Derivados de piridazina sustituidos que tienen actividad antagonista de histamina H3.

Un compuesto de fórmula I:

en la que:

R1 es -OR7, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -NR9R10, halógeno, alquilo C 5 1-4, cicloalquilo C4-10, haloalquilo C1-4, arilo C6-12, heteroarilo de 5-10 miembros o heterocicloalquilo de 3-10 miembros, en el que cada uno de dichos alquilo C1-4, cicloalquilo C4-10, haloalquilo C1-4, arilo C6-12, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 3-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 R11.

R2 y R3 son independientemente H o alquilo C1-4; o R2 y R3 se toman conjuntamente para formar un cicloalquilo C4-10 o fenilo, en los que cada uno de dichos cicloalquilo C4-10 y fenilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 halógenos o alquilo C1-4;

cada R4 es independientemente H o alquilo C1-4 u OH;

cada R5 es independientemente alquilo C1-4 o hidroxialquilo;

cada R6 es independientemente halógeno, haloalquilo C1-4, -OH, alquilo C1-4, -O-alquilo C1-4, -NR9R10 o CN; R7 es alquilo C1-4, cicloalquilo C4-10, heteroarilo de 5-10 miembros, arilo C6-12, aril C6-12 alquilo C1-4, heteroarilalquilo de 5-10 miembros o un heterocicloalquilo de 3-10 miembros;

R9 y R10 son independientemente H, alquilo C1-4 o arilalquilo;

cada R11 es halógeno, -OH, -O-alquilo C1-4, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4 o -CN. X es O o S;

20 m es 2, 3, 4, 5 o 6;

n es 0, 1 o 2;

y es 0, 1, 2, 3 o 4;

z es 0, 1, 2, 3 o 4;

o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2009/032187.

Solicitante: CEPHALON, INC..

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 41 MOORES ROAD P.O. BOX 4011 FRAZER, PA 19355 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: HUDKINS, ROBERT, L., PROUTY, CATHERINE, P., SUNDAR,Babu,G, KNUTSEN,LARS J. S, WELLS-KNECHT,KEVIN J.

Fecha de Publicación: 23 de Abril de 2014.

Clasificación Internacional de Patentes:

A61K31/50 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Piridazinas; Piridazinas hidrogenadas.
A61K31/501 A61K 31/00 […] › no condensadas y conteniendo otros heterociclos.
A61K31/502 A61K 31/00 […] › condensadas en orto o en peri con sistemas carbocíclicos, p. ej. cinolina, ftalazina.
A61P25/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso.
C07D237/08 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 237/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazina-1,2 o diazina-1,2 hidrogenada. › con solamente átomos de hidrógeno, radicales hidrocarbonados o hidrocarbonados sustituidos, unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo.
C07D237/12 C07D 237/00 […] › Atomos de halógenos o radicales nitro.
C07D237/14 C07D 237/00 […] › Atomos de oxígeno.
C07D237/18 C07D 237/00 […] › Atomos de azufre.
C07D237/20 C07D 237/00 […] › Atomos de nitrógeno (radicales nitro C07D 237/12).
C07D401/12 C07D […] › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
C07D403/04 C07D […] › C07D 403/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el grupo C07D 401/00. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
C07D405/04 C07D […] › C07D 405/00 Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez uno o más heterociclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo y uno o más heterociclos que tienen átomos de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
C07D409/04 C07D […] › C07D 409/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de azufre como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.

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Fragmento de la descripción:

** (Ver fórmula) **

cuya divulgación se incorpora en el presente documento por referencia. Los aminoácidos no naturales también incluyen Î±-aminoácidos en los que las cadenas laterales se reemplazan con derivados sintéticos. En determinados modos de realización, los grupos sustituyentes para los compuestos de la presente invención incluyen el residuo de un aminoácido después de retirar el resto hidroxilo del grupo carboxilo del mismo; es decir, grupos de fórmula C (=O) CH (cadena lateral) -NH2. A continuación en la tabla A se muestran cadenas laterales representativas de Î±aminoácidos naturales y no naturales.

Tabla A

H CH3-HO-CH2C6H5-CH2-HO-C6H4-CH2- HS-CH2HO2C-CH (NH2) -CH2-S-S-CH2-CH3-CH2-CH3-S-CH2-CH2-CH3-CH2-S-CH2-CH2-

HO-CH2-CH2-

C5H9-

C6H11

C6H11-CH2

CH3-CH (OH)

HO2C-CH2-NHC (=O) -CH2

HO2C-CH2

HO2C-CH2-CH2

NH2C (=O) -CH2

NH2C (=O) -CH2-CH2

(CH3) 2-CH

(CH3) 2-CH-CH2-

CH3-CH2-CH2-

H2N-CH2-CH2-CH2-

H2N-C (=NH) -NH-CH2-CH2-CH2-

H2N-C (=) -NH-CH2-CH2-CH2-

CH3-CH2-CH (CH3) -

CH3-CH2-CH2-CH2-

H2N-CH2-CH2-CH2-CH2 imagen8imagen9imagen10imagen11imagen12imagen13imagen14imagen15imagen16

[1, 3, 2]dioxaborolan-2-il) -fenoxi]-propil}-pirrolidina (11, 76 g, 34 mmol) en una mezcla de THF (200 ml) y EtOH (100 ml) y se añadió gota a gota a la mezcla de reacción. Se introdujo solución saturada de NaHCO3 (360 ml) . Se calentó la mezcla de reacción a 80 º C durante 15 h, se enfrió y se evaporó hasta un residuo, que se llevó a CH2Cl2 (300 ml) y se lavó con agua y solución saturada de NaHCO3. La fase de CH2CI2 se secó (Na2SO4) y se evaporó. Se obtuvo el 5 producto por cromatografía ISCO en gel de sílice, eluyendo con EtOAc inicialmente y después con una mezcla de EtOAc/CH3OH (9:1) para proporcionar el compuesto del título (10, 20 g, 90 %) como un sólido color crema con p.f. de 107-108, 5 º C; RMN de 1H (CDCl3) 1, 10 (d, 3H, -CH3) , 2, 99 (m, 2H, -CH2-) , 3, 18 (m, 2H, -CH2-) , 4, 10 (m, 2H, -CH2-) , 7, 04 (d, 2H, Ar-H) , 7, 50 (d, 1H, C-H) , 7, 78 (d, 1H, C-H) , 7, 99 (d, 2H, Ar-H) (solamente señales representativas) ; tiempo de retención de HPLC 6, 893 min. (disolventes de elución CH3CN c/ TFA al 0, 1 % y H2O c/ TFA al 0, 1 %;

columna: Agilent Zorbax RX-C8 4, 6 mm x 150 mm c/ tamaño de partícula de 5 μm; procedimiento: CH3CN al 10100 % a lo largo de 20 min, CH3CN al 100 % durante otros 4, 5 minutos; caudal: 1, 6 ml/min; sistema: Agilent 1100 HPLC) .

Los siguientes ejemplos se prepararon por el procedimiento descrito en el ejemplo 1, una reacción de acoplamiento catalizada por metales de transición de la 3-halopiridazina apropiada con (R) -2-metil-1-{3-[4- (4, 4, 5, 5-tetrametil [1, 3, 2]dioxaborolan-2-il) fenoxi]propil}pirrolidina o 1-{3-[4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-[1, 3, 2]dioxaborolan-2-il) -fenoxi]propil} piperidina:

Número de ejemplo Estructura Punto de fusión (º C) Tiempo de retención de HPLC (min) Datos de RMN

3-cloro-6-[4- (3-piperidin-1-il-propoxi) fenil]-piridazina 140 2, 035a RMN de 1H (CDCI3) 2, 45 (m, 2H, -CH2-) , 2, 5 (m, 2H, -CH2-) , 4, 10 (m, 2H, -CH2-) , 7, 04 (d, 2H, Ar-H) , 7, 50 (d, 1H, C-H) , 7, 75 (d, 1H, C-H) , 8, 00 (d, 2H, Ar-H)

sal de HCl de 3-metil-6-{4-[3- ( (R) -2metil-pirrolidin-1-il) -propoxi]fenil}piridazina n/a 4, 188 RMN de 1H (CDCI3) 1, 12 (d, 3H, -CH3) , 3, 01 (m, 2H, -CH2-) , 3, 20 (m, 2H, -CH2-) , 4, 10 (m, 2H, -CH2-) , 7, 02 (d, 2H, Ar-H) , 7, 34 (d, 1H, C-H) , 7, 69 (d, 1H, C-H) , 8, 02 (d, 2H, Ar-H)

3-{4-[3- ( (R) -2-metil-pirrolidin-1-il) propoxi]-fenil}-6-fenil-piridazina 158-160 7, 926 RMN de 1H (CDCI3) 1, 12 (d, 3H, -CH3) , 3, 03 (m, 2H, -CH2-) , 3, 22 (m, 2H, -CH2-) , 4, 13 (m, 2H, -CH2-) , 7, 07 (d, 2H, Ar-H) , 7, 51 (d, 1H, C-H) , 8, 12 (d, 2H, Ar-H)

3-{4-[3- ( (R) -2-metil-pirrolidin-1-il) propoxi]-fenil}-6-pirrolidin-1-il-piridazina 175-180 4, 875 RMN de 1H (CDCI3) 1, 20 (d, 3H, -CH3) , 3, 09 (m, 2H, -CH2-) , 3, 30 (m, 2H, -CH2-) , 4, 10 (m, 2H, -CH2-) , 6, 69 (d, 1H, C-H) , 6, 99 (d, 2H, Ar-H) , 7, 58 (d, 1H, C-H) , 7, 92 (d, 2H, Ar-H)

Número de ejemplo Estructura Punto de fusión (º C) Tiempo de retención de HPLC (min) Datos de RMN

4- (6-{4-[3- ( (R) -2-metilpirrolidin-1-il) propoxi]fenil}piridazin-3-il) morfolina n/a 4, 332 RMN de 1H (CDCI3) 1, 11 (d, 3H, -CH3) , 3, 10 (m, 2H, -CH2-) , 3, 19 (m, 2H, -CH2-) , 4, 10 (m, 2H, -CH2-) , 6, 96 (d, 1H, C-H) , 7, 00 (d, 2H, Ar-H) , 7, 63 (d, 1H, C-H) , 7, 94 (d, 2H, Ar-H)

6-{4-[3- ( (R) -2-metil-pirrolidin-1-il) propoxi]-fenil}-piridazin-3-ilamina 121-122 3, 096 RMN de 1H (d6-DMSO) 1, 00 (d, 3H, -CH3) , 2, 91 (m, 2H, -CH2-) , 3, 08 (m, 2H, -CH2-) , 4, 07 (m, 2H, -CH2-) , 6, 81 (d, 1H, C-H) , 7, 01 (d, 2H, Ar-H) , 7, 73 (d, 1H, C-H) , 7, 89 (d, 2H, Ar-H)

metil- (6-{4-[3- ( (R) -2-metil-pirrolidin-1-il) propoxi]-fenil}-piridazin-3-il) amina 126-129 3, 894 RMN de 1H (CDCl3) 1, 09 (d, 3H, -CH3) , 3, 01 (m, 2H, -CH2-) , 3, 20 (m, 2H, -CH2-) , 4, 09 (m, 2H, -CH2-) , 6, 69 (d, 1H, C-H) , 6, 97 (d, 2H, Ar-H) , 7, 58 (d, 1H, C-H) , 7, 91 (d, 2H, Ar-H)

1- (6-{4-[3- ( (R) -2-metilpirrolidin-1-il) propoxi]fenil}piridazin-3-il) piperidin-4-ol 138-141 3, 701 RMN de 1H (CDCI3) 1, 10 (d, 3H, -CH3) , 6, 99 (d, 1H, C-H) , 7, 58 (d, 1H, C-H) , 7, 92 (d, 2H, Ar-H)

3-cloro-6-{3-metoxi-4-[3- ( (R) -2-metilpirrolidin-1-il) -propoxi}-fenil}-piridazina 122 4, 759b RMN de 1H (CDCI3) 1, 11 (d, 3H, -CH3) , 3, 00 (m, 2H, -CH2-) , 3, 20 (m, 2H, -CH2-) , 4, 17 (m, 2H, -CH2-) , 7, 03 (d, 1H, C-H) , 7, 50 (d, 1H, Ar-H) , 7, 60 (d, 1H, C-H) , 7, 82 (d, 2H, Ar-H)

3-cloro-6-[3-metoxi-4- (3-piperidin-1-ilpropoxi) -fenil]-piridazina 120 4, 780b RMN de 1H (CDCI3) 2, 40 (m, 2H, -CH2-) , 4, 18 (m, 2H, -CH2-) , 7, 01 (d, 1H, C-H) , 7, 48 (d, 1H, Ar-H) , 7, 52 (d, 1H, Ar-H) , 7, 80 (d, 1H, Ar-H)

Número de ejemplo Estructura Punto de fusión (º C) Tiempo de retención de HPLC (min) Datos de RMN

3-cloro-6-[2-metil-4- (3-piperidin-1-ilpropoxi) -fenil]-piridazina 85 5, 007b RMN de 1H (CDCI3) 2, 01 (m, 2H, -CH2-) , 2, 50 (m, 2H, -CH2-) , 4, 10 (m, 2H, -CH2-) , 6, 88 (d, 2H, C-H) , 6, 95 (d, 2H, Ar-H) , 7, 40 (d, 1H, C-H) 7, 55 (s, 1H, Ar-H)

5- (6-cloro-piridazin-3-il) -2-[3- ( (R) -2metil-pirrolidin-1-il) -propoxi]benzonitrilo 134-136 2, 742c RMN de 1H (d6-DMSO) 1, 00 (d, 3H, -CH3) , 4, 29 (m, 2H, -CH2-) , 7, 45 (d, 1H, C-H) , 8, 04 (d, 1H, C-H) , 8, 40 (d, 1H, C-H) , 8, 48 -8, 53 (m, 2H, Ar-H)

5- (6-cloro-piridazin-3-il) -2- (3-piperidin-1il-propoxi) benzonitrilo 140-142 2, 844c RMN de 1H (CDCI3) 2, 35 (m, 4H, -CH2-) , 4, 26 (m, 2H, -CH2-) , 7, 20 (d, 1H, C-H) , 7, 60 (d, 1H, Ar-H) , 7, 81 (d, 1H, C-H) 8, 34 (d, 1H, Ar-H)

1-cloro-4-[4- (3-piperidin-1-il-propoxi) fenil]-6, 7-dihidro-5Hciclopenta[d]piridazina 120 2, 368a RMN de 1H (CDCI3) 3, 06 (m, 2H, -CH2-) , 3, 20 (m, 2H, -CH2-) , 4, 10 (m, 2H, -CH2-) , 7, 05 (d, 2H, Ar-H) , 7, 80 (d, 2H, Ar-H)

3-{4-[3- ( (R) -2-metil-pirrolidin-1il) propoxi]-fenil}-6-tiofen-2-il-piridazina 108 2, 373a RMN de 1H (CDCI3) 1, 13 (d, 3H, -CH3) , 3, 00 (m, 2H, -CH2-) , 3, 19 (m, 2H, -CH2-) , 4, 09 (m, 2H, -CH2-) , 6, 72 (d, 1H, C-H) , 7, 00 (d, 2H, Ar-H) , 7, 70 (d, 1H, C-H) , 8, 10 (d, 2H, Ar-H)

Número de ejemplo Estructura Punto de fusión (º C) Tiempo de retención de HPLC (min) Datos de RMN

3-{4-[3- ( (R) -2-metil-pirrolidin-1il) propoxi]-fenil}-6-tiofen-2-il-piridazina 65 2, 364a RMN de 1H (CDCI3) 1, 09 (d, 3H, -CH3) , 3, 05 (m, 2H, -CH2-) , 3, 20 (m, 2H, -CH2-) , 4, 10 (m, 2H, -CH2-) , 7, 05 (d, 2H, Ar-H) , 7, 80 (d, 2H, Ar-H)

3-cloro-6-{4-[3- ( (R) -2-metil-pirrolidin-1il) propoxi]-fenil}-4, 5-diazatriciclo[6.2.2.0*2, 7*]-dodeca-2 (7) , 3, 5trieno 132-134 9, 345 RMN de 1H (CDCI3) 1, 10 (d, 3H, -CH3) , 3, 00 (m, 2H, -CH2-) , 3, 19 (m, 2H, -CH2-) , 4, 10 (m, 2H, -CH2-) , 7, 03 (d, 2H, Ar-H) , 7, 54 (d, 2H, Ar-H)

3- (5-cloro-piridin-3-iloxi) -6-{4-[3- ( (R) -2metil-pirrolidin-1-il) -propoxi-fenil}piridazina 119 8, 560 RMN de 1H (CDCl3) 1, 10 (d, 3H, -CH3) , 2, 99 (m, 2H, -CH2-) , 3, 20 (m, 2H, -CH2-) , 4, 10 (m, 2H, -CH2-) , 7, 01 (d, 1H, C-H) , 7, 30 (d, 2H, Ar-H) , 7, 95 (d, 2H, Ar-H) , 8, 50 (d, 1H, C-H)

Ejemplo 20 3-benciloxi-6-[4- (3-piperidin-1-il-propoxi) fenil]piridazina

aCondiciones de HPLC como se describe en el ejemplo 1, pero con un gradiente de CH3CN del 10-100 % a lo largo de 5 min bCondiciones de HPLC de CH3CN del 10-100 % a lo largo de 10 min cCondiciones de HPLC de CH3CN del 10-100 % a lo largo de 8 min

imagen17

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Reivindicaciones:

** (Ver fórmula) **

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