembros o un grupo de la fórmula -C (=O) -NRZ5RZ6 ,

pudiendo estar los sustituyentes metoxi y etoxi mencionados, a su vez, sustituidos hasta tres veces 10 con flúor,

y en la que los grupos heterociclilo mencionados pueden estar sustituidos hasta dos veces, de forma igual o diferente, con metilo, etilo, oxo, hidroxilo, metoxi y etoxi y

los grupos heteroarilo mencionados pueden estar sustituidos hasta dos veces, de forma igual o diferente, con flúor, cloro, ciano, metilo, etilo, trifluorometilo, metoxi y etoxi y en la que RZ5 y RZ6, independientemente uno de otro, representan hidrógeno o metilo o conjuntamente con el

átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de pirrolidina, piperidina o morfolina, o 20 RZ1 y RZ2 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de pirrolidina, piperidina o morfolina, R1 representa ciano, R2 representa hidrógeno, metilo, metilsulfonilo o el grupo de la fórmula -CH2-C (=O) -NH2,

y 25 R3 representa hidrógeno, así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

4. Compuesto de la fórmula (I) según las reivindicaciones 1 o 2, en la que Z representa una agrupación de sulfoximina de la fórmula

enlaque * indica el punto de unión con el anillo de fenilo y RZ3 significa alquilo (C1-C4) , que puede estar sustituido con ciclopropilo o hasta tres veces con flúor, o ciclopropilo, 35 R1 representa ciano, R2 representa hidrógeno, metilo, metilsulfonilo o el grupo de la fórmula -CH2-C (=O) -NH2,

y R3 representa hidrógeno,

así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

5. Compuesto de la fórmula (I) según las reivindicaciones 1, 2 o 3, en la que Z representa una agrupación de sulfonamida de la fórmula

en la que * indica el punto de unión con el anillo de fenilo y RZ2 significa hidrógeno, metilo o el grupo de la fórmula -CH2-C (=O) -NH2, R1 representa ciano, 10 R2 representa hidrógeno, metilo o metilsulfonilo, y

R3 representa hidrógeno, así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

6. Compuesto de la fórmula (I) según las reivindicaciones 1, 2 o 4, en la que 15 Z representa una agrupación de sulfoximina de la fórmula

en la que * indica el punto de unión con el anillo de fenilo R1 representa ciano, 20 R2 representa hidrógeno, metilo o metilsulfonilo, y

R3 representa hidrógeno, así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

7. Procedimiento de preparación de compuestos de la fórmula (I) , en la que 25 Z representa una agrupación de sulfonamida de la fórmula

en la que * indica el punto de unión con el anillo de fenilo

y RZ1 y RZ2 tienen los significados indicados en las reivindicaciones 1, 2, 3 y 5, caracterizado por que, se transforma en primer lugar un derivado de anilina de la fórmula (II)

en la que R1, R2 y R3 tienen los significados indicados en las reivindicaciones 1, 2, 3 y 5,

con nitrito de sodio y ácido clorhídrico en la sal de diazonio correspondiente, a continuación en una reacción en un recipiente se hace reaccionar con dióxido de azufre en presencia de cloruro de cobre (I) para dar un sulfocloruro de la fórmula (III)

en la que R1, R2 y R3 tienen los significados indicados anteriormente, y este después reacciona con una amina de la fórmula (IV)

en la que RZ1 y RZ2 tienen los significados indicados en las reivindicaciones 1, 2, 3 y 5, dado el caso en presencia de una base auxiliar para dar sulfonamida de la fórmula (I-A)

en la que R1, R2, R3, RZ1 y RZ2 tienen los significados indicados anteriormente,

y dado el caso, los compuestos de la fórmula (I-A) obtenidos de este modo se separan según procedimientos conocidos por el experto en sus enantiómeros y/o diastereómeros y/o se transforman con (i) los disolventes y/o (ii) las bases o los ácidos correspondientes en sus solvatos, sales y/o solvatos de las sales.

8. Procedimiento de preparación de compuestos de la fórmula (I) en la que Z representa una agrupación de sulfoximina de la fórmula

en la que * indica el punto de unión con el anillo de fenilo y

RZ3 tiene el significado indicado en las reivindicaciones 1, 2, 4 y 6, 15 caracterizado por que, se oxida en primer lugar un derivado de feniltioéter de la fórmula (V) en la que R1, R2, R3 y RZ3 tienen los significados indicado en las reivindicaciones 1, 2, 4 y 6, con peróxido de hidrógeno, un ácido peroxi o un per y odato para dar el sulfóxido de la fórmula (VI)

en la que R1, R2, R3 y RZ3 tienen los significados indicados anteriormente,

a continuación se hace reaccionar con 2, 2, 2-trifluoroacetamida y (diacetoxiyodo) -benceno en presencia de acetato de rodio (II) dimérico como catalizador y óxido de magnesio como base para dar una N-acil-sulfoximina de la fórmula (VII)

en la que R1, R2, R3 y RZ3 tienen los significados indicados anteriormente, y el grupo trifluoroacetilo de (VII) se disocia después en condiciones básicas para dar sulfoximina de la fórmula (I-B)

en la que R1, R2, R3 y RZ3 tienen los significados indicados anteriormente,

y dado el caso, los compuestos de la fórmula (I-B) obtenidos de este modo se separan según procedimientos conocidos por el experto en sus enantiómeros y/o diastereómeros y/o se transforman con (i) los disolventes y/o (ii) las bases o los ácidos correspondientes en sus solvatos, sales y/o solvatos de las sales.

9. Compuesto tal como se se define en una de las reivindicaciones 1 a 6, para al tratamiento y/o la prevención de 10 enfermedades.

10. Compuesto tal como se se define en una de las reivindicaciones 1 a 6 para usar en un procedimiento para el tratamiento y/o la prevención de hipertensión arterial pulmonar (HAP) y otras formas de hipertensión pulmonar (HP) , de enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (EPOC) , de lesión pulmonar aguda (LPA) , de síndrome disneico agudo (SDA) , de enfisema pulmonar, de deficiencia de alfa-1-antitripsina (DAAT) y de fibrosis quística (FQ) .

11. Uso de un compuesto tal como se se define en una de las reivindicaciones 1 a 6 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de hipertensión arterial pulmonar (HAP) y otras formas de hipertensión pulmonar (HP) , de enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (EPOC) , de lesión pulmonar aguda (LPA) , de síndrome disneico agudo (SDA) , de enfisema pulmonar, de deficiencia de alfa-1-antitripsina (DAAT) y de fibrosis quística (FQ) .

12. Medicamento que contiene un compuesto tal como se se define en una de las reivindicaciones 1 a 6, en combinación con uno o varios coadyuvantes inertes, no tóxicos, farmacéuticamente adecuados.

13. Medicamento que contiene un compuesto tal como se se define en una de las reivindicaciones 1 a 6 en combinacion con uno o varios principios activos adicionales seleccionados del grupo constituido por inhibidores de

quinasa, inhibidores de metaloproteasa de matriz, estimulantes y activadores de la guanilatociclasa soluble, análogos de prostaciclina, antagonistas del receptor de endotelina, inhibidores de fosfodiesteresa, agonistas del receptor beta-adrenérgico, anticolinérgicos y glucocorticoides.

14. Compuesto según las reivindicaciones 12 o 13 para el tratamiento y/o la prevención de hipertensión arterial pulmonar (HAP) y otras formas de hipertensión pulmonar (HP) , de enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (EPOC) , de lesión pulmonar aguda (LPA) , de síndrome disneico agudo (SDA) , de enfisema pulmonar, de deficiencia de alfa-1-antitripsina (DAAT) y de fibrosis quística (FQ) .