Derivados de pirimidinona, su preparación y su utilización farmacéutica.

Compuestos de la fórmula (Ia):**Fórmula**

en la que:

R1a representa un radical alquilo,

alquenilo o alquinilo, lineales o ramificados, un radical cicloalquilo o un radical heterocicloalquilo, que contiene de 1 a 7 átomos de carbono, estando todos estos radicales opcionalmente sustituidos por uno o varios radicales idénticos o diferentes elegidos entre los átomos de halógeno y los radicales R7a, -S(O)xa-R7a con xa representando el número entero 0, 1 ó 2, -SO2NR5aR7a, -CN, -OR5a, -NR5aR6a, -NR5a- COR7a, - NR5a-CO2-R7a, -NR5a-SO2-R7a, -NHCONR5aR6a, -COR7a, -CO2R5a y -CONR5aR6a;

R2a representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo que contiene de 1 a 10 átomos de carbono o un radical cicloalquilo que contiene de 3 a 10 átomos de carbono;

R3a representa un radical alquilo que contiene de 1 a 10 átomos de carbono, un radical cicloalquilo que contiene de 3 a 10 átomos de carbono o fenilo opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales idénticos o diferentes, elegidos entre los átomos de halógeno y los radicales -OR5a y -NR5aR6a;

R2a y R3a pueden formar opcionalmente con el átomo de carbono al que están unidos un radical cíclico elegido entre un radical carbocíclico y un radical heterocíclico, y que contiene de 3 a 10 eslabones y opcionalmente uno o varios heteroátomos más elegido(s) entre O, S y -NR5a, estando este radical cíclico sustituido opcionalmente con uno o varios radicales idénticos o diferentes elegidos entre los átomos de halógeno, los radicales oxo, R5a, -OR5a y -NR5aR6a;

R4a representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo que contiene de 1 a 10 átomos de carbono, un átomo de halógeno o un radical -CN;

con R5a y R6a idénticos o diferentes que representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo que contiene de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo que contiene de 3 a 10 átomos de carbono o heterocicloalquilo donde el radical heterocicloalquilo designa un radical carbocíclico monocíclico o bicíclico, que contiene de 3 a 10 eslabones, interrumpido por uno o varios heteroátomos, idénticos o diferentes, elegidos entre los átomos de oxígeno, de nitrógeno o de azufre;

y R7a, idéntico o diferente de R5a y R6a, representa un radical alquilo que contiene de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo que contiene de 3 a 10 átomos de carbono o heterocicloalquilo donde el radical heterocicloalquilo designa un radical carbocíclico monocíclico o bicíclico, que contiene de 3 a 10 eslabones, interrumpido por uno o varios heteroátomos, idénticos o diferentes, elegidos entre los átomos de oxígeno, de nitrógeno o de azufre;

los radicales anteriores alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo que pueden representar R5a, R6a y R7a estando ellos mismos opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales idénticos o diferentes elegidos entre los átomos de halógeno, -OR8a y -NR8aR9a con R8a y R9a idénticos o diferentes representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo que contiene de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo que contiene de 3 a 10 átomos de carbono o heterocicloalquilo donde el radical heterocicloalquilo designa un radical carbocíclico monocíclico o bicíclico, que contiene de 3 a 10 eslabones interrumpido por uno o varios heteroátomos, idénticos o diferentes, elegidos entre los átomos de oxígeno, de nitrógeno o de azufre;

estando dichos compuestos de fórmula (Ia) en sus formas racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, así como las sales por adición de ácidos minerales y orgánicos o de bases minerales y orgánicas de dichos compuestos de fórmula (Ia).

Derivados de pirimidinona, su preparación y su utilización farmacéutica

La presente invención se refiere a los nuevos compuestos químicos (2,3-dihidro-1H-imidazo{1,2-a} pirimidin-5-ona y 1,2,3,4-tetrahidro-pirimido{1,2-a}pirimidin-6-ona), derivados de pirimidinonas, a su procedimiento de preparación, a los nuevos intermedios obtenidos, a su aplicación como medicamentos, a las composiciones farmacéuticas que los contienen y a la nueva utilización de dichos derivados.

La presente invención se refiere también a la utilización de dichos derivados para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento del ser humano.

Más particularmente, la invención se refiere a nuevos derivados de pirimidinonas y a su utilización farmacéutica para la prevención y el tratamiento de afecciones capaces de ser moduladas mediante la inhibición de la vía Vps34/PIK3C3. Vps34/PIK3C3 es una parte clave de la autofagia. Vps34/PIK3C3 también está implicada en los fenómenos de endocitosis y de fagocitosis (B. Vanhaesebroeck et coll Nat Rev Mol Cell Biol 21).

La inhibición y la regulación de la vía Vps34/PIK3C3 constituyen principalmente un nuevo mecanismo de acción para el tratamiento de un gran número de enfermedades cancerosas que incluyen tumores sólidos y líquidos.

Papel de la vía Vps34/PIK3C3

La vía de señalización Vps34/PIK3C3 es una red compleja que regula múltiples funciones celulares como la autofagia, la endocitosis y la fagocitosis (B. Vanhaesebroeck et coll Nat Rev Mol Cell Biol 21). Esta vía de señalización es una diana importante en el tratamiento del cáncer porque los fenómenos de autofagia, endocitosis y fagocitosis están alterados en los tumores humanos.

La lípido quinasa PI3K de clase III (Vps34/PIK3C3) forma un heterodlmero con la protelna Vps15. Vps15 es una proteína miristoilada, que permite así al complejo Vps34/Vps15 ser anclado en las membranas. Este heterodlmero se encuentra en diferentes complejos multiproteicos, subrayando asi sus diferentes funciones biológicas (B. Vanhaesebroeck et al Nat Rev Mol Cell Biol 21). Vps34/PIK3C3 fosforila el fosfatidilinositol (Pl) en la posición 3 del inositol para proporcionar el fosfatidilinositol 3 fosfato (PI3P). El PI3P es un mensajero secundario. Las lípido fosfatasas miotubularinas (MTM) desfosforilan el PI3P en la posición 3. Entre las 16 MTM descritas, las proteínas MTMR3 ,6, 7, 14 (JUMPY) estarían Implicadas en la inhibición de la formación de los autofagosomas y por lo tanto de la autofagia (I. Vergne FEBS Lett 21).

Papel de Vps34/PIK3C3 en la autofagia

El PI3P formado por Vps34/PIK3C3 es un mensajero secundario clave en la formación de los autofagosomas mediante el reclutamiento de proteínas tales como WIPI, DFCP1 y Alfy (S. Tooze et al, Nat Cell Biol 21). Los autofagosomas formados se fusionan con los llsosomas permitiendo degradar los constituyentes del citoplasma (orgánulos, proteínas de larga vida...) (Z Yang et al Nat Cell Biol 21).

La autofagia es un mecanismo de supervivencia celular que permite a la célula sobrevivir en situación de estrés, como por ejemplo frente a un estrés metabólico. En el caso del cáncer, la autofagia está implicada en la resistencia de las células tumorales frente a los estrés medioambientales, tales como : la hlpoxia, los estrés oxidativos, la carencia de nutrientes, pero también frente a los estrés terapéuticos : tratamientos con agentes anticancerosos, radiaciones Ionizantes. Además, esta vía de señalización es un factor Importante de la resistencia a la quimioterapia, radioterapia y terapias dirigidas tales como los inhibidores de EGFR, HER2 o Bcr-Abl por ejemplo (QW. Fan et al, Since signaling 21, A. Gupta et al PNAS 21, X L¡ et al Cáncer Res 21, A Vazquez-Martln et al PLos One 29, Z. Wu et al Genes Cáncer 21).

Papel de Vps34/PIK3C3 en la endocitosis

A nivel de los endosomas, el PI3P permite el reclutamiento de moléculas tales como EEA1, HRS y ESCRT, conduciendo así a la fusión de las vesículas endocítlcas. Se ha descrito que la proteína Vps34/PIK3C3 está implicada en el tráfico endosomal de determinados receptores transmembrana tales como los receptores tirosina quinasa (receptor del EGF, del PDGF), el receptor de la transferrlna, por ejemplo (B. Vanhaesebroeck et al Nat Rev Mol Cell Biol 21).

Papel de Vps34/PIKC3 en la fagocitosis

El PI3P se genera igualmente a nivel de las membranas de los fagosomas. El papel de la proteína Vps34/PIKC3 no parece estar implicado en el inicio de las membranas de los fagosomas, sino en la maduración de los fagosomas. Finalmente, el PI3P formado por la proteína Vps34/PIKC3 estaría Implicado en la activación de la NADPH oxldasa a nivel del fagosoma (B. Vanhaesebroeck et al Nat Rev Mol Cell Biol 21).

Los derivados morfolinopirimidinonas inhibidores de qulnasas son conocidos por el experto en la materia.

La solicitud WO28/14874 describe productos que poseen una actividad inhibidora de mTOR. Estos productos son pirido[1,2-a]pirimidin-4-onas que se diferencian de los productos de la presente invención por su carácter enteramente aromático y sus sustituciones.

La solicitud WO28/64244 describe la aplicación de los productos TGX-221 y TGX-155 inhibidores de PI3KP útiles en el tratamiento del cáncer y principalmente en el cáncer de mama. Estos productos son pirido[1,2-a]pirimidin-4- onas descritos anteriormente en las solicitudes WO24/1667 y WO21/53266 que se diferencian de los productos de la presente invención por su carácter enteramente aromático y sus sustituciones.

Las solicitudes WO26/1981, WO26/1984 y WO26/1261 describen productos inhibidores de ADN-PK útiles para el tratamiento de los cánceres deficientes en ATM. Estos productos son pirido[1,2-a]pirimidin-4-onas que se diferencian de los productos de la presente invención por su carácter enteramente aromático y sus sustituciones.

La solicitud WO23/24949 describe productos inhibidores de DNA-PK útiles para el tratamiento de cánceres ATM deficientes. Estos productos son pirido[1,2-a]pirimidin-4-onas que se diferencian de los productos de la presente invención por su carácter enteramente aromático y sus sustituciones.

La solicitud de patente EP 2 448 94 A1 describe compuestos (1,2,3,4-tetrahidro-pirimido{1,2-a}pirimidin-6-ona) utilizados para la prevención y el tratamiento de afecciones capaces de ser moduladas por la inhibición de la vía PI3K/AKT/mTor y definidos por la fórmula general (I):

en la que R1 representa un radical que comprende un grupo -L-arilo o -L-heteroarilo. Se describen particularmente los intermedios de síntesis de fórmulas siguientes:

La solicitud de patente EP 2448939 A1 describe los compuestos (2,3-dihidro-1H-imidazo{1,2-a}pirimidin-5-ona) utilizados para la prevención y el tratamiento de afecciones capaces de ser moduladas por la inhibición de la vía PI3K/AKT/mTor y definidos por la fórmula general (I):

en la que R1 representa un radical que comprende un grupo -L-arilo o -L-heteroarilo. Se describen particularmente los intermedios de síntesis de fórmulas siguientes:

La presente invención tiene por objeto los productos de la fórmula (la):

en la que:

R1 a representa un radical alquilo, alquenilo o alquinilo, lineales o ramificados, un radical cicloalquilo o un radical heterocicloalquilo, que contiene de 1 a 7 átomos de carbono, estando todos estos radicales opcionalmente sustituidos por uno o varios radicales idénticos o diferentes elegidos entre los átomos de halógeno y los radicales R7a, -S()xa-R7a con xa representando el número entero , 1 ó 2, -S2NR5aR7a, -CN, -OR5a, -NR5aR6a, -NR5a- 15 COR7a, - NR5a-C2-R7a, -NR5a-S2-R7a, -NHCONR5aR6a, -COR7a, -C2R5a y -CONR5aR6a;

R2a representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o un radical cicloalquilo;

R3a representa un radical alquilo, un radical cicloalquilo o fenilo opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales idénticos o diferentes elegidos entre los átomos de halógeno y los radicales -OR5a y -NR5aR6a;

R2a y R3a pueden formar opcionalmente con el átomo de carbono al que están unidos un radical cíclico que 2 contiene de 3 a 1 eslabones y opcionalmente uno o varios heteroátomos más elegido(s) entre O, S y -NR5a, estando este radical cíclico sustituido opcionalmente con uno o varios radicales idénticos o diferentes elegidos entre los átomos de halógeno, los radicales oxo, R5a, -OR5a y -NR5aR6a;

R4a representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, un átomo de halógeno o un radical -CN;

con R5a y R6a Idénticos o diferentes que representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, clcloalqullo o heterocicloalqullo,

1. Compuestos de la fórmula (la):

en la que:

R1a representa un radical alquilo, alquenilo o alquinilo, lineales o ramificados, un radical cicloalquilo o un radical heterocicloalquilo, que contiene de 1 a 7 átomos de carbono, estando todos estos radicales opcionalmente sustituidos por uno o varios radicales idénticos o diferentes elegidos entre los átomos de halógeno y los radicales R7a, -S()xa-R7a con xa representando el número entero , 1 ó 2, -SC>2NR5aR7a, -CN, -OR5a, -NR5aR6a, -NR5a- COR7a, - NR5a-C2-R7a, -NR5a-S2-R7a, -NHCONR5aR6a, -COR7a, -CQ2R5a y -CONR5aR6a;

R2a representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo que contiene de 1 a 1 átomos de carbono o un radical cicloalquilo que contiene de 3 a 1 átomos de carbono;

R3a representa un radical alquilo que contiene de 1 a 1 átomos de carbono, un radical cicloalquilo que contiene de 3 a 1 átomos de carbono o fenilo opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales idénticos o diferentes, elegidos entre los átomos de halógeno y los radicales -OR5a y -NR5aR6a;

R2a y R3a pueden formar opcionalmente con el átomo de carbono al que están unidos un radical cíclico elegido entre un radical carbocíclico y un radical heterocíclico, y que contiene de 3 a 1 eslabones y opcionalmente uno o varios heteroátomos más elegido(s) entre O, S y -NR5a, estando este radical cíclico sustituido opcionalmente con uno o varios radicales idénticos o diferentes elegidos entre los átomos de halógeno, los radicales oxo, R5a, -OR5a y -NR5aR6a;

R4a representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo que contiene de 1 a 1 átomos de carbono, un átomo de halógeno o un radical -CN;

con R5a y R6a idénticos o diferentes que representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo que contiene de 1 a 1 átomos de carbono, cicloalquilo que contiene de 3 a 1 átomos de carbono o heterocicloalquilo donde el radical heterocicloalquilo designa un radical carbocíclico monocíclico o bicíclico, que contiene de 3 a 1 eslabones, interrumpido por uno o varios heteroátomos, idénticos o diferentes, elegidos entre los átomos de oxígeno, de nitrógeno o de azufre;

y R7a, idéntico o diferente de R5a y R6a, representa un radical alquilo que contiene de 1 a 1 átomos de carbono, cicloalquilo que contiene de 3 a 1 átomos de carbono o heterocicloalquilo donde el radical heterocicloalquilo designa un radical carbocíclico monocíclico o bicíclico, que contiene de 3 a 1 eslabones, interrumpido por uno o varios heteroátomos, idénticos o diferentes, elegidos entre los átomos de oxígeno, de nitrógeno o de azufre;

los radicales anteriores alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo que pueden representar R5a, R6a y R7a estando ellos mismos opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales idénticos o diferentes elegidos entre los átomos de halógeno, -OR8a y -NR8aR9a con R8a y R9a idénticos o diferentes representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo que contiene de 1 a 1 átomos de carbono, cicloalquilo que contiene de 3 a 1 átomos de carbono o heterocicloalquilo donde el radical heterocicloalquilo designa un radical carbocíclico monocíclico o bicíclico, que contiene de 3 a 1 eslabones interrumpido por uno o varios heteroátomos, idénticos o diferentes, elegidos entre los átomos de oxígeno, de nitrógeno o de azufre;

estando dichos compuestos de fórmula (la) en sus formas racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, así como las sales por adición de ácidos minerales y orgánicos o de bases minerales y orgánicas de dichos compuestos de fórmula (la).

2. Compuestos de fórmula (la) tal como se definen en la reivindicación 1, que responden a las fórmulas siguientes: (2S)-1-(2-Etilbutil)-2-metil-7-(morfolin-4-il)-2-(trifluorometil)-2,3-dihidroimidazo [1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona (2S)-1-ciclopropil-2-metil-7-(morfolin-4-il)-2-(trifluorometil)-2,3-dihidroimidazo[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona (2S)-1-ciclopentil-2-metil-7-(morfolin-4-il)-2-(trifluorometil)-2,3-dih¡droimidazo[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona

(S)-1-(2-isopropoxi-etil)-2-metil-7-(morfolin-4-il)-2-(trifluoromet¡l)-2,3-d¡h¡dro¡m¡dazo[1,2-a]p¡rinn¡din-5(1H)-ona (S)-1-(2-hidroxi-2-metil-propil)-2-metil-7-(morfolin-4-il)-2-(trifluorometil)-2,3-dih¡droimidazo[1,2-a]pirimidin-5(1 H)-ona (S)-1 -(2-metoxi-2-metil-propil)-2-metil-7-(morfolin-4-il)-2-(trifluorometil)-2,3-dihidroimidazo [1,2-a]pirimidin-5(1 H)-ona 1-((2-lsopropoxietil)-2,2-dimetil-7-(morfolin-4-il)-2,3-dihidroimidazo [1,2-a]pirimidin-5(1 H)-ona 1 '-(2-metoxietil)-7'-morfolin-4-ilspiro[ciclopentan-1,2'-imidazo[1,2-a]pirimidin]-5'-ona 1'-(2-lsopropoxiietil)-7'-morfolin-4-ilspiro[ciclopentan-1,2'-imidazo[1,2-a]pirimidin]-5'-ona

así como las sales por adición de ácidos minerales y orgánicos o de bases minerales y orgánicas de dichos compuestos de fórmula (la).

3. Compuestos de la fórmula (Ib):

en la que:

p = o1yq = 1 o2tal que: si p = entonces q =2; si p = 1 entonces q = 1

R1b representa un radical alquilo, alquenilo o alquinilo, lineales o ramificados, un radical cicloalquilo o un radical heterocicloalquilo, que contiene de 1 a 7 átomos de carbono, estando todos estos radicales opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales idénticos o diferentes elegidos entre los átomos de halógeno y los radicales R7b, - S()xb-R7b con xb representando el número entero 1 o 2, -S2NR5bR7b, -CN, -OR5b, - NR5bR6b, -NR5b- COR7b, -NR5b-C2-R7b, -NR5b-S2-R7b, -NHCONR5bR6b, -COR7b, -C2R5b y -CONR5bR6b;

R2b representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo que contiene de 1 a 1 átomos de carbono o un radical cicloalquilo que contiene de 3 a 1 átomos de carbono;

R3b representa un radical alquilo que contiene de 1 a 1 átomos de carbono, un radical cicloalquilo que contiene de 3 a 1 átomos de carbono o fenilo opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales idénticos o diferentes, elegidos entre los átomos de halógeno y los radicales -OR5b y -NR5bR6b;

R2b y R3b pueden formar opcionalmente con el átomo de carbono al que están unidos un radical cíclico elegido entre un radical carbocíclico y un radical heterocíclico, y que contiene de 3 a 1 eslabones y opcionalmente uno o varios heteroátomos más elegido(s) entre O, S y -NR5b, estando este radical cíclico sustituido opcionalmente con uno o varios radicales idénticos o diferentes elegidos entre los átomos de halógeno, los radicales oxo, R5b, -OR5b y -NR5bR6b;

R4b representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo que contiene de 1 a 1 átomos de carbono, un átomo de halógeno o un radical -CN;

con R5b y R6b idénticos o diferentes que representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo que contiene de 1 a 1 átomos de carbono, cicloalquilo que contiene de 3 a 1 átomos de carbono o heterocicloalquilo donde el radical heterocicloalquilo designa un radical carbocíclico monocíclico o bicíclico, que contiene de 3 a 1 eslabones, interrumpidos por uno o varios heteroátomos, idénticos o diferentes, elegidos entre los átomos de oxígeno, de nitrógeno o de azufre;

y R7b, idéntico o diferente de R5b y R6b, representa un radical alquilo que contiene de 1 a 1 átomos de carbono, cicloalquilo que contiene de 3 a 1 átomos de carbono o heterocicloalquilo donde el radical heterocicloalquilo designa un radical carbocíclico monocíclico o bicíclico, que contiene de 3 a 1 eslabones, interrumpidos por uno o varios heteroátomos, idénticos o diferentes, elegidos entre los átomos de oxígeno, de nitrógeno o de azufre;

los radicales anteriores alquilo, clcloalquilo, heteroclcloalqullo que pueden representar R5b, R6b y R7b estando ellos mismos opclonalmente sustituidos con uno o varios radicales Idénticos o diferentes elegidos entre los átomos de halógeno, -OR8b y -NR8bR9b con R8b y R9b idénticos o diferentes representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo que contiene de 1 a 1 átomos de carbono, clcloalquilo que contiene de 3 a 1 átomos de carbono o heteroclcloalqullo donde el radical heteroclcloalqullo designa un radical carbocíclico monocíclico o bicícllco, que contiene de 3 a 1 eslabones Interrumpidos por uno o varios heteroátomos, idénticos o diferentes, elegidos entre los átomos de oxígeno, de nitrógeno o de azufre;

estando dichos compuestos de fórmula (Ib) en sus formas racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, así como las sales por adición de ácidos minerales y orgánicos o de bases minerales y orgánicas de dichos compuestos de fórmula (Ib).

4. Compuestos de fórmula (Ib) tal como se definen en la reivindicación 3, que responden a las fórmulas siguientes:

- (8S)-9-(2-Et¡lbutil)-2-(morfolin-4-il)-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona

- (8S)-9-(c¡cloprop¡lmet¡l)-2-(morfolin-4-il)-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona -(8S)-9-ciclopent¡l-2-(morfol¡n-4-il)-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona -(8S)-9-(2-hidrox¡et¡l)-2-(morfol¡n-4-il)-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona

- (S)-9-(2-lsopropox¡-et¡l)-2-(morfolin-4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona

(S)-2-(morfolin-4-il)-9-[2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-etil]-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-

ona

- (8S)-3-Fluoro-9-(2-isopropox¡-etil)-2-(morfolin-4-il)-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4- ona

- (8S)-9-(2-hidroxy-2-metilprop¡l)-2-(morfolin-4-il)-8-(trifluoromet¡l)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona

- (S)-9-(2-h¡droxi-2-metil-prop¡l)-3-metil-2-(morfolin-4-il)-8-trifluoromet¡l-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin- 4-ona

- (S)-9-(2-metoxi-2-met¡l-propil)-2-(morfol¡n-4-¡l)-8-tr¡fluorometil-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona

- (8S)-8-metil-2-(morfol¡n-4-¡l)-9-(2-(propan-2-¡loxy)et¡l)-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin- 4-ona

- (8R)-8-metil-2-(morfolin-4-¡l)-9-(2-(propan-2-ilox¡)et¡l)-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin- 4-ona

- 9-(2-metoxietil)-8,8-dimet¡l-2-(morfolin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona

- 9-(2-lsopropox¡etil)-8,8-dimet¡l-2-(morfolin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona

- 9-(2-metox¡et¡l)-7,7-dimetil-2-(morfolin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona

- 9-(2-lsopropoxietil)-7,7-dimetil-2-(morfolin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona

-1 '-(2-lsopropoxietil)-8'-(morfolin-4-il)-1 ',2'-dihidro-espiro[ciclopropan-1,3'-pirimido[1,2-a]pirimidin]-6'-ona

- (8S)-9-(2-Metanosulfonil-etil)-2-morfolin-4-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona

así como las sales por adición de ácidos minerales y orgánicos o de bases minerales y orgánicas de dichos compuestos de fórmula (Ib).

Esquema 1a:

TOa R5a BrCN -----------

R2a R3a Aa

Ba

en el que los sustituyentes R1 a, R2a, R3a, R4a, R5a y R6a tienen los significados indicados en una cualquiera de 5 las reivindicaciones 1 o 2.

en el que los sustltuyentes p, q, R1 b, R2b, R3b y R4b tienen los significados indicados en una cualquiera de las reivindicaciones 3 o 4 anteriores.

7. Compuestos de fórmula (la) o (Ib) tal como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2 o 3 y 4, así como las sales de adición con ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos de fórmula (la) o (Ib) para su utilización como medicamentos.

8. Composiciones farmacéuticas que contienen a título de principio activo al menos uno de los compuestos de fórmula (la) o (Ib) tal como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2 o 3 y 4, o una sal farmacéuticamente aceptable de este compuesto y un soporte farmacéuticamente aceptable.

9. Compuestos de fórmula (la) o (Ib) tal como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2 o 3 y 4, para su utilización en el tratamiento o ña prevención de una enfermedad elegida en el grupo siguiente: trastornos de la proliferación de los vasos sanguíneos, trastornos fibróticos, trastornos de la proliferación de células 'mesangiales, afecciones metabóllcas, alergias, asmas, trombosis, enfermedades del sistema nervioso, retinopatía, psoriasis, artritis reumatoide, diabetes, degeneración muscular y cánceres.

1. Compuestos de fórmula (la) o (Ib) tal como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2 o 3 y 4 para su utilización en el tratamiento de cánceres.

11. Compuestos de fórmula (la) o (Ib) para su utilización según la reivindicación 1, en el tratamiento de tumores sólidos o líquidos.

12. Compuestos de fórmula (la) o (Ib) para su utilización según la reivindicación 1 u 11 en el tratamiento de cánceres existentes a agentes citotóxicos.

13. Compuestos de fórmula (la) o (Ib) para su utilización según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 en el que el cáncer se elige entre tumores primarlos y/o metástasis, en particular en los cánceres gástricos, hepáticos, renales, de ovarlo, de colon, de la próstata, de pulmón (NSCLC y SCLC), los glioblastomas, los cánceres de tiroides, de la vejiga, de mama, en el melanoma, los tumores hematopoyéticos linfoides o mieloides, los sarcomas, los cánceres de cerebro, de laringe, del sistema linfático, los cánceres de huesos y de páncreas, en los hamartomas.

14. Compuestos de fórmula (la) o (Ib) tal como se definen en las reivindicaciones 1 y 2 o 3 y 4 para su utilización en la quimioterapia de cánceres, solos o en asociación.

15. Compuestos de fórmula (la) o (Ib) tal como se definen en las reivindicaciones 1 y 2 o 3 y 4, para su utilización en el tratamiento de enfermedades lisosomales tales como la glucogenosis de tipo II (o enfermedad de Pompe) o la

enfermedad de Danon.

16. Compuestos de fórmula (la) o (Ib) tal como se definen en las reivindicaciones 1 y 2 o 3 y 4, para su utilización en el tratamiento de miopatías miotubulares asociadas a X, enfermedades de Charcot-Marie-Tooth.

17. Compuestos de fórmulas Da, Ea, Fa y Ja definidos a continuación:

en los que los sustituyentes R1 a, R2a, R3a, R4a, R5a y R6a tienen las definiciones indicadas en una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2.

con excepción de los compuestos de fórmulas siguientes:

en los que p, q, R1b, R2b, R3b y R4b tienen las definiciones indicadas en una cualquiera de las reivindicaciones 3 o 4,

con excepción de los compuestos de fórmulas siguientes: