Derivados de tieno[3,2-c]piridina como inhibidores de quinasas para uso en el tratamiento del cáncer.

Un compuesto que tiene la Fórmula I **Fórmula**

o una de sus sales terapéuticamente aceptables,

donde

R1 es hidroxialquilo;

R2 se selecciona entre el grupo que consiste en alcoxi, alquilo, halo, y haloalcoxi; y

R3 es hidrógeno o alquilo.

Derivados de tieno[3,2-c]p¡r¡dina como inhibidores de quinasas para uso en el tratamiento del cáncer Campo de la invención

La presente invención se refiere a compuestos que inhiben proteínas quinasas tales como las quinasas Aurora y las familias VEGFR y PDGFR de quinasas, y que tienen un perfil de seguridad mejorado debido a la inhibición de CYP3A4 a baja concentración, a las composiciones que contienen los compuestos, y a los compuestos para uso en el tratamiento enfermedades.

Listado de secuencias

La presente solicitud contiene un Listado de secuencias que se ha enviado mediante EFS-Web y se incorpora por la presente por referencia en su totalidad. Dicha copia ASCII, creada el 5 de marzo de 21, se denomina 9714WO1.txt, y tiene un tamaño de 943 bytes.

Antecedente de la invención

La mitosis es un proceso por el cual una copia completa de un genoma duplicado se separa mediante el aparato de microtúbulos del huso mitótico en dos células hijas. Se ha encontrado que las quinasas aurora, reguladores mitóticos clave para la estabilidad del genoma, se expresan en exceso en tumores humanos. Existe por tanto una necesidad conocida en las técnicas terapéuticas de compuestos que inhiban las quinasas Aurora, composiciones que comprenden los inhibidores y los métodos de tratamiento de enfermedades durante los cuales las quinasas Aurora están desreguladas o se expresan en exceso.

La fosforilación reversible de proteínas es uno de los mecanismos bioquímicos principales que median en la señalización de células eucariotas. Esta reacción está catalizada por las proteínas quinasas que transfieren el grupo g-fosfato del ATP a grupos hidroxilo en las proteínas diana. Existen 518 de las mencionadas enzimas en el genoma humano de las cuales ~9 catalizan selectivamente la fosforilación de los grupos hidroxilo de la tirosina. Las tirosina quinasas citosólicas residen intracelularmente mientras que los receptores de las tirosinas quinasas (RTK) tienen dominios extracelulares e intracelulares y funcionan como receptores superficiales celulares que se extienden por la membrana. De este modo, Los RTK median las respuestas celulares a señales ambientales y facilitan una amplia gama de procesos celulares que incluyen la proliferación, la migración y la supervivencia.

Las rutas de señalización de RTK están normalmente muy reguladas, además se ha demostrado que su activación en exceso estimula el crecimiento, la supervivencia y la metástasis de células cancerosas. La desregulación en la señalización de RTK se produce a través de la expresión en exceso génica o la mutación y se ha correlacionado con la progresión de diversos cánceres humanos.

La familia de receptores de VEGF (VEGFR) consiste en tres RTK, KDR (receptor que contiene el dominio de inserción de la quinasa; VEGFR2), FLT1 (Tirosina quinasa tipo Fms; VEGFR1), y FLT4 (VEGFR3). Estos receptores median la función biológica de los factores de crecimiento endotelial vascular (VEGF-A, -B, -c, -D, -E y el factor de crecimiento placentario (PIGF)), una familia de glicoproteínas homodiméricas que se une a los receptores de VEGF con afinidades variables.

KDR es el mediador principal de los efectos mitógenos, angiogénicos y potenciadores de la permeabilidad de VEGF-A, que se denomina a partir de ahora en el presente documento VEGF. Muchos tipos de células diferentes pueden producir VEGF, además, su actividad biológica está limitada predominantemente a la vasculatura por medio de la expresión de KDR selectiva de células endoteliales. De forma no sorprendente, el eje VEGF/KDR es un mediador principal de la angiogénesis, el medio por el cual se forman nuevos vasos sanguíneos a partir de los vasos preexistentes.

FLT1 se une a VEGF, VEGF-B y el factor de crecimiento placentario. FLT1 se expresa sobre la superficie de las células del músculo liso, monocitos y citoblastos hematopoyéticos además de células endoteliales. La activación de la señalización de FLT1 da como resultado la movilización de células endoteliales progenitoras derivadas de médula ósea que se dirigen hacia los tumores donde contribuyen a la formación de nuevos vasos sanguíneos.

FLT4 media en la señalización de VEGF-c y VEGF-D, que media en la formación de vasos linfáticos asociados a tumores (linfoangiogénesis). Los vasos linfáticos son una de las rutas por las cuales las células cancerosas se diseminan desde los tumores sólidos durante la metástasis.

La familia de receptores de PDGF (PDGFR) consiste en cinco RTK, PDGFR-a y -b, CSFIR, KIT, y FLT3.

Las isoformas a y b de los receptores del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) se producen como homodímeros o heterodímeros a/b y se encuentran más comúnmente sobre la superficie de fibroblastos y células del

músculo liso. PDGFR-b contribuye a la angiogénesis tumoral a través de la proliferación y migración de pericitos, las células periendoteliales que se asocian con y estabilizan vasos sanguíneos inmaduros. En gliomas, la estimulación autocrina de PDGFR ocasionada mediante la expresión simultánea de los receptores de PDGF y PDGF, media en la proliferación y supervivencia de células tumorales.

CSF-1R está codificado por el homólogo celular del oncogén retrovírico v-fins y es un regulador principal del desarrollo de macrófagos. Los macrófagos son componentes frecuentes del estroma tumoral y se ha mostrado que modifican la matriz extracelular de una manera beneficiosa para el crecimiento y la metástasis tumoral.

KIT se expresa por células progenitores hematopoyétlcas, mastocitos, células germinales y por células marcapasos en el Intestino (células intersticiales de Cajal). Esto contribuye a la progresión tumoral mediante dos mecanismos generales, concretamente, la estimulación autocrina por su ligando, el factor citoblástico (SCF), y a través de mutaciones que dan como resultado una actividad quinasa Independiente de ligando.

FLT3 se expresa normalmente en cltoblastos hematopoyéticos donde su interacción con el ligando de FLT3 (FL) estimula la supervivencia, proliferación y diferenciación de los citoblastos. Además de expresarse en exceso en diversas células de leucemia, FLT3 está mutado frecuentemente en neoplasias hematológicas malignas en donde aproximadamente un tercio de pacientes con leucemia mieloide aguda (LMA) hospeda mutaciones activadores.

Es por tanto deseable la identificación de compuestos pequeños eficaces que inhiban específicamente la transducción de la señal y la proliferación celular mediante la modulación de las tirosina quinasas para regular y modular la proliferación, diferenciación, o metabolismo celular anómalo o inadecuado. En particular, sería beneficiosa la identificación de métodos y compuestos que inhiban específicamente la función de una tirosina quinasa que es esencial para los procesos angiogénicos o la formación de la hiperpermeabilidad conducente a enema, ascites, efusiones, exudados, y extravasación macromoleculary deposición de la matriz así como los trastornos asociados.

Los fármacos administrados se eliminan desde el cuerpo tanto mediante excreción como mediante metabolismo para producir uno o más metabolitos. Una clase de enzimas metabolizantes que es particularmente importante en el metabolismo de los fármacos es la familia de enzimas del citocromo P45 (conocido también como CYP o P45). Esta es una gran familia de isoenzlmas que se ha dividido en aproximadamente 15 subfamilias. La subfamilia CYP3A, que incluye CYP3A4, 3A5, 3A7 y 3A43 es responsable del metabolismo de aproximadamente el 6 % de fármacos terapéuticos conocidos. CYP3A4 en concreto es la ¡soenzlma CYP más abundante en hígado e intestino y está Implicada en el metabolismo de más del 5 % de los fármacos utilizados clínicamente (Mechanism-Based Inhibition of Cytochrome P455 3A4 by Therapeutic Drugs. Clin. Pharmacoklnct, 25, 44, 279-34). Al igual que otras enzimas CYP CYP3A4 es susceptible de inhibición reversible y pseudolrreversible o irreversible (según el mecanismo) (Tlme-dependent CYP Inhibition. Expert Opin. Drug Metab. Toxlcol. 27, 3, 51-66). Su baja especificidad de sustrato convierte las enzimas CYP en susceptibles a la Inhibición por una amplia variedad de fármacos estructuralmente distintos.

Como resultado de la Inhibición de CYP, se pueden producir cambios bruscos con un agente administrado simultáneamente en un Individuo que conducen a un aumento o disminución sustanciales en la sangre y en las concentraciones tisulares de un fármaco o metabollto. Estos tipos de cambios pueden alterar el perfil de seguridad y eficacia del fármaco en las vías profundas, especialmente los fármacos con una ventana terapéutica estrecha. Tal como se ha reseñado en las directrices... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que tiene la Fórmula I

o una de sus sales terapéuticamente aceptables, donde

R1 es hidroxialquilo;

R2 se selecciona entre el grupo que consiste en alcoxl, alquilo, halo, y haloalcoxl; y R3 es hidrógeno o alquilo.

2. El compuesto de la reivindicación 1 que es A/-(4-{4-am¡no-7-[1-(2-h¡drox¡et¡l)-1/-/-p¡razol-4-il]tieno[3,2-c]piridin-3-il} fenil)-A/-(3-fluorofen¡l)urea o una de sus sales terapéuticamente aceptables.

3. El compuestos de la reivindicación 1 que es A/-(4-{4-amino-7-[1-(2-hidroxietil)-1H-p¡razol-4-il]tieno[3,2-c]p¡ridin-3-il} fen¡l)-A/-[4-(d¡fluorometox¡)fen¡l]urea o una de sus sales terapéuticamente aceptables.

4. El compuesto de la reivindicación 1 que es

A/-[4-(4-amino-7-{1-[(2S)-2-hidroxipropil]-1H-pirazol-4-il}tieno[3,2-c]piridin- 3-iI)feniI]-A/-(3-metiIfen11)urea o una de sus sales terapéuticamente aceptables.

5. El compuesto de la reivindicación 1 que es

A/-(4-{4-amino-7-[1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1/-/-pirazol-4-il]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-A/-(4-metoxifenil)urea o una de sus sales terapéuticamente aceptables.

6. El compuesto de la reivindicación 1 que es

A/-[4-(4-am¡no-7-{1-[(2S)-2,3-dihidrox¡propil]-1 H-pirazol-4-il}t¡eno[3,2-c]p¡r¡d¡n-3-¡l)fen¡l]-A/-(4-metox¡fen¡l)urea o una de sus sales terapéuticamente aceptables.

7. Una composición que comprende un excipiente y una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6.

8. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-6 para uso en el tratamiento del cáncer.