Derivados de imidazopiridin-2-ona.

Un compuesto representado por la fórmula general (I):**Fórmula**

5 en la que en la fórmula general (I),

(R1)n-A- es un grupo 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo, un grupo 3-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo, un grupo 4-cloro-1Hpirrolo[ 2,3-b]piridin-5-ilo, un grupo 3-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo, un grupo 4-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilo, un grupo 3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo, un grupo 4-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo, un grupo 3,4-dimetil- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo, un grupo 3-fluoro-4-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo o un grupo 3-cloro-4-metil-1H10 pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo,

B es un grupo hidrocarbonado monocíclico saturado o parcialmente saturado de 3 a 7 miembros y puede contener 1 o 2 átomos de oxígeno, átomos de azufre, átomos de nitrógeno, grupos sulfinilo y/o grupos sulfonilo como constituyentes de anillo,

B puede tener los mismos o diferentes m R2s como sustituyentes,

R2 es un sustituyente presente en un átomo de carbono o átomo de nitrógeno que forma B,

R2 es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo oxo, un grupo alquilo C1-4 (en el que el grupo alquilo C1-4 puede estar sustituido con 1 o 2 grupos alcoxi C1-4), un grupo alcoxi C1-4, un grupo halógeno-alquilo C1-4, un grupo alquil C1-4-sulfonilo, un grupo alquil C1-4- carbonilo y - NR10aR10b cuando R2 es un sustituyente presente en un átomo de carbono que forma B, y R2 es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un grupo hidroxi, un grupo alquilo C1-4 (en el que el grupo alquilo C1-4 puede estar sustituido con 1 o 2 grupos alcoxi C1-4), un grupo alcoxi C1-4, un grupo halógeno-alquilo C1-4, un grupo alquil C1-4-sulfonilo, un grupo alquil C1-4-carbonilo y -NR10aR10b cuando R2 es un sustituyente presente en un átomo de nitrógeno que forma B,

R10a y R10b son iguales o distintos y son cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-4,

m es cualquier número entero de 0 a 3,

Q es un enlace o un grupo alquileno C1-4,

R3 y R4 son iguales o distintos y son cada uno un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-4, un grupo halógeno-alquilo C1-4 o un grupo ciano, y

R5 y R6 son iguales o distintos y son cada uno un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-4, o R5 y R6 juntos pueden formar un grupo oxo o junto con el átomo de carbono al que R5 y R6 están unidos pueden formar un grupo cicloalquilo C3-8,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Derivados de imidazopiridin-2-ona

Campo técnico

La presente invención se refiere a un compuesto novedoso o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición que comprende el compuesto o la sal como principio activo, que tiene un efecto de inhibición de la actividad cinasa de mTOR.

Técnica anterior

La diana en células de mamíferos de la rapamicina (mTOR) es una serina/treonina cinasa de 289 kD identificada como una diana de rapamicina, un agente antimicrobiano macrólido.

mTOR (a la que también se hace referencia como FRAP, RAPT1 o RAFT1) se expresa en casi todos los órganos y tejidos y está implicada en el sistema de señalización PI3K-Akt. mTOR forma complejos mTORC1 y mTORC2 junto con proteínas adaptadoras tales como raptor y rictor, respectivamente, y transduce señales extracelulares. mTORC1 activa la traducción de proteínas relacionadas con el cáncer (tales como ciclina D1, myc y HIF-1α) mediante la fosforilación de sus dianas corriente abajo tales como S6K y 4EBP-1. Por otro lado, se asume que mTORC2 activa señales de supervivencia de células cancerosas mediante la fosforilación de su diana corriente abajo Ser473 de Akt.

Desde el punto de vista clínico, también se ha observado que el sistema de señalización de mTOR se encuentra potenciado en muchos tipos de cáncer, incluyendo cáncer renal, osteosarcoma, cáncer de pulmón, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de colon y cáncer de hígado.

La rapamicina, un inhibidor de mTOR, se une intracelularmente a FKBP12 (proteína de unión a FK-506) y forma un complejo. El complejo rapamicina/FKBP12 se une mTOR; se asume que la actividad cinasa de mTOR es inhibida por esta unión, y como resultado también lo hace la síntesis de proteínas y la proliferación celular. Se ha informado de hecho que la rapamicina tiene un efecto antitumoral en pacientes con tumores. En la actualidad se han llevado a cabo ensayos clínicos para inhibidores de mTOR que incluyen CCI-779, un derivado de la rapamicina.

Como se ha descrito antes, se cree que mTOR es una diana molecular eficaz para el tratamiento del cáncer, y que compuestos que tienen un efecto de inhibición de la actividad cinasa de mTOR (en lo sucesivo denominada actividad inhibidora de mTOR) pueden ser farmacológicamente útiles en el tratamiento del cáncer, en particular, para cánceres con una señalización potenciada de mTOR, por ejemplo, cánceres con mutaciones LKB o mutaciones TSC2 o cánceres con PTNE inactivada (Referencias no de patente 1 a 3) .

Se conocen compuestos tales como derivados de piridopirimidina y derivados de imidazopirazina que inhiben la actividad mTOR.

Lista de citas

Referencias de patentes Referencia de patentes 1: documento WO 2008/051493

Referencia de patentes 2: documento WO 2008/023161

Referencia no de patentes Referencia no de patentes 1: Science, vol. 307, n.º 18, 1098-1101, 2005

Referencia no de patentes 2: Nature, vol. 441, n.º 25, 424-430, 2006

Referencia no de patentes 3: Drug Discover y Today, vol. 12, n.º 3/4, 112-124, 2007

Sumario de la invención

Problema técnico Como resultado de llevar a cabo estudios extensivos relacionados con compuestos que tienen actividad inhibidora de mTOR, los autores de la presente invención han descubierto que un compuesto, representado por la fórmula (I) de acuerdo con la presente invención, inhibe de forma potente la actividad cinasa de mTOR con un efecto inhibidor de proliferación celular excelente. Así, los autores han completado la presente invención.

En consecuencia, un objeto de la presente invención es proporcionar un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que tenga una excelente actividad inhibidora de mTOR.

Otro objeto de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica o un inhibidor de mTOR, en

particular, un agente antitumoral, que comprende el compuesto la sal farmacológicamente aceptable del mismo antes citados, como principio activo.

Medios para solucionar el problema De forma específica, la presente invención se refiere a:

(1) Un compuesto representado por la siguiente fórmula (I) : [Fórmula 1]

en la que en la fórmula general (I) ,

(R1) n-A-es un grupo 1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-5-ilo, un grupo 3-cloro-1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-5-ilo, un grupo 4-cloro1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-5-ilo, un grupo 3-fluoro-1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-5-ilo, un grupo 4-fluoro-1H-pirrolo[2, 3b]piridin-5-ilo, un grupo 3-metil-1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-5-ilo, un grupo 4-metil-1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-5-ilo, un grupo 3, 4-dimetil-1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-5-ilo, un grupo 3-fluoro-4-metil-1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-5-ilo o un grupo 3cloro-4-metil-1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-5-ilo,

B es un grupo hidrocarbonado monocíclico saturado o parcialmente saturado de 3 a 7 miembros y puede contener 1 o 2 átomos de oxígeno, átomos de azufre, átomos de nitrógeno, grupos sulfinilo y/o grupos sulfonilo como constituyentes del anillo B puede tener los mismo o diferentes m R2s como sustituyentes, R2 es un sustituyente presente en un átomo de carbono o átomo de nitrógeno que forma B,

R2 es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo oxo, un grupo alquilo C1-4 (donde el grupo alquilo C1-4 puede estar sustituido con 1 o 2 grupos alcoxi C1-4) , un grupo alcoxi C1-4, un grupo halógeno-alquilo C1-4, un grupo alquil C1-4-sulfonilo, un grupo alquil C14-carbonilo y -NR10aR10b cuando R2 es un sustituyente presente en un átomo de carbono que forma B, y R2 es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un grupo hidroxi, un grupo alquilo C1-4 (donde el grupo alquilo C1-4 puede estar sustituido con 1 o 2 grupos alcoxi C1-4) , un grupo alcoxi C1-4, un grupo halógeno-alquilo C1-4, un grupo alquil C1-4-sulfonilo, un grupo alquil C1-4-carbonilo y -NR10aR10b cuando R2 es un sustituyente presente en un átomo de nitrógeno que forma B,

R10a yR10b son iguales o distintos y son cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-4,

m es cualquier número entero de 0 a 3,

Q es un enlace o un grupo alquileno C1-4,

R3 yR4 son iguales o distintos y son cada uno un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-4, un grupo halógeno-alquilo C1-4 o un grupo ciano, y R5 yR6 son iguales o distintos y son cada uno un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-4, o R5 yR6 juntos pueden formar un grupo oxo o junto con el átomo de carbono al que R5 yR6 están unidos pueden formar un grupo cicloalquilo C3-8,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

(2) El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con (1) anterior, en el que R3 es un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo ciano o un grupo metilo y R4 es un átomo de hidrógeno;

(3) El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con (1) o (2) anteriores, en el que

Q es un enlace o un grupo metileno;

(4) El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (3) anteriores, en el que R5 yR6 son iguales o distintos y son cada uno un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-4;

(5) El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (4) anteriores, en el que B es un grupo cicloalquilo C3-7, un grupo tetrahidrofurilo, un grupo dihidropiranilo, un grupo tetrahidropiranilo, un grupo dioxanilo, un grupo piperidilo, un grupo piperazinilo o un grupo 1, 1dioxidotetrahidrotiopiranilo;

(6) El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (5)

anteriores, en el que R2 es un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo oxo, un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxi C1-4-alquilo C1-4, un grupo alcoxi C1-4, un grupo alquil C1-4-sulfonilo o un grupo alquil C1-4-carbonilo cuando R2 es un sustituyente presente en un átomo de carbono que forma B, R2 es un grupo alquilo C1-4, un grupo alquil C1-4-sulfonilo o un grupo alquil C1-4-carbonilo cuando R2 es un sustituyente presente en un átomo de nitrógeno que forma B, y m es cualquier número entero de 0 a 2;

(7) El compuesto de acuerdo con (1) anterior, en el que el compuesto es un compuesto cualquiera seleccionado de:

1. [ (2S) -1, 4-dioxan-2-ilmetil]-6- (1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-5-il) -1, 3-dihidro-imidazo[4, 5-b]piridin-2-ona,

1. [ (2S) -1, 4-dioxan-2-ilmetil]-6- (4-metil-1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-5-il) -1, 3-dihidro-imidazo[4, 5-b]piridin-2-ona,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto representado por la fórmula general (I) :

en la que en la fórmula general (I) ,

(R1) n-A-es un grupo 1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-5-ilo, un grupo 3-cloro-1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-5-ilo, un grupo 4-cloro-1Hpirrolo[2, 3-b]piridin-5-ilo, un grupo 3-fluoro-1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-5-ilo, un grupo 4-fluoro-1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-5ilo, un grupo 3-metil-1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-5-ilo, un grupo 4-metil-1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-5-ilo, un grupo 3, 4-dimetil1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-5-ilo, un grupo 3-fluoro-4-metil-1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-5-ilo o un grupo 3-cloro-4-metil-1H

pirrolo[2, 3-b]piridin-5-ilo,

B es un grupo hidrocarbonado monocíclico saturado o parcialmente saturado de 3 a 7 miembros y puede contener 1

o 2 átomos de oxígeno, átomos de azufre, átomos de nitrógeno, grupos sulfinilo y/o grupos sulfonilo como constituyentes de anillo,

B puede tener los mismos o diferentes m R2s como sustituyentes,

R2 es un sustituyente presente en un átomo de carbono o átomo de nitrógeno que forma B,

R2 es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo oxo, un grupo alquilo C1-4 (en el que el grupo alquilo C1-4 puede estar sustituido con 1 o 2 grupos alcoxi C1-4) , un grupo alcoxi C1-4, un grupo halógeno-alquilo C1-4, un grupo alquil C1-4-sulfonilo, un grupo alquil C1-4carbonilo y -NR10aR10b cuando R2 es un sustituyente presente en un átomo de carbono que forma B, y R2 es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un grupo hidroxi, un grupo alquilo C1-4 (en el que el grupo alquilo C1-4 puede estar sustituido con 1 o 2 grupos alcoxi C1-4) , un grupo alcoxi C1-4, un grupo halógeno-alquilo C1-4, un grupo alquil C1-4-sulfonilo, un grupo alquil C1-4-carbonilo y -NR10aR10b cuando R2 es un sustituyente presente en un átomo de nitrógeno que forma B,

R10a yR10b son iguales o distintos y son cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-4,

m es cualquier número entero de 0 a 3,

Q es un enlace o un grupo alquileno C1-4,

R3 yR4 son iguales o distintos y son cada uno un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-4, un grupo halógeno-alquilo C1-4 o un grupo ciano, y

R5 yR6 son iguales o distintos y son cada uno un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-4,

oR5 yR6 juntos pueden formar un grupo oxo o junto con el átomo de carbono al que R5 yR6 están unidos pueden formar un grupo cicloalquilo C3-8,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R3 es un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo ciano o un grupo metilo y R4 es un átomo de 35 hidrógeno.

3. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que Q es un enlace o un grupo metileno.

4. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las

reivindicaciones 1 a 3, en el que R5 yR6 son iguales o distintos y son cada uno un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-4.

5. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que B es un grupo cicloalquilo C3-7, un grupo tetrahidrofurilo, un grupo dihidropiranilo, un grupo tetrahidropiranilo, un grupo dioxanilo, un grupo piperidilo, un grupo piperazinilo o un grupo 1, 1dioxidotetrahidrotiopiranilo.

6. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R2 es un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo oxo, un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxi C1-4-alquilo C1-4, un grupo alcoxi C1-4, un grupo alquil C1-4-sulfonilo o un grupo alquil C1-4-carbonilo cuando R2 es un sustituyente presente en un átomo de carbono que forma B, R2 es un grupo alquilo C1-4, un grupo alquil C1-4-sulfonilo o un grupo alquil C1-4-carbonilo cuando R2 es un sustituyente presente en un átomo de nitrógeno que forma B, y m es cualquier número entero de 0 a 2.

7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto es un compuesto cualquiera seleccionado de: 1-[ (2S) -1, 4-dioxan-2-ilmetil]-6- (1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-5-il) -1, 3-dihidro-imidazo[4, 5-b]piridin-2-ona, 1-[ (2S) -1, 4-dioxan-2-ilmetil]-6- (4-metil-1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-5-il) -1, 3-dihidro-imidazo[4, 5-b]piridin-2-ona, 6- (3, 4-dimetil-1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-5-il) -1-[ (2S) -1, 4-dioxan-2-ilmetil]-1, 3-dihidro-2H-imidazo[4, 5-b]piridin-2-ona, 6- (3-cloro-4-metil-1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-5-il) -1-[ (2S) -1, 4-dioxan-2-ilmetil]-1, 3-dihidro-2H-imidazo[4, 5-b]piridin-2-ona,

1. [ (2S) -1, 4-dioxan-2-ilmetil]-6- (3-fluoro-4-metil-1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-5-il) -1, 3-dihidro-2H-imidazo[4, 5-b]piridin-2-ona, 2, 6-anhidro-1, 3, 5-tridesoxi-4-O-metil-1-[6- (4-metil-1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-5-il) -2-oxo-2, 3-dihidro-1H-imidazo[4, 5b]piridin-1-il]-L-treo-hexitol,

2, 6-anhidro-1, 3, 4-tridesoxi-5-O-metil-1-[6- (4-metil-1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-5-il) -2-oxo-2, 3-dihidro-1H-imidazo[4, 5

b]piridin-1-il]-L-treo-hexitol, 2, 6-anhidro-1, 3, 4-tridesoxi-1-[6- (3, 4-dimetil-1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-5-il) -2-oxo-2, 3-dihidro-1H-imidazo[4, 5-b]piridin-1il]-5-O-metil-L-treo-hexitol,

2, 6-anhidro-1-[6- (3-cloro-4-metil-1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-5-il) -2-oxo-2, 3-dihidro-1H-imidazo[4, 5-b]piridin-1-il]-1, 3, 4

tridesoxi-5-O-metil-L-treo-hexitol, 2, 6-anhidro-1, 3, 5-tridesoxi-1-[6- (3, 4-dimetil-1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-5-il) -2-oxo-2, 3-dihidro-1H-imidazo[4, 5-b]piridin-1il]-4-O-metil-L-treo-hexitol y

2, 6-anhidro-1-[6- (3-cloro-4-metil-1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-5-il) -2-oxo-2, 3-dihidro-1H-imidazo[4, 5-b]piridin-1-il]-1, 3, 5tridesoxi-4-O-metil-L-treo-hexitol.

8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto es 1-[ (2S) -1, 4-dioxan-2-ilmetil]-6- (1Hpirrolo[2, 3-b]piridin-5-il) -1, 3-dihidro-imidazo[4, 5-b]piridin-2-ona.

9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto es 1-[ (2S) -1, 4-dioxan-2-ilmetil]-6- (4metil-1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-5-il) -1, 3-dihidro-imidazo[4, 5-b]piridin-2-ona.

10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto es 6- (3, 4-dimetil-1H-pirrolo[2, 3b]piridin-5-il) -1-[ (2S) -1, 4-dioxan-2-ilmetil]-1, 3-dihidro-2H-imidazo[4, 5-b]piridin-2-ona.

11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto es 6- (3-cloro-4-metil-1H-pirrolo[2, 3b]piridin-5-il) -1-[ (2S) -1, 4-dioxan-2-ilmetil]-1, 3-dihidro-2H-imidazo[4, 5-b]piridin-2-ona.

12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto es 1-