Derivados de piperidina/piperazina.

Compuesto que tiene la siguiente fórmula

incluyendo cualquier forma estereoquímicamente isomérica del mismo,

en la que:

A representa CH o N;

X representa O o NRx;

la línea de puntos representa un enlace opcional en el caso en el que A representa un átomo de carbono;

Y representa un enlace directo; -NRx-C(≥O)-; -C(≥O)-NRx-; -NRx-C(≥O)-Z-; -NRx-C(≥O)-Z-NRy-; -NRx-C(≥O)-Z-NRy - C(≥O)-; -NRx-C(≥O)-Z-NRy-C(≥O)-O-; -NRx-C(≥O)-Z-O-; -NRx-C(≥O)-Z-O-C(≥O)-; -NRx-C(≥O)-Z-C(≥O)-; -NRx-C(≥O)- Z-C(≥O)-O-; -NRx-C(≥O)-O-Z-C(≥O)-; -NRx-C(≥O)-O-Z-C(≥O)-O-; -NRx-C(≥O)-O-Z-O-C(≥O)-; -NRx-C(≥O)-Z-C(≥O)- NRY-; -NRx-C(≥O)-Z-NRy-C(≥O)-NRy-; -C(≥O)-Z-; -C(≥O)-Z-O-; -C(≥O)-NRy-Z-; -C(≥O)-NRx-Z-O-; -C(≥O)-NRx-ZC(≥ O)-O-; -C(≥O)-NRx-Z-O-C(≥O)-; -C(≥O)-NRx-O-Z-; -C(≥O)-NRx-Z-NRy-; -C(≥O)-NRx-Z-NRy-C(≥O)-; -C(≥O)-NRx-ZNR y-C(≥O)-O-;

Z representa un radical bivalente seleccionado de alcanodiilo C1-6, alquenodiilo C2-6 o alquinodiilo C2-6; en los que cada uno de dichos alcanodiilo C1-6, alquenodiilo C2-6 o alquinodiilo C2-6 puede estar opcionalmente sustituido con alquiloxilo C1-4, alquiltio C1-4, hidroxilo, ciano o arilo; y en los que dos átomos de hidrógeno unidos al mismo átomo de carbono en la definición de Z pueden estar opcionalmente sustituidos por alcanodiilo C1-6;

Rx representa hidrógeno o alquilo C1-4;

Ry representa hidrógeno; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con cicloalquilo C3-6 o arilo o Het; alquenilo C2-4; o - S(≥O)p-arilo;

R1 representa alquilo C1-12 opcionalmente sustituido con ciano, alquiloxilo C1-4, alquiloxi C1-4-alquiloxilo C1-4,

cicloalquilo C3-6 o arilo; alquenilo C2-6; alquinilo C2-6; cicloalquilo C3-6; arilo1; aril1-alquilo C1-6; Het1; o Het1-alquilo C1-6;

siempre que cuando Y represente -NRx-C(≥O)-Z-; -NRx-C(≥O)-Z-NRy; -NRx-C(≥O)-Z-C(≥O)-NRy-; -C(≥O)-Z-; -NRx- C(≥O)-Z-NRy-C(≥O)-NRy-; -C(≥O)-NRx-Z-; -C(≥O)-NRx-O-Z-; o -C(≥O)-NRx-Z-NRy-; entonces R1 también puede representar hidrógeno;

R2 y R3 representan cada uno independientemente hidrógeno; hidroxilo; carboxilo; halo; alquilo C1-6; polihaloalquilo C1-6; alquiloxilo C1-6 opcionalmente sustituido con alquiloxilo C1-4; alquiltio C1-6; polihaloalquiloxilo C1-6;

alquiloxicarbonilo C1-6; ciano; aminocarbonilo; mono o di(alquil C1-4)aminocarbonilo; alquilcarbonilo C1-6; nitro; amino;

mono o di(alquil C1-4)amino; -S(≥O)p-alquilo C1-4.

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DESCRIPCIÓN

Derivados de piperidina/piperazina

Campo de la invención

La presente invención se refiere al uso de un inhibidor de DGAT, en particular un inhibidor de DGAT1, para la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de una enfermedad mediante la elevación de los niveles de una o más hormonas de la saciedad, en particular GLP-1. La presente invención también se refiere a derivados de piperidina/piperazina que tienen actividad inhibidora de DGAT, en particular actividad inhibidora de DGAT1. La invención se refiere además a métodos para su preparación y a composiciones farmacéuticas que los comprenden. La invención también se refiere al uso de dichos compuestos para la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de una enfermedad mediada por DGAT, en particular DGAT 1.

Antecedentes de la invención

Los triglicéridos representan la forma principal de energía almacenada en eucariotas. Los trastornos o desequilibrios en el metabolismo de triglicéridos están implicados en la patogenia de y el aumento del riesgo de obesidad, síndrome de resistencia a la insulina y diabetes tipo II, enfermedad de hígado graso no alcohólico y cardiopatía coronaria (véase, Lewis, et al, Endocrine Reviews (2002) 23:201 y Malloy y Kane, Adv. Intern. Med. (2001) 47:11 1) . Adicionalmente, la hipertrigliceridemia es a menudo una consecuencia adversa de la terapia contra el cáncer (véase, Bast. et al. Cancer Medicine, 5ª ed., (2000) B.C. Decker, Hamilton, Ontario, CA) .

Una enzima clave en la síntesis de triglicéridos es la acil CoA:diacilglicerol aciltransferasa, o DGAT. DGAT es una enzima microsómica que se expresa ampliamente en tejidos de mamíferos y que cataliza la unión de 1, 2diacilglicerol (DAG) y acil CoA grasa para formar triglicéridos (TG) en el retículo endoplasmático (revisado en Chen y Farese, Trends Cardiovase. Med. (2000) 10: 188 y Farese, et al, Curr. Opin. Lipidol. (2000) 11:229) . Originariamente se pensaba que DGAT controlaba de manera única la catálisis de la etapa final de acilación de diacilglicerol para dar triglicérido en las dos rutas principales para la síntesis de triglicéridos, las rutas de glicerol fosfato y monoacilglicerol. Debido a que los triglicéridos se consideran esenciales para la supervivencia, y se pensaba que su síntesis se producía a través un mecanismo individual, se ha investigado muy poco sobre la inhibición de la síntesis de triglicéridos a través de la inhibición de la actividad de DGAT.

Ahora se han clonado y caracterizado los genes que codifican para DGAT1 de ratón y los homólogos humanos relacionados ARGP1 (DGAT1 humana) y ARGP2 (ACAT2 humana) (Cases, et al, Pro.c Nat.l Acad. Sci. (1998) 95:13018; Oelkers, et al, J. Biol. Chem. (1998) 273:26765) . El gen para DGAT1 de ratón se ha usado para crear ratones deficientes en DGAT para dilucidar mejor la función del gen de DGAT. Inesperadamente, los ratones que no podían expresar una enzima DGAT1 funcional (ratones Dgat1-/-) eran viables y todavía podían sintetizar triglicéridos, lo que indica que múltiples mecanismos catalíticos contribuyen a la síntesis de triglicéridos (Smith, et al, Nature Genetics (2000) 25:87) . También se han identificado otras enzimas que catalizan la síntesis de triglicéridos, por ejemplo, DGAT2 y diacilglicerol transacilasa (Cases, et al, J. Biol. Chem. (2001) 276:38870) . Los estudios de deficiencia de genes en ratones han revelado que DGAT2 desempeña un papel fundamental en la síntesis de triglicéridos en mamíferos y se requiere para la supervivencia. Los ratones deficientes en DGAT2 son lipopénicos y mueren poco después del nacimiento, aparentemente debido a reducciones profundas en sustratos para el 45 metabolismo energético y debido a la alteración de la función de barrera de la permeabilidad en la piel. (Farese, et al., J. Biol. Chem. (2004) 279: 11767) .

Significativamente, los ratones Dgat1-/-son resistentes a la obesidad inducida por la dieta y se mantienen delgados. Incluso cuando se les alimenta con una dieta con alto contenido en grasas (21% de grasas) los ratones Dgat1-/mantienen pesos comparables a ratones alimentados con una dieta normal (4% de grasas) y tienen menores niveles de triglicéridos corporales totales. La resistencia a la obesidad en ratones Dgat1-/-no se debe a una disminución de la ingesta calórica, sino al resultado de aumento del gasto energético y disminución de la resistencia a la insulina y leptina (Smith, et al, Nature Genetics (2000) 25:87; Chen y Farese, Trends Cardiovasc. Med. (2000) 10: 188; y Chen, et al, J. Clin. Invest. (2002) 109:1049) . Adicionalmente, los ratones Dgat1-/-tienen tasas reducidas de absorción de 55 triglicéridos (Buhman, et al, J. Biol. Chem. (2002) 277:25474) . Además del metabolismo de triglicéridos mejorado, los ratones Dgat1-/-también tienen un metabolismo de glucosa mejorado, con menores niveles de glucosa e insulina tras una carga de glucosa, en comparación con ratones de tipo natural (Chen y Farese, Trends Cardiovasc. Med. (2000) 10: 188) .

El hallazgo de que múltiples enzimas contribuyen a la catálisis de la síntesis de triglicéridos a partir de diacilglicerol es significativo, ya que presenta la oportunidad de modular un mecanismo catalítico de esta reacción bioquímica para lograr resultados terapéuticos en un individuo con mínimos efectos secundarios adversos. Los compuestos que inhiben la conversión de diacilglicerol en triglicérido, por ejemplo, inhibiendo específicamente la actividad de DGAT1, encontrarán uso para la disminución de las concentraciones corporales y la absorción de triglicéridos para 65 contrarrestar terapéuticamente los efectos patógenos provocados por el metabolismo anómalo de triglicéridos en obesidad, síndrome de resistencia a la insulina y diabetes tipo II manifiesta, insuficiencia cardiaca congestiva y E08760587

aterosclerosis, y como consecuencia de terapia contra el cáncer.

Debido a la prevalencia cada vez mayor de la obesidad, diabetes tipo II, cardiopatía y cáncer en las sociedades de todo el mundo, existe una necesidad apremiante de desarrollar nuevas terapias para tratar y prevenir eficazmente 5 estas enfermedades. Por tanto existe un interés en desarrollar compuestos que pueden inhibir posible y específicamente la actividad catalítica de DGAT, en particular DGAT1.

Actualmente, se ha encontrado inesperadamente que los compuestos de la presente invención presentan actividad inhibidora de DGAT, en particular actividad inhibidora de DGAT1, y por tanto pueden usarse para prevenir o tratar una enfermedad asociada con o mediada por DGAT tal como, por ejemplo, obesidad, diabetes tipo II, cardiopatía y cáncer. Los compuestos de la invención difieren de los compuestos de la técnica anterior en la estructura, en su actividad farmacológica, potencia farmacológica y/o perfil farmacológico.

También se ha encontrado inesperadamente que pueden usarse inhibidores de DGAT para elevar los niveles de una o más hormonas de la saciedad, en particular péptido similar a glucagón 1 (GLP-1) y por tanto los inhibidores de DGAT, en particular inhibidores de DGAT1, también pueden usarse para prevenir o tratar una enfermedad que puede beneficiarse de niveles elevados de una hormona de la saciedad, en particular GLP-1. El péptido similar a glucagón 1 (GLP-1) es una hormona intestinal que estimula generalmente la secreción de insulina durante la hiperglucemia, suprime la secreción de glucagón, estimula la biosíntesis de (pro) insulina y desacelera el vaciado gástrico y la secreción de ácido. GLP-1 se secreta en células L en el intestino delgado y grueso tras la ingesta de grasas y proteínas. Se ha sugerido GLP-1, entre otras indicaciones, como posible agente terapéutico para el tratamiento de diabetes mellitus tipo 2 no insulinodependiente así como trastornos metabólicos relacionados, tales como obesidad.

Por tanto, mediante el presente hallazgo, puede tratarse una enfermedad que puede beneficiarse de niveles elevados de GLP-1 con moléculas pequeñas (en comparación con moléculas grandes tales como proteínas o compuestos similares a proteínas, por ejemplo, análogos de GLP-1) .

Antecedentes de la técnica anterior El documento WO 2006/034441 da a conocer derivados heterocíclicos y su uso como inhibidores de estearoil CoA desaturasa (inhibidores de SCD-1) .

El documento WO 2006/086445 se refiere a una terapia de combinación de un inhibidor de SCD-1 y otro fármaco 35 para tratar el aumento de peso adverso.

El documento WO 2006/004200 y el documento JP 2007131584 se refieren a derivados de urea y amino que tienen actividad inhibidora de DGAT.

El documento WO 2004/047755 se refiere a heterociclos... [Seguir leyendo]

E08760587

1. Compuesto que tiene la siguiente fórmula

** (Ver fórmula) **

incluyendo cualquier forma estereoquímicamente isomérica del mismo, en la que:

A representa CH o N; 10 X representa O o NRx;

la línea de puntos representa un enlace opcional en el caso en el que A representa un átomo de carbono;

Y representa un enlace directo; -NRx-C (=O) -; -C (=O) -NRx-; -NRx-C (=O) -Z-; -NRx-C (=O) -Z-NRy-; -NRx-C (=O) -Z-NRy-C (=O) -; -NRx-C (=O) -Z-NRy-C (=O) -O-; -NRx-C (=O) -Z-O-; -NRx-C (=O) -Z-O-C (=O) -; -NRx-C (=O) -Z-C (=O) -; -NRx-C (=O) -Z-C (=O) -O-; -NRx-C (=O) -O-Z-C (=O) -; -NRx-C (=O) -O-Z-C (=O) -O-; -NRx-C (=O) -O-Z-O-C (=O) -; -NRx-C (=O) -Z-C (=O) -NRY-; -NRx-C (=O) -Z-NRy-C (=O) -NRy-; -C (=O) -Z-; -C (=O) -Z-O-; -C (=O) -NRy-Z-; -C (=O) -NRx-Z-O-; -C (=O) -NRx-Z-C (=O) -O-; -C (=O) -NRx-Z-O-C (=O) -; -C (=O) -NRx-O-Z-; -C (=O) -NRx-Z-NRy-; -C (=O) -NRx-Z-NRy-C (=O) -; -C (=O) -NRx-Z

NRy-C (=O) -O-;

Z representa un radical bivalente seleccionado de alcanodiilo C1-6, alquenodiilo C2-6 o alquinodiilo C2-6; en los que cada uno de dichos alcanodiilo C1-6, alquenodiilo C2-6 o alquinodiilo C2-6 puede estar opcionalmente sustituido con alquiloxilo C1-4, alquiltio C1-4, hidroxilo, ciano o arilo; y en los que dos átomos de hidrógeno unidos al mismo átomo de carbono en la definición de Z pueden estar opcionalmente sustituidos por alcanodiilo C1-6;

Rx representa hidrógeno o alquilo C1-4;

Ry representa hidrógeno; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con cicloalquilo C3-6 o arilo o Het; alquenilo C2-4; o 30 S (=O) p-arilo;

R1

representa alquilo C1-12 opcionalmente sustituido con ciano, alquiloxilo C1-4, alquiloxi C1-4-alquiloxilo C1-4, cicloalquilo C3-6 o arilo; alquenilo C2-6; alquinilo C2-6; cicloalquilo C3-6; arilo1; aril1-alquilo C1-6; Het1; o Het1-alquilo C1-6; siempre que cuando Y represente -NRx-C (=O) -Z-; -NRx-C (=O) -Z-NRy; -NRx-C (=O) -Z-C (=O) -NRy-; -C (=O) -Z-; -NRx

C (=O) -Z-NRy-C (=O) -NRy-; -C (=O) -NRx-Z-; -C (=O) -NRx-O-Z-; o -C (=O) -NRx-Z-NRy-; entonces R1 también puede representar hidrógeno;

R2 y R3 representan cada uno independientemente hidrógeno; hidroxilo; carboxilo; halo; alquilo C1-6; polihaloalquilo C1-6; alquiloxilo C1-6 opcionalmente sustituido con alquiloxilo C1-4; alquiltio C1-6; polihaloalquiloxilo C1-6; 40 alquiloxicarbonilo C1-6; ciano; aminocarbonilo; mono o di (alquil C1-4) aminocarbonilo; alquilcarbonilo C1-6; nitro; amino; mono o di (alquil C1-4) amino; -S (=O) p-alquilo C1-4;

R4 representa hidrógeno; hidroxilo; carboxilo; halo; alquilo C1-6; polihaloalquilo C1-6; alquiloxilo C1-6 opcionalmente sustituido con alquiloxilo C1-4; alquiltio C1-6; polihalo-alquiloxilo C1-6; alquiloxicarbonilo C1-6 en los que el alquilo C1-6

puede estar opcionalmente sustituido con arilo; ciano; alquilcarbonilo C1-6; nitro; amino; mono o di (alquil C1-4) amino; alquilcarbonilamino C1-4; -S (=O) p-alquilo C1-4; R6R5N-C (=O) -; R6R5N-alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6; arilo; ariloxilo; arilalquilo C1-4; aril-C (=O) -alquilo C1-4; aril-C (=O) -; Het; Het-alquilo C1-4; Het-C (=O) -alquilo C1-4; Het-C (=O) -; Het-O-;

R5 representa hidrógeno; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hidroxilo o alquiloxilo C1-4; R8R7N-alquilo C1-4; 50 alquiloxilo C1-4; Het; arilo; R8R7N-C (=O) -alquilo C1-4;

R6 representa hidrógeno o alquilo C1-4;

R7 representa hidrógeno; alquilo C1-4; alquilcarbonilo C1-4; 55 R8 representa hidrógeno o alquilo C1-4; o R7 y R8 pueden tomarse junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 ó 7 miembros monocíclico que puede contener además uno o más heteroátomos cada uno seleccionado E08760587

independientemente de O, S, S (=O) p o N; y heterociclo que puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C1-4;

R9 representa hidrógeno, halo, alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con hidroxilo;

arilo representa fenilo o fenilo sustituido con al menos un sustituyente, en particular uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente de hidroxilo; carboxilo; halo; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con alquiloxilo C1-4, amino o mono o di (alquil C1-4) amino; polihaloalquilo C1-6; alquiloxilo C1-6 opcionalmente sustituido con alquiloxilo C1-4; alquiltio C1-6; polihaloalquiloxilo C1-6; alquiloxicarbonilo C1-6; ciano; aminocarbonilo; mono o di (alquil C1-4) aminocarbonilo; alquilcarbonilo C1-6; nitro; amino; mono o di (alquil C1-4) amino;

S (=O) p-alquilo C1-4;

arilo1 representa fenilo, naftalenilo o fluorenilo; estando cada uno de dichos fenilo, naftalenilo o fluorenilo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente, en particular uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente de hidroxilo; oxo; carboxilo; halo; alquilo C1-6 opcionalmente 15 sustituido con carboxilo, alquiloxicarbonilo C1-4 o aril-C (=O) -; hidroxialquilo C1-6 opcionalmente sustituido con arilo o aril-C (=O) -; polihaloalquilo C1-6; alquiloxilo C1-6 opcionalmente sustituido con alquiloxilo C1-4; alquiltio C1-6; polihaloalquiloxilo C1-6; alquiloxicarbonilo C1-6 en los que el alquilo C1-6 puede estar opcionalmente sustituido con arilo; ciano; aminocarbonilo; mono o di (alquil C1-4) aminocarbonilo; alquilcarbonilo C1-6; amino; mono o di (alquil C16) amino; R6R5N-alquilo C1-6; cicloalquil C3-6-NRx-; aril-NRx-; Het-NRx-; cicloalquil C3-6-alquil C1-4-NRx-; aril-alquil C1-4

NRx-; Het-alquil C1-4-NRx-; -S (=O) p-alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6; cicloalquil C3-6-alquilo C1-4; cicloalquil C3-6-C (=O) -; arilo; ariloxilo; aril-alquilo C1-4; aril-C (=O) -; aril-C (=O) -alquilo C1-4; Het; Het-alquilo C1-4; Het-C (=O) -; Het-C (=O) -alquilo C1-4; Het-O-;

Het representa un heterociclo no aromático o aromático de 4, 5, 6 ó 7 miembros monocíclico que contiene al menos un heteroátomo cada uno seleccionado independientemente de O, S, S (=O) p o N; o un heterociclo no aromático o aromático de 8 a 17 miembros bicíclico o tricíclico que contiene al menos un heteroátomo cada uno seleccionado independientemente de O, S, S (=O) p o N; estando opcionalmente sustituido dicho heterociclo monocíclico o dicho heterociclo bi o tricíclico con al menos un sustituyente, en particular uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente de hidroxilo; oxo; carboxilo; halo; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con alquiloxilo C1-4, amino o mono o di (alquil C1-4) amino; polihaloalquilo C1-6; alquiloxilo C16 opcionalmente sustituido con alquiloxilo C1-4; alquiltio C1-6; polihaloalquiloxilo C1-6; alquil C1-6-oxicarbonilo; ciano; aminocarbonilo; mono o di (alquil C1-4) aminocarbonilo; alquilcarbonilo C1-6; nitro; amino; mono o di (alquil C1-4) amino; -S (=O) p-alquilo C1-4;

Het1 representa un heterociclo no aromático o aromático de 4, 5, 6 ó 7 miembros monocíclico que contiene al menos un heteroátomo cada uno seleccionado independientemente de O, S, S (=O) p o N; o un heterociclo no aromático o aromático de 8 a 17 miembros bicíclico o tricíclico que contiene al menos un heteroátomo cada uno seleccionado independientemente de O, S, S (=O) p o N; estando opcionalmente sustituido dicho heterociclo monocíclico o dicho heterociclo bi o tricíclico con al menos un sustituyente, en particular uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente de hidroxilo; oxo; carboxilo; halo; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con carboxilo, alquiloxicarbonilo C1-4 o aril-C (=O) -; hidroxialquilo C1-6 opcionalmente sustituido con arilo o aril-C (=O) -; polihaloalquilo C1-6; alquiloxilo C1-6 opcionalmente sustituido con alquiloxilo C1-4; alquiltio C1-6; polihaloalquiloxilo C1-6; alquiloxicarbonilo C1-6 en los que el alquilo C1-6 puede estar opcionalmente sustituido con arilo; ciano; aminocarbonilo; mono o di (alquil C1-4) aminocarbonilo; alquilcarbonilo C1-6; amino; mono o di (alquil C1

6) amino; R6R5N-alquilo C1-6; cicloalquil C3-6-NRx-; aril-NRx-; Het-NRx-; cicloalquil C3-6-alquil C1-4-NRx-; aril-alquil C1-4-NRx-; Het-alquil C1-4-NRx-; -S (=O) p-alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6; cicloalquil C3-6-alquilo C1-4; cicloalquil C3-6-C (=O) -; arilo; ariloxilo; aril-alquilo C1-4; aril-C (=O) -; aril-C (=O) -alquilo C1-4; Het; Het-alquilo C1-4; Het-C (=O) -; Het-C (=O) -alquilo C1-4; Het-O-;

p representa 1 ó 2;

un N-óxido del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo.

2. Compuesto según la reivindicación 1, que tiene la siguiente fórmula 55

** (Ver fórmula) **

incluyendo cualquier forma estereoquímicamente isomérica del mismo, en la que:

E08760587

A representa CH o N;

X representa O o NRx;

la línea de puntos representa un enlace opcional en el caso en el que A representa un átomo de carbono;

Y representa un enlace directo; -NRx-C (=O) -; -C (=O) -NRx-; -NRx-C (=O) -Z-; -NRx-C (=O) -Z-NRy-; -NRx-C (=O) -Z-NRy-C (=O) -; -NRx-C (=O) -Z-NRy-C (=O) -O-; -NRx-C (=O) -Z-O-; -NRx-C (=O) -Z-O-C (=O) -; -NRx-C (=O) -Z-C (=O) -; -NRx-C (=O) -Z-C (=O) -O-; -NRx-C (=O) -O-Z-C (=O) -; -NRx-C (=O) -O-Z-C (=O) -O-; -NRx-C (=O) -O-Z-O-C (=O) -; -NRx-C (=O) -Z-C (=O) -NRy-; -NRx-C (=O) -Z-NRy-C (=O) -NRy-; -C (=O) -Z-; -C (=O) -Z-O-; -C (=O) -NRx-Z-; -C (=O) -NRx-Z-O-; -C (=O) -NRx-Z-C (=O) -O-; -C (=O) -NRx-Z-O-C (=O) -; -C (=O) -NRx-O-Z-; -C (=O) -NRx-Z-NRy-; -C (=O) -NRx-Z-NRy-C (=O) -; -C (=O) -NRxZNRy-C (=O) -O-;

Z representa un radical bivalente seleccionado de alcanodiilo C1-6, alquenodiilo C2-6 o alquinodiilo C2-6; en los que cada uno de dichos alcanodiilo C1-6, alquenodiilo C2-6 o alquinodiilo C2-6 puede estar opcionalmente sustituido con alquiloxilo C1-4, alquiltio C1-4, hidroxilo, ciano o arilo; y en los que dos átomos de hidrógeno unidos al mismo átomo de carbono en la definición de Z pueden estar opcionalmente sustituidos por alcanodiilo C1-6;

Rx representa hidrógeno o alquilo C1-4;

Ry representa hidrógeno; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con cicloalquilo C3-6 o arilo o Het; alquenilo C2-4; o S (=O) p-arilo;

R1 representa alquilo C1-12 opcionalmente sustituido con ciano, alquiloxilo C1-4, alquil C1-4-oxialquiloxilo C1-4, cicloalquilo C3-6 o arilo; alquenilo C2-6; alquinilo C2-6; cicloalquilo C3-6; arilo1; aril1-alquilo C1-6; Het1; o Het1-alquilo C1-6; siempre que cuando Y represente -NRx-C (=O) -Z-; -NRx-C (=O) -Z-NRy; -NRx-C (=O) -Z-C (=O) -NRy-; -C (=O) -Z-; -NRxC (=O) -Z-NRy-C (=O) -NRy-; -C (=O) -NRx-Z-; -C (=O) -NRx-O-Z-; o -C (=O) -NRx-Z-NRy-; entonces R1 también puede representar hidrógeno;

R2 y R3 representan cada uno independientemente hidrógeno; hidroxilo; carboxilo; halo; alquilo C1-6; polihaloalquilo C1-6; alquiloxilo C1-6 opcionalmente sustituido con alquiloxilo C1-4; alquiltio C1-6; polihaloalquiloxilo C1-6; alquiloxicarbonilo C1-6; ciano; aminocarbonilo; mono o di (alquil C1-4) aminocarbonilo; alquilcarbonilo C1-6; nitro; amino; mono o di (alquil C1-4) amino; -S (=O) p-alquilo C1-4;

R4 representa hidrógeno; hidroxilo; carboxilo; halo; alquilo C1-6; polihaloalquilo C1-6; alquiloxilo C1-6 opcionalmente sustituido con alquiloxilo C1-4; alquiltio C1-6; polihalo-alquiloxilo C1-6; alquiloxicarbonilo C1-6 en los que el alquilo C1-6 puede estar opcionalmente sustituido con arilo; ciano; alquilcarbonilo C1-6; nitro; amino; mono o di (alquil C1-4) amino; S (=O) p-alquilo C1-4; R6R5NC (=O) -; R6R5N-alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6; arilo; ariloxilo; aril-alquilo C1-4; aril-C (=O) -; Het; Het-alquilo C1-4; Het-C (=O) -; Het-O-;

R5 representa hidrógeno; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hidroxilo o alquiloxilo C1-4; R8R7N-alquilo C1-4; alquiloxilo C1-4; Het; arilo; R8R7N-C (=O) -alquilo C1-4;

R6 representa hidrógeno o alquilo C1-4;

R7 representa hidrógeno; alquilo C1-4; alquilcarbonilo C1-4;

R8 representa hidrógeno o alquilo C1-4; o R7 y R8 pueden tomarse junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 ó 7 miembros monocíclico que puede contener además uno o más heteroátomos seleccionados de O, S, S (=O) p o N; y heterociclo que puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C1-4;

arilo representa fenilo o fenilo sustituido con al menos un sustituyente, en particular uno, dos, tres, cuatro o cinco 55 sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente de hidroxilo; carboxilo; halo; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con alquiloxilo C1-4, amino o mono o di (alquil C1-4) amino; polihaloalquilo C1-6; alquiloxilo C1-6 opcionalmente sustituido con alquiloxilo C1-4; alquiltio C1-6; polihaloalquiloxilo C1-6; alquiloxicarbonilo C1-6; ciano; aminocarbonilo; mono o di (alquil C1-4) aminocarbonilo; alquilcarbonilo C1-6; nitro; amino; mono o di (alquil C1-4) amino; S (=O) p-alquilo C1-4;

arilo1 representa fenilo, naftalenilo o fluorenilo; estando cada uno de dichos fenilo, naftalenilo o fluorenilo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente, en particular uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente de hidroxilo; oxo; carboxilo; halo; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con aril-C (=O) -; hidroxialquilo C1-6 opcionalmente sustituido con arilo o aril-C (=O) -; polihaloalquilo C1-6; 65 alquiloxilo C1-6 opcionalmente sustituido con alquiloxilo C1-4; alquiltio C1-6; polihaloalquiloxilo C1-6; alquiloxicarbonilo C1-6 en los que el alquilo C1-6 puede estar opcionalmente sustituido con arilo; ciano; aminocarbonilo; mono o di (alquil E08760587

C1-4) aminocarbonilo; alquilcarbonilo C1-6; nitro; amino; mono o di (alquil C1-6) amino; cicloalquil C3-6-NRx-; aril-NRx-; Het-NRx-; cicloalquil C3-6-alquil C1-4-NRx-; aril-alquil C1-4-NRx-; Het-alquil C1-4-NRx-; -S (=O) p-alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6; cicloalquil C3-6-alquilo C1-4; cicloalquil C3-6-C (=O) -; arilo; ariloxilo; aril-alquilo C1-4; aril-C (=O) -; Het; Het-alquilo C14; Het-C (=O) -; Het-O-;

Het representa un heterociclo no aromático o aromático de 4, 5, 6 ó 7 miembros monocíclico que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, S, S (=O) p o N; o un heterociclo no aromático o aromático de 8 a 17 miembros bicíclico o tricíclico que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, S, S (=O) p o N; estando opcionalmente sustituido dicho heterociclo monocíclico o dicho heterociclo bi o tricíclico con al menos un sustituyente, en particular uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente de hidroxilo; oxo; carboxilo; halo; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con alquiloxilo C1-4, amino o mono o di (alquil C1-4) amino; polihaloalquilo C1-6; alquiloxilo C1-6 opcionalmente sustituido con alquiloxilo C1-4; alquiltio C1-6; polihaloalquiloxilo C1-6; alquil C1-6-oxicarbonilo; ciano; aminocarbonilo; mono o di (alquil C14) aminocarbonilo; alquilcarbonilo C1-6; nitro; amino; mono o di (alquil C1-4) amino; -S (=O) p-alquilo C1-4;

Het1 representa un heterociclo no aromático o aromático de 4, 5, 6 ó 7 miembros monocíclico que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, S, S (=O) p o N; o un heterociclo no aromático o aromático de 8 a 17 miembros bicíclico o tricíclico que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, S, S (=O) p o N; estando opcionalmente sustituido dicho heterociclo monocíclico o dicho heterociclo bi o tricíclico con al menos un sustituyente, en particular uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente de hidroxilo; oxo; carboxilo; halo; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con aril-C (=O) -; hidroxialquilo C1-6 opcionalmente sustituido con arilo o aril-C (=O) -; polihaloalquilo C1-6; alquiloxilo C1-6 opcionalmente sustituido con alquiloxilo C1-4; alquiltio C1-6; polihaloalquiloxilo C1-6; alquiloxicarbonilo C1-6 en los que el alquilo C1-6 puede estar opcionalmente sustituido con arilo; ciano; aminocarbonilo; mono o di (alquil C1-4) aminocarbonilo;

alquilcarbonilo C1-6; nitro; amino; mono o di (alquil C1-6) amino; cicloalquil C3-6-NRx-; aril-NRx-; Het-NRx-; cicloalquil C36-alquil C1-4-NRx-; aril-alquil C1-4-NRx-; Het-alquil C1-4-NRx-; -S (=O) p-alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6; cicloalquil C3-6alquilo C1-4; cicloalquil C3-6-C (=O) -; arilo; ariloxilo; aril-alquilo C1-4; aril-C (=O) -; Het; Het-alquilo C1-4; Het-C (=O) -; Het-O-;

p representa 1 ó 2;

un N-óxido del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo.

3. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que X representa NH. 35

4. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que A representa N.

5. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la línea de puntos no representa un

enlace. 40

6. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que Y representa -NRxC (=O) -; -NRxC (=O) -Z-, -NRxC (=O) -Z-NRy-; -NRx-C (=O) -Z-O-C (=O) -.

7. Compuesto según la reivindicación 6, en el que Y representa -NRx-C (=O) -o -NRx-C (=O) -Z-. 45

8. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R2 y R3 representan cada uno independientemente hidrógeno, halo o alquilo C1-6.

9. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R4 representa hidrógeno; carboxilo; 50 alquiloxicarbonilo C1-6; Het-C (=O) -o Het-alquilo C1-4.

10. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R1 representa arilo1 o Het1.

11. Compuesto según la reivindicación 1, en el que X representa NH u O; R2 representa hidrógeno, halo o alquilo C155 6; R3 representa hidrógeno, halo o alquilo C1-6; R4 representa hidrógeno; carboxilo; alquiloxicarbonilo C1-6; Het-C (=O)

o Het-alquilo C1-4; A representa N; Y representa -NRx-C (=O) -; -NRx-C (=O) -Z-, -NRx-C (=O) -Z-NRy-; -NRx-C (=O) -ZOC (=O) -; Z representa alcanodiilo C1-6; R1 representa hidrógeno; alquilo C1-12; arilo1 o Het1; Rx representa hidrógeno; Ry representa hidrógeno; R9 representa hidrógeno; R4 está situado en la posición para.

12. Compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona de E08760587

** (Ver fórmula) **

un N-óxido de los mismos, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos o un solvato de los mismos.

13. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para su uso como medicamento.

14. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para su uso en el tratamiento de obesidad, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, dislipidemia, dislipidemia mixta, hipertrigliceridemia, hígado graso, enfermedad de hígado graso no alcohólico, fibrosis hepática, esteatohepatitis no alcohólica o diabetes.

15. Composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y como principio activo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.

16. Uso de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para la fabricación de

un medicamento para la prevención o el tratamiento de una enfermedad que puede beneficiarse de la inhibición de DGAT1.

17. Uso de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de obesidad, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, dislipidemia, dislipidemia mixta, hipertrigliceridemia, hígado graso, enfermedad de hígado graso no alcohólico, fibrosis hepática, esteatohepatitis no alcohólica o diabetes.

18. Uso según la reivindicación 17, para el tratamiento de diabetes tipo II.

19. Procedimiento de preparación de un compuesto según la reivindicación 1, caracterizado por a) hacer reaccionar un producto intermedio de fórmula (II) con cianamida en presencia de un disolvente adecuado,

** (Ver fórmula) **

con las variables tal como se definen en la reivindicación 1;

b) hacer reaccionar un producto intermedio de fórmula (III) en la que W1 representa un grupo saliente adecuado, con un producto intermedio de fórmula (IV) en presencia de un disolvente adecuado,

E08760587

** (Ver fórmula) **

con las variables tal como se definen en la reivindicación 1;

c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I-b) con un producto intermedio de fórmula (V) en presencia de un agente reductor adecuado y un disolvente adecuado,

** (Ver fórmula) **

con las variables tal como se definen en la reivindicación 1;

d) hacer reaccionar un producto intermedio de fórmula (XIX) con un producto intermedio de fórmula (XIII) en presencia de un agente de deshidratación (acoplamiento) adecuado en presencia de un disolvente adecuado y opcionalmente en presencia de una base adecuada,

** (Ver fórmula) **

con las variables tal como se definen en la reivindicación 1 y representando Y1 la parte restante del grupo de unión Y que incluye un enlace directo;

e) hacer reaccionar un producto intermedio de fórmula (XIX) con un producto intermedio de fórmula (XX) en la que W1 representa un grupo saliente adecuado, en presencia de una base adecuada y un disolvente adecuado, E08760587

con las variables tal como se definen en la reivindicación 1 y representando Y1 la parte restante del grupo de unión Y que incluye un enlace directo;

f) hacer reaccionar un producto intermedio de fórmula (XXI) en la que W2 representa un grupo saliente adecuado, con un producto intermedio de fórmula (XXII) en presencia de una base adecuada y un disolvente adecuado,

con las variables tal como se definen en la reivindicación 1;

g) hacer reaccionar un producto intermedio de fórmula (XXI) con un producto intermedio de fórmula (XXIII) en presencia de una base adecuada y un disolvente adecuado, imagen10

con las variables tal como se definen en la reivindicación 1 y representando R1 un heterociclo saturado de 4, 5, 6 ó 7 R1

miembros monocíclico opcionalmente sustituido unido con un átomo de nitrógeno a Z, estando dicho 20 representado por R1a;

h) desproteger un producto intermedio de fórmula (XXIV) en la que P representa un grupo protector adecuado, en presencia de un ácido adecuado y un disolvente adecuado, E08760587

con las variables tal como se definen en la reivindicación 1 y estando R1 sustituido con NH2, estando dicho R1 representado por R1â?-NH2;

o, si se desea, convertir compuestos de fórmula (I) entre sí siguiendo transformaciones conocidas en la técnica, y además, si se desea, convertir los compuestos de fórmula (I) , en una sal de adición de ácido terapéuticamente activa no tóxica mediante tratamiento con un ácido, o en una sal de adición de base terapéuticamente activa no tóxica mediante tratamiento con una base, o a la inversa, convertir la forma de sal de adición de ácido en la base libre mediante tratamiento con álcali, o convertir la sal de adición de base en el ácido libre mediante tratamiento con ácido; o, si se desea, preparar formas estereoquímicamente isoméricas, aminas cuaternarias, solvatos o formas de N-óxido de los mismos.

20. Combinación de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, y un agonista del receptor 15 activador del proliferador de peroxisoma.

21. Combinación de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, y un agonista del receptor activador del proliferador de peroxisoma para su uso como medicamento.

22. Combinación de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, y un agonista del receptor activador del proliferador de peroxisoma, como preparación combinada para su uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de diabetes u obesidad.