Derivados de tetrahidroquinolina utilizados como activadores de AMPK.

Un compuesto de la fórmula (I)**Fórmula++

en donde,

R1, es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, halógeno, ciano ó carboxi;

R2 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, halógeno, ciano ó carboxi;

R3 y R4 son, de una forma independiente, alquilo;

R5 y R6 se seleccionan, de una forma independiente, entre hidrógeno, carboxialquilamino, carboxicicloalquilamino, alquilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, halofenilsulfonilamino, alquilfenilsulfonilamino, fenilcarbonilamino, halofenilcarbonilamino, piridinilsulfonilamino, alquilaminosulfonilo y halofenilaminosulfonilo;

con la condición de que, R5 y R6, no sean ambas hidrógeno al mismo tiempo;

R7, es hidrógeno ó alquilo;

o una sal o un éster de éste, farmacéuticamente aceptable;

en donde,

"alquilo", solo o en combinación, es un grupo alquilo, saturado, de cadena lineal o de cadena ramificada, el cual contiene de 1 a 8 átomos de carbono; y

"cicloalquilo", solo o en combinación, es un anillo de carbono, saturado, el cual contiene de 3 a 7 átomos de carbono

Derivados de tetrahidroquinolina utilizados como activadores de AMPK

La presente invención, se refiere a compuestos los cuales son activadores de proteína quinasa activada por AMP [AMPK - [del inglés, AMP -activated protein Kinase) y las cuales son de utilidad en el tratamiento y en profilaxis de las enfermedades las cuales se encuentran relacionadas con la regulación de la AMPK, tales como las enfermedades consistentes en la obesidad, en la dislipidemia, en la hiperglicemia, en la diabetes del tipo 1 ó del tipo 2, ó los cánceres.

La presente invención, se refiere, de una forma particular, a un compuesto de la fórmula (I)

en donde,

R1, es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, halógeno, ciano ó carboxi;

R2 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, halógeno, ciano ó carboxi;

R3 y R4 son, de una forma independiente, alquilo;

R5 y R6 se seleccionan, de una forma independiente, entre hidrógeno, carboxialquilamino, carboxicicloalquilamino, alquilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, halofenilsulfonilamino, alquilfenilsulfonilamino, fenilcarbonilamino, halofenil- carbonilamino, piridinilsulfonilamino, alquilaminosulfonilo y halofenilaminosulfonilo; con la condición de que, R5 y R6, no sean ambas hidrógeno al mismo tiempo;

R7, es hidrógeno ó alquilo;

o una sal o un éster de éste, farmacéuticamente aceptable.

La invención, se refiere, así mismo, además a un procedimiento para la fabricación de estos nuevos compuestos y medicamentosos que los contienen. Los compuestos de la presente invención, tienen un efecto de activación en la proteína quinasa activada por AMP (monofosfato de adenosina - [AMP, del inglés adenosine monophosfate] -), lo cual tiene como resultado unos niveles reducidos de la glucosa y de los lípidos en la sangre. La presente invención, se refiere así, de este modo, también, al uso de tales tipos de compuestos para el tratamiento o la profilaxis de las enfermedades las cuales se encuentran relacionadas con la regulación de la AMPK, tales como las enfermedades consistentes en la obesidad, en la dislipidemia, en la hiperglicemia, en la diabetes del tipo 1 ó del tipo 2, además, y en los cánceres.

La obesidad y la diabetes del tipo 2, la hipertensión y la enfermedad cardiovascular, son enfermedades la cuales proporcionan unas graves perturbaciones en el metabolismo de la glucosa o de los lípidos, las cuales afectan a salud y a la calidad de vida de los individuos afectados por éstas. De una forma adicional, el metabolismo del cáncer, según se conoce, es diferente del metabolismo celular normal. El incremento de la prevalencia o frecuencia de estas enfermedades, convierte al descubrimiento de nuevos fármacos objetivizados como diana, para el tratamiento de estos síndromes, en una tarea urgente

La proteína quinasa activada por AMP, actúa como un sensor y regulador de la energía celular. Ésta se activa mediante el incremento del factor de relación o cociente AMP : ATP, inducido por estrés metabólico, señales de hormonas y nutrientes, y otros mecanismos celulares tales como los consistentes en la fosforilación y la interacción proteína - proteína. Una vez se encuentra activada, la AMPK, activa las trayectorias catabólicas las cuales generan y la ATP, y desactiva las trayectorias anabólicas mediante la regulación aguda de la actividad de las enzimas clave, en el metabolismo y la regulación crónica de la expresión de los factores de transcripción fundamentales (véase a dicho efecto, Hardie, DG. Nature reviews 8, - Revisiones de la naturaleza -, (27 b), 774 - 785; Woods, A et al. Molecular and cellular biology, - Biología molecular y celular -, 2 (2), 674 - 6711). La creciente evidencia de los efectos reguladores de la AMPK en el metabolismo de la glucosa y de los lípidos, convierte a ésta en un potente fármaco objetivizado como diana, para el tratamiento de la diabetes, del síndrome metabólico y del cáncer (véase, a dicho efecto Carling, D. Trends Biochem Sci. , - Tendencias de la ciencia bioquímica -, 29 (24), 18 - 24; Hardie, DG. Annual review of pharmacology and toxicology, - Revisión anual de la farmacología y la toxicología -, 47 (27 a), 185 - 21; Kahn, BB et al. Cell metabolism 1 (25), 15-25; Long, YC et al. The Journal of clinical investigation, - El diario de la investigación clínica -,116 (26), 1776 - 1783).

Al nivel fisiológico, este concepto se ha venido respaldando mediante dos adipocinas, la leptina y la adiponectina, ambas de la cuales, ejercen diferentes efectos en el metabolismo de la glucosa y de los lípidos (véase, a dicho efecto Friedman, JM y Halaas, JL. Nature, - Naturaleza -, 395 (1998), 763 - 77; Muoio, DM et al. Diabetes 46 (1997), 136 - 1363; Yamauchi, T et al. Nature medicine, Medicina natural -, 7 (21), 941 - 946). Estudios recientes,

.3

,4

(I)

sugieren el hecho de que, la leptina y la adiponectina, ejercen sus efectos antidiabéticos mediante la activación de la AMPK. La leptina estimula la oxidación de los ácidos grasos en los músculos, mediante la activación de la AMPK, directamente, y mediante la trayectoria hipotalámica - adrenérgica - (véase, a dicho efecto, Minokoshi, Yet al. Nature, - Naturaleza -, 415 (22), 339 - 343). La adiponectina, estimula la absorción de la glucosa y la oxidación de los ácidos grasos, in vitro, mediante la activación de la AMPK. De una forma adicional, ésta ejerce su efecto hipogllcémlco mediante la reducción de la expresión de la PEPCK y de la G6Psa, mientras que, la administración del adenovirus a-1 negativo, dominante, invierte el efecto in vivo (véase, a dicho efecto, Yamauchi, T et al. Nature medicine, - Medicina natural, 8 (22), 1288 - 1295).

Al nivel farmacológico, el concepto de AMPK, como diana potencial objetivizada para el tratamiento del síndrome metabóllco, se ha venido respaldando de una forma adicional, mediante el descubrimiento de dos clases mayores de fármacos antldiabéticos existentes: las tiazolidinodionas (la roslglltazona, la troglitazona y la pioglltazona), y las biguanidas (metformina y fenformina), activan la AMPK en células cultivadas e in vivo. La roslglltazona, se considera, de una forma tradicional, como siendo agonista de PPARy, y ésta ejerce efectos antidiabéticos mediante la diferenciación de adipocitos (véase, a dicho efecto, Semple, RK et al. The Journal of clinical investlgatlon, - El diario de la investigación clínica -, 116 (26), 581 - 589). Descubrimientos recientes, indican el hecho de que, la AMPK; puede encontrarse involucrada en los efectos antidiabéticos de la rosiglitazona (véase, a dicho efecto, Brunmair, B et al. The Journal of biological chemlstry, El diario de la química biológica -, 277 (22), 25226 - 25232; Kadowaki, T et al. The Journal of clinical Investlgatlon, - El diario de la investigación clínica -, 116 (26), 1784 - 1792). En el caso de la metformina, un agente antidiabético existente, sin un mecanismo de acción definido, estudios recientemente realizados, demuestran el hecho de que, ésta, podría activar la AMPK in vitro e in vivo, mediante la inhibición del complejo I (véase, a dicho efecto, El - Mir, MY et al. The Journal of biological chemistry, - El diario de la química biológica -, 275 (2), 223 - 228; Owen, MR et al. The Blochemical journal, - El diario bioquímico 348 Pt 3 (2), 67 - 614; Zhou, G et al. The Journal of clinical Investigaron, - El diario de la investigación química 18 (21), 1167 - 1174), y el efecto hipogllcémlco, podría bloquearse de una forma completa, mediante el knockout de su quinasa LKB1, situada corriente arriba, confirmando así, de este modo, el rol interpretativo clave de la AMPK en la mediación del efecto antidiabético de la metformina (véase, a dicho efecto, Shaw, RJ et al. Science, Ciencia (New York) N.Y. 31 (25), 1642 - 1646).

Más recientemente, Cool y sus colegas de trabajo, han Identificado un pequeño activador directo de AMPK, el A - 769662, el cual ejerce efectos antidiabéticos in vivo (véase, a dicho efecto, Cool, B et al. Cell metabolism, - Metabolismo celular -, 3 (26), 43 - 416). El laboratorio de Li, ha Identificado así mismo, también, un pequeño activador de AMPL, el PT1, el cual activa las formas inactivas de AMPK a2398 y 1394, con actividad micromolar, y ejerce algunos efectos celulares (véase, a dicho efecto, Pang, T et al. The Journal of biological chemlstry, - El diario de la química biológica -, 283 (28), 1651 - 166).

Se ha encontrado el hecho de que, los compuestos de la presente Invención, son potentes activadores de la AMPK. Los compuestos de la presente invención, son así, por lo tanto, de utilidad en el tratamiento o la profilaxis de las enfermedades las cuales se encuentran relacionadas con la regulación de la AMPK, tales como las enfermedades consistentes en la obesidad,... [Seguir leyendo]

1Un compuesto de la fórmula (I)

(i)

en donde,

R1, es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, halógeno, ciano ó carboxi;

R2 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, halógeno, ciano ó carboxi;

R3 y R4 son, de una forma independiente, alquilo;

R5 y R6 se seleccionan, de una forma independiente, entre hidrógeno, carboxialquilamino, carboxicicloalquilamino, alquilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, halofenilsulfonilamino, alquilfenilsulfonilamino, fenilcarbonilamino, halofenil- carbonilamino, piridinilsulfonilamino, alquilaminosulfonilo y halofenilaminosulfonilo; con la condición de que, R5 y R6, no sean ambas hidrógeno al mismo tiempo;

R7, es hidrógeno ó alquilo;

o una sal o un éster de éste, farmacéuticamente aceptable; en donde,

alquilo, solo o en combinación, es un grupo alquilo, saturado, de cadena lineal o de cadena ramificada, el cual contiene de 1 a 8 átomos de carbono; y

"cicloalquilo", solo o en combinación, es un anillo de carbono, saturado, el cual contiene de 3 a 7 átomos de carbono.

2.- Un compuesto, según la reivindicación 1, en donde, R1, es hidrógeno, alquilo, halógeno ó carboxi.

3.- Un compuesto, según la reivindicación 1 ó 2, en donde, R1, es hidrógeno, metilo ó cloro.

4- Un compuesto, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 3, en R2, es haloalquilo, halógeno, ciano ó carboxi.

5.- Un compuesto, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde, R2, es trifluorometilo, cloro, ciano ó carboxi.

6.- Un compuesto, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde, R3 y R4, son ambas metilo, al mismo tiempo.

7.- Un compuesto, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde, R5, es hidrógeno, alquilsulfonilamino, halofenilsulfonilamino, carboxialquilamino, carboxicicloalquilamino, halofenilcarbonilamino, piridinilsulfonilamino ó fenilsulfonilamino.

8.- Un compuesto, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde, R5, es hidrógeno, carboxialquilamino, halofenilsulfonilamino, piridinilsulfonilamino ó fenilsulfonilamino.

9.- Un compuesto, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde, R5, es hidrógeno, carboxiisopropilamino, fenilsulfonilamino, fluorofenilsulfonilamino ó piridinilsulfonilamino.

1.- Un compuesto, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde, R6, es hidrógeno, carboxialquilamino, carboxicicloalquilamino, alquilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, halofenilsulfonilamino, alquilfenilsulfonilamino, halofenilaminosulfonilo, piridinilsulfonilamino ó alquilaminosulfonilo.

11.- Un compuesto, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1, en donde, R6, es hidrógeno, carboxialquilamino ó carboxicicloalquilamino.

12.- Un compuesto, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde, R6, es hidrógeno, carboxiisopropilamino ó carboxiciclopropilamino.

13.- Un compuesto, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde, R7, es hidrógeno ó metilo.

14.- Un compuesto, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, seleccionado de entre El ácido 2-[3-(6-cloro-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-2-il)-fenilamino]-2-metil-propiónico;

El ácido 1 -[3-(6-cloro-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-2-il)-fenilamino]-ciclopropanocarboxílico;

El ácido 2-[3-(6-ciano-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-2-il)-fenilamino]-2-metil-propiónico;

54

El ácido 1-[3-(6-ciano-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-2-il)-fenilamino]-ciclopropanocarboxílico;

El ácido 2-[3-(1-carboxi-ciclopropilamino)-fenil]-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-8-carboxílico;

El ácido 2-[3-(1-carboxi-ciclopropilamino)-fenil]-6-cloro-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-8-carboxílico;

El ácido 2-[3-(1-carboxi-ciclopropilamino)-fenil]-6-cloro-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-8-carboxílico;

El ácido 1-[3-(6-ciano-4,4,8-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-2-il)-fenilamino]-ciclopropanocarboxílico;

El ácido 2-[3-(4,4-dimetil-6-trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-2-il)-fenilamino]-2-metil-propiónico;

La N-[2-(6-cloro-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-2-il)-fenil]-metanosulfonamida;

El ácido 2-metil-2-[3-(1,4,4-trimetil-6-trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-2-il)-fenilamino]-propiónico;

El ácido 2-[3-(6-ciano-4,4,8-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-2-il)-fenilamino]-2-metil-propiónico;

El ácido 1-[3-(1,4,4-trimetil-6-trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-2-il)-fenilamino]-ciclopropanocarboxílico; La N-[2-(6-cloro-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-2-il)-fenil]-3-fluoro-bencenosulfonamida;

El ácido 2-[3-(1-carboxi-1-metil-etilamino)-fenil]-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-8-carboxílico;

La [2-(6-cloro-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-2-il)-fenil]-amida del ácido etanosulfónico;

El ácido 1-[3-(4,4-dimetil-6-trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-2-il)-fenilamino]-ciclopropanocarboxílico;

El ácido 1-[3-(8-cloro-6-ciano-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-2-il)-fenilamino]-ciclopropanocarboxílico; La N-[2-(6-cloro-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-2-il)-fenil]-4-fluorobencenosulfonamida;

El ácido 2-[2-(6-ciano-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-2-il)-fenilamino]-2-metil-propiónico;

La N-[2-(6-cloro-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-2-il)-fenil]-2-fluorobencenosulfonamida;

El ácido 1-[2-(6-cloro-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-2-il)-fenilamino]-ciclopropanocarboxílico;

La N-[2-(6-ciano-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-2-il)-fenil]-metanosulfonamida;

El ácido 2-[3-(6-ciano-1,4,4-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-2-il)-fenilamino]-2-metil-propiónico;

El ácido 1-[2-(6-ciano-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-2-il)-fenilamino]-ciclopropanocarboxílico;

El ácido 2-[2-(6-cloro-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-2-il)-fenilamino]-2-metil-propiónico;

El ácido 1-[3-(6-fluoro-4,4,8-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-2-il)-fenilamino]-ciclopropanocarboxílico;

El ácido 1-[3-(6-ciano-1,4,4-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-2-il)-fenilamino]-ciclopropanocarboxílico;

El ácido 2-[3-(8-cloro-6-ciano-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-2-il)-fenilamino]-2-metil-propiónico;

El ácido 2-metil-2-[3-(4,4,6-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-2-il)-fenilamino]-propiónico;

El ácido 2-[3-(6-fluoro-4,4,8-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-2-il)-fenilamino]-2-metil-propiónico;

El ácido 2-[2-(4-fluoro-benzoilamino)-fenil]-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico;

El ácido 2-(2-etanosulfonilamino-fenil)-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico;

El ácido 4,4-dimetil-2-[2-(piridin-3-sulfonilamino)-fenil]-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico;

El ácido 2-[2-(2-fluoro-benzoilamino)-fenil]-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico;

La [2-(6-cloro-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-2-il)-fenil]-amida del ácido piridin-3-sulfónico;

El ácido 2-[2-(3-fluoro-benzoilamino)-fenil]-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico;

La N-[2-(6-cloro-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-2-il)-fenil]-bencenosulfonamida;

El ácido 2-[2-(2-fluoro-bencenosulfonilamino)-fenil]-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico;

El ácido 2-[2-(4-fluoro-bencenosulfonilamino)-fenil]-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico;

El ácido 2-(2-bencenosulfonilamino-fenil)-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico;

El ácido 2-[2-(3-fluoro-bencenosulfonilamino)-fenil]-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico;

La N-[2-(4,4-dimetil-6-trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-2-il)-fenil]-3-fluorobencenosulfonamida;

La N-[2-(4,4-dimetil-6-trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-2-il)-fenil]-2-fluorobencenosulfonamida;

La N-[2-(4,4-dimetil-6-trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-2-il)-fenil]-4-fluorobencenosulfonamida;

La [2-(4,4-dimetil-6-trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-2-il)fenil]-amida del ácido etanosulfónico;

La N-[2-(4,4-dimetil-6-trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-2-il)-fenil]-bencenosulfonamida;

La N-[2-(4,4-dimetil-6-trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-2-il)-fenil]-metanosulfonamida;

La N-[2-(6-ciano-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-2-il)-fenil]-bencenosulfonamida;

La [2-(6-ciano-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-2-il)-fenil]-amida del ácido propano-2-sulfónico;

8La N-[2-(4,4,6-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-2-il)-fenil]-bencenosulfonamida;

La 3-fluoro-N-[2-(4,4,6-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-2-il)-fenil]-bencenosulfonamida;

La N-[2-(4,4,6-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-2-il)-fenil]-metanosulfonamida;

La [2-(6-ciano-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-2-il)-fenil]-amida del ácido piridin-3-sulfónico;

La [2-(4,4-dimetil-6-trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-2-il)-fenil]-amida del ácido piridin-3-sulfónico;

La [3-(4,4-dimetil-6-trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-2-il)-fenil]-amida del ácido etanosulfónico;

La N-[3-(4,4-dimetil-6-trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-2-il)-fenil]-bencenosulfonamida;

La N-[3-(4,4-dimetil-6-trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-2-il)-fenil]-4-fluoro-bencenosulfonamida;

La N-[3-(4,4-dimetil-6-trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-2-il)-fenil]-metanosulfonamida;

La N-[3-(4,4-dimetil-6-trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-2-il)-fenil]-2-fluoro-bencenosulfonamida;

La N-[3-(4,4-dimetil-6-trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-2-il)-fenil]-3-fluoro-bencenosulfonamida;

La [3-(4,4-dimetil-6-trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-2-il)-fenil]-amida del ácido propano-2-sulfónico;

La N-[3-(4,4-dimetil-6-trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-2-il)-fenil]-4-metil-bencenosulfonamida;

La [3-(4,4-dimetil-6-trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-2-il)-fenil]-amida del ácido piridin-3-sulfónico;

La 4-fluoro-N-[3-(4,4,6-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-2-il)-fenil]-bencenosulfonamida;

La 2-fluoro-N-[3-(4,4,6-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-2-il)-fenil]-bencenosulfonamida;

La 3-fluoro-N-[3-(4,4,6-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-2-il)-fenil]-bencenosulfonamida;

La N-[3-(4,4,6-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-2-il)-fenil]-bencenosulfonamida;

La 4-met¡l-N-[3-(4,4,6-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-2-il)-fenil]-bencenosulfonamida;

La N-[3-(4,4,6-trimetil-1,2;3,4-tetrah¡dro-quinolin-2-il)-fenil]-metanosulfonamida;

La [3-(4,4,6-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-2-il)-fenil]-am¡da del ácido etanosulfónico;

La [3-(4,4,6-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-2-il)-fenil]-amida del ácido piridin-3-sulfónico;

La N-[3-(6-c¡ano-4,4-d¡met¡l-1,2,3,4-tetrah¡dro-qu¡nol¡n-2-ll)-fen¡l]-2-fluorobencenosulfonam¡da;

La N-[3-(6-c¡ano-4,4-d¡met¡l-1,2,3,4-tetrah¡dro-qu¡nol¡n-2-¡l)-fenil]-3-fluorobencenosulfonam¡da;

La N-[3-(6-c¡ano-4,4-d¡met¡l-1,2,3,4-tetrah¡dro-qu¡nol¡n-2-¡l)-fenil]-4-fluorobencenosulfonam¡da;

La N-[3-(6-c¡ano-4,4-d¡met¡l-1,2,3,4-tetrah¡dro-qu¡nol¡n-2-¡l)-fen¡l]-bencenosulfonamida;

La N-[3-(6-c¡ano-4,4-d¡met¡l-1,2,3,4-tetrah¡dro-qu¡nol¡n-2-¡l)-fen¡l]-metanosulfonamida;

La [3-(6-ciano-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-2-il)-fenil]-amida del ácido etanosulfónico;

La [3-(6-c¡ano-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-2-il)-fenil]-amida del ácido propano-2-sulfónlco;

La N-[3-(6-c¡ano-4,4-d¡met¡l-1,2,3,4-tetrah¡dro-qu¡nolln-2-¡l)-fen¡l]-4-met¡l-bencenosulfonam¡da;

La [3-(6-c¡ano-4,4-dimet¡l-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-2-il)-fenil]-amida del ácido piridin-3-sulfónico;

La N-[3-(6-cloro-4,4-d¡met¡l-1,2,3,4-tetrah¡dro-qu¡nol¡n-2-¡l)-fenil]-4-fluoro-bencenosulfonam¡da;

La N-[3-(6-cloro-4,4-d¡met¡l-1,2,3,4-tetrah¡dro-qu¡nol¡n-2-¡l)-fen¡l]-2-fluoro-bencenosulfonamida;

La N-[3-(6-cloro-4,4-d¡met¡l-1,2,3,4-tetrah¡dro-qu¡nol¡n-2-¡l)-fen¡l]-4-metll-bencenosulfonam¡da;

La N-[3-(6-cloro-4,4-d¡met¡l-1,2,3,4-tetrah¡dro-qu¡nol¡n-2-¡l)-fen¡l]-bencenosulfonamida;

La N-[3-(6-cloro-4,4-d¡met¡l-1,2,3,4-tetrah¡dro-qu¡nol¡n-2-¡l)-fen¡l]-3-fluoro-bencenosulfonamida;

La N-[3-(6-cloro-4,4-d¡met¡l-1,2,3,4-tetrah¡dro-qu¡nol¡n-2-¡l)-fen¡l]-metanosulfonamida;

La 3-(6-cloro-4,4-d¡met¡l-1,2,3,4-tetrah¡dro-qu¡nolin-2-¡l)-N-met¡l-bencenosulfonam¡da;

La [3-(6-cloro-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-2-il)-fenil]-am¡da del ácido etanosulfónico;

La 3-(6-cloro-4,4-d¡met¡l-1,2,3,4-tetrah¡dro-qu¡nolin-2-¡l)-N-(4-fluoro-fen¡l)-bencenosulfonam¡da; y La [3-(6-cloro-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-2-¡l)-fenil]-am¡da del ácido pindin-3-sulfónico.

15.- Un compuesto, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, seleccionado de entre El ácido 2-[3-(6-cloro-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-2-il)-fenilamino]-2-metil-propiónico;

El acido 1-[3-(6-cloro-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-2-il)-fenilamino]-ciclopropanocarboxílico;

El ácido 2-[3-(6-ciano-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-2-il)-fenilamino]-2-metil-propiónico;

El ácido 2-metil-2-[3-( 1,4,4-trimetil-6-trifluorometi 1-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-2-il)-fenilamino]-propiónico; El ácido 2-[3-(6-ciano-4,4,8-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-2-il)-fenilamino]-2-metil-propiónico;

El ácido 2-[2-(6-ciano-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-2-il)-fenilamino]-2-metil-propión¡co;

La N-[2-(6-cloro-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-2-il)-fenil]-2-fluoro-bencenosulfonamida;

El ácido 2-[3-(6-ciano-1,4,4-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-2-il)-fenilamino]-2-metil-propiónico;

El ácido 1 -[3-(6-ciano-1,4,4-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-2-il)-fenilamino]-ciclopropanocarbox[lico; El ácido 2-[3-(8-cloro-6-ciano-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-2-il)-fenilamino]-2-metil-propiónico; El ácido 4,4-dimetil-2-[2-(piridin-3-sulfonilamino)-fenil]-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-carbox[lico;

El ácido 2-[2-(2-fluoro-bencenosulfonilamino)-fenil]-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-carbox[lico; El ácido 2-[2-(4-fluoro-bencenosulfonilamino)-fenil]-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-carbox[lico; El ácido 2-(2-bencenosulfonilamino-fenil)-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-carbox[lico; y El ácido 2-[2-(3-fluoro-bencenosulfonilamino)-fenil]-4,4-dimetil-1,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-6-carbox[lico.

16.- Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (I), según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, el cual comprende las siguientes etapas:

a) la reacción de un compuesto de la fórmula (A)

,1

(A)

en presencia del ácido 1-amlno-clclopropanocarboxílico, ó del ácido 2-amino-2-met¡l-prop¡ónico, en presencia de una fuente de cobre, un ligando y una base;

(b) la reacción de un compuesto fórmula (B),

R'

en presencia de CISO2R8, y una base;

(c) la reacción de un compuesto de la fórmula (C)

R

<C)

en presencia de una base;

(d) la reacción de un compuesto fórmula (D)

(D

en presencia de R8NH2 y una base;

en donde, R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7, se definen de la misma forma que se describen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13; R8, es alquilo, fenilo, halofenilo, alquilfenilo ó piridinilo; una de la R9 y R1 es bromo y, la otra de ellas, es hidrógeno; una de las R13 y R14, es -NH2 y la otra de ellas, es hidrógeno.

17.- Un compuesto, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, para su uso como substancia terapéuticamente activa.

18.- Un compuesto, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, para su uso en el tratamiento y la profilaxis de la obesidad, la hiperglicemia y la diabetes del tipo 2.

19.- Una composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, y un portador terapéuticamente inerte.