Derivados de fenilimidazol heteroaromáticos como inhibidores de la enzima PDE10A.

Un compuesto de estructura I**Fórmula**

en donde HET1 es un grupo heteroaromático de fórmula II que contiene de 2 a 4 átomos de nitrógeno:

**Fórmula**

en donde Y puede ser N o CH, Z puede ser N o C, y en donde HET1 puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes R2-R4 individualmente seleccionados de hidrógeno; alquilo C1-C6; halógeno; ciano; halogenoalquilo C1-C6; arilo; alcoxi e hidroxialquilo C1-C6, y en donde * indica el punto de unión, en donde HET2 es un grupo heteroaromático de fórmula III o IV:**Fórmula**

en donde Y puede ser N, S, O o CH, X puede ser N o CH, y en donde HET2 puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes R5, R6 y R7 individualmente seleccionados de hidrógeno; alquilo C1-C6; halógeno; ciano; halogenoalquilo C1-C6; arilo, alcoxi e hidroxialquilo C1-C6, en donde * indica el punto de unión, -L- es un conector seleccionado de -S-CH2-, -CH2-S-, -CH2-CH2- o -CH≥CH-, y -C≡CR1 se selecciona de H; alquilo C1-C6; alquil(C1-C6)-cicloalquilo(C3-15 C8); hidroxialquilo C1-C6; CH2CN; CH2C(O)NH2; arilalquilo C1-C6 y alquil(C1-C6)-heterocicloalquilo;

y sus tautómeros y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, y sus formas polimórficas.

Derivados de fenilimidazol heteroaromáticos como inhibidores de la enzima PDE1A Campo de la invención

La presente invención proporciona compuestos heteroaromáticos que son inhibidores de la enzima PDE1A, y como tales son útiles para tratar trastornos neurodegenerativos y psiquiátricos. La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de la invención y métodos para tratar los trastornos usando los compuestos de la invención

Antecedentes de la invención

A lo largo de esta solicitud se hace referencia a diferentes publicaciones completas. Las descripciones de estas publicaciones se incorporan en la presente memoria por referencia en esta solicitud para describir de forma más completa el estado de la técnica a la que pertenece esta invención.

Los nucleótidos cíclicos, monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) y monofosfato de guanosina cíclico (cGMP) funcionan como segundos mensajeros intracelulares que regulan una amplia variedad de procesos en las neuronas. Los cAMP y cGMP intracelulares son generados por las adenil y guanil-ciclasas, y son degradados por las nucleótido cíclico fosfodiesterasas (PDE). Los niveles intracelulares de cAMP y cGMP son controlados por la señalización intracelular, y la estimulación/represión de las adenil y guanil-ciclasas en respuesta a la activación de los GPCR es un modo bien caracterizado de controlar las concentraciones de nucleótidos cíclicos (Antoni, F.A. Front. Neuroendocrinol. 2, 21, 13-132). Los niveles de cAMP y cGMP controlan a su vez la actividad de las quinasas dependientes de cAMP y cGMP así como otras proteínas con elementos de respuesta a los nucleótidos cíclicos, que a través de la posterior fosforilación de proteínas y otros procesos regulan funciones neuronales claves tales como la transmisión sináptica, la diferenciación y supervivencia neuronal.

Hay 21 genes de fosfodiesterasas que se pueden dividir en 11 familias de genes. Hay 1 familias de adenilil ciclasas, dos de guanilil ciclasas, y once de fosfodiesterasas. Las PDE son una clase de enzimas intracelulares que regulan los niveles de cAMP y cGMP mediante la hidrólisis de los nucleótidos cíclicos en sus respectivos monofosfatos de nucleótidos. Algunas PDE degradan el cAMP, algunas el cGMP y algunas ambos. La mayor parte de las PDE tienen una expresión generalizada y tienen funciones en muchos tejidos, mientras que algunas son más específicas de un tejido.

La fosfodiesterasa 1A (PDE1A) es una fosfodiesterasa con especificidad dual que puede convertir tanto el cAMP en AMP como el cGMP en GMP (Loughney, K. et al. Gene 1999, 234, 19-117; Fujishige, K. et al. Eur. J. Biochem. 1999, 266, 1118-1127 y Soderling, S. et al. Proc. Nati. Acad. Sci. 1999, 96, 771-776). La PDE1A es expresada principalmente en las neuronas del cuerpo estriado, núcleo accumbens y en el tubérculo olfativo (Kotera, J. et al. Biochem. Biophys. Res. Comm. 1999, 261, 551-557 y Seeger, T.F. et al. Brain Research, 23, 985, 113-126).

La PDE1A de ratón es el primer miembro identificado de la familia PDE1 de fosfodiesterasas (Fujishige, K. et al. J. Biol. Chem. 1999, 274, 18438-18445 y Loughney, K. et al. Gene 1999, 234, 19-117) y se han identificado las variantes de corte y empalme N-terminal tanto de los genes de rata como de los humanos (Kotera, J. et al. Biochem. Biophys. Res. Comm. 1999, 261, 551-557 y Fujishige, K. et al. Eur.J. Biochem. 1999, 266, 1118-1127). Existe un alto grado de homología entre especies. La PDE1A se localiza únicamente en los mamíferos respecto a otras familias de PDE. El ARNm para la PDE1 es altamente expresado en los testículos y el cerebro (Fujishige, K. et al. Eur. J. Biochem. 1999, 266, 1118-1127; Soderling, S. etal. Proc. Nati. Acad. Sci. 1999, 96, 771-776 y Loughney, K. etal. Gene 1999, 234,19-117). Estos estudios indican que dentro del cerebro, la mayor expresión de la PDE1 es en el cuerpo estriado (núcleo caudado y putamen), núcleo accumbens y tubérculo olfativo. Más recientemente, se ha realizado un análisis del patrón de expresión en el cerebro de roedores del ARNm de la PDE1A (Seeger, T.F. et al. Abst. Soc. Neurosci. 2, 26, 345, 1) y proteína PDE1A (Menniti, F. S. et al. William Harvey Research Conference 'Phosphodiesterase in Health and Disease, Porto, Portugal, Dec. 5-7, 21).

La PDE1A es expresada en niveles altos por las neuronas espinosas mediales (MSN) del núcleo caudado, el núcleo accumbens y las correspondientes neuronas del tubérculo olfativo. Estas constituyen el núcleo del sistema de ganglios básales. Las MSN tienen una función fundamental en el circuito córtico-ganglios basales-tálamo-cortical, integrando el aporte convergente cortical/talámico, y enviando esta información integrada de vuelta a la corteza. Las MSN expresan dos clases funcionales de neuronas: la clase Di que expresa los receptores Di de dopamina y la clase D2 que expresa los receptores D2 de dopamina. La clase Di de neuronas es parte de la ruta "directa" de salida estriatal, que funciona en líneas generales para facilitar las respuestas de comportamiento. La clase D2 de neuronas es parte de la ruta "indirecta" de salida estriatal, que funciona para suprimir las respuestas de comportamiento que compiten con las que son facilitadas por la ruta "directa". Estas rutas competitivas actúan como el freno y el acelerador en un coche. A simple vista, la limitación de movimiento en la enfermedad de Parkinson es resultado de la sobreactividad de la ruta "indirecta", mientras que el exceso de movimiento en trastornos tales como la enfermedad de Huntington representa la sobreactividad de la ruta directa. La regulación por la PDE1A de la señalización de cAMP y/o cGMP en el compartimiento dendrítico de estas neuronas puede estar implicada en la filtración del aporte córtico/talámico a las MSN. Además, la PDE1A puede estar implicada en la regulación de la

liberación de GABA en la sustancia negra y en el globo pálido (Seeger, T. F. et al. Brain Research, 23, 985, 113- 126).

El antagonismo del receptor D2 de dopamina está bien establecido en el tratamiento de la esquizofrenia. Desde la década de 195, el antagonismo del receptor D2 de dopamina ha sido el apoyo principal en el tratamiento de las psicosis y todos los fármacos antlpslcótlcos eficaces son antagonistas de los receptores D2. Los efectos de D2 es probable que sean mediados principalmente por las neuronas del cuerpo estriado, núcleo accumbens y tubérculo olfativo, puesto que estas áreas reciben las proyecciones dopaminérgicas más densas y tienen la expresión más fuerte de los receptores D2 (Konradl, C. and Heckers, S. Society of Biological Psychiatry, 21, 5, 729-742). El agonismo del receptor D2 de dopamina lleva a la disminución de los niveles de cAMP en las células donde se expresa a través de la Inhibición de la adenilato ciclasa, y esto es un componente de la señalización de D2 (Stoof, J. C; Kebablan J. W. Nature 1981, 294, 366-368 y Neve, K. A. et al. Journal of Receptors and Signal Transduction 24, 24, 165-25). A la Inversa, el antagonismo del receptor D2 aumenta de forma eficaz los niveles de cAMP, y este efecto podría ser Imitado por la Inhibición de las fosfodiesterasas que degradan el cAMP.

La mayor parte de los 21 genes de fosfodlesterasa son expresados ampliamente; por lo tanto es probable que la Inhibición tenga efectos secundarlos. Debido a que la PDE1A, en este contexto, tiene el perfil de expresión deseado con una expresión alta y relativamente específica en las neuronas del cuerpo estriado, núcleo accumbens y tubérculo olfativo, es probable que la Inhibición de la PDE1A tenga efectos similares al antagonismo del receptor D2 y por lo tanto que tenga efectos antlpslcótlcos.

Aunque se espera que la Inhibición de la PDE1A imite en parte el antagonismo del receptor D2, se podría esperar que tuviera un perfil diferente. El receptor D2 tiene componentes de señalización además del cAMP (Neve, K. A. et al. Journal of Receptors and Signal Transduction 24, 24, 165-25), por lo que la interferencia con el cAMP a través de la Inhibición de la PDE1A puede modular negativamente en lugar de antagonizar directamente la señalización de dopamina a través de los receptores D2. Esto puede reducir el riesgo de los efectos secundarios extrapiramidales que se observan con un fuerte antagonismo de D2. Al contrario, la inhibición de la PDE1A puede tener algunos efectos que no se observan con el antagonismo del receptor D2. La PDE1A también se expresa en los receptores Di que se expresan en las neuronas estriatales (Seeger, T. F. et al. Brain Research, 23, 985, 113-126). Puesto que el agonismo del receptor Di lleva a la estimulación de la adenilato ciclasa y produce un aumento de los niveles de cAMP, es probable que la inhibición de PDE1A tenga también efectos... [Seguir leyendo]

1.- Un compuesto de estructura I

N

HET2

HET1

N

R1

I

en donde HET1 es un grupo heteroaromático de fórmula II que contiene de 2 a 4 átomos de nitrógeno:

JI

en donde Y puede ser N o CH, Z puede ser N o C, y en donde HET1 puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes R2-R4 individualmente seleccionados de hidrógeno; alquilo Ci-C6; halógeno; ciano; halogenoalquilo C1-C6; arilo; alcoxi e hidroxialquilo Ci-C6, y en donde * indica el punto de unión,

en donde HET2 es un grupo heteroaromático de fórmula III o IV:

en donde Y puede ser N, S, O o CH, X puede ser N o CH, y en donde HET2 puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes R5, R6 y R7 individualmente seleccionados de hidrógeno; alquilo Ci-C6; halógeno; ciano; halogenoalquilo Ci-C6; arilo, alcoxi e hidroxialquilo Ci-C6, en donde * indica el punto de unión,

-L- es un conector seleccionado de -S-CH2-, -CH2-S-, -CH2-CH2- o -CH=CH-, y -CeC-

R1 se selecciona de H; alquilo Ci-C6; alquil(Ci-C6)-c¡cloalqu¡lo(C3-C8); hidroxialquilo C-i-C6; CH2CN; CH2C()NH2;

arilalquilo C1-C6 y alquil(Ci-C6)-heteroc¡cloalqu¡lo;

y sus tautómeros y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, y sus formas polimórficas.

2.- El compuesto de la reivindicación 1, en el que HET1 es un resto imidazo[1,2-a]pirim¡dina.

3.- El compuesto de la reivindicación 1, en el que HET1 es un resto [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina.

4.- El compuesto de la reivindicación 1, en el que HET1 es un resto imidazo[1,2-a]piridina o un resto pirazolo[1,5-a]piridina.

5.- El compuesto de la reivindicación 1, en el que HET1 es una ¡midazo[4,5-b]pirim¡dina.

6.- El compuesto de la reivindicación 1, en el que HET1 es un resto [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina.

7.- El compuesto de la reivindicación 1, en el que HET1 es un resto [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina o un resto [1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidina.

8.- El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que HET2 se selecciona del grupo que

consiste en tiofeno, furano, tiazol, pirazol, piridina, pirimidina y plrazlna.

9.- El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en el que R1 es hidrógeno.

1.- El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde R2, R3, R4, Rs y R6 son todos

hidrógeno.

TIT

IV

11.- El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-1, en donde al menos uno de R2, R3, R4, Rs y R6 es alcoxi C1-C6, tal como metoxi.

12.- El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en donde al menos uno de R2, R3, R4, Rs y R6 es halógeno tal como cloro o flúor.

13.- El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:

5.7- Dimetil-2-[2-(1 -metil-4-tiofen-3-ll-1 H-imidazol-2-il)-etil]-imidazo[1,2-a]pirimidina;

5.7- Dimetil-2-[(E)-2-(1-metil-4-piridin-3-il-1 H-imidazol-2-il)-vinil]-imidazo[1,2-a]pirimidina;

5.7- Dimetil-2-[(E)-2-(1 -metil-4-tiofen-2-il-1 H-imidazol-2-il)-vinil]-imidazo[1,2-a]pirimidina;

2-[(E)-2-(4-Furan-2-il-1 -metil-1 H-imidazol-2-il)-vinil]-5,7-dimetil-imidazo[1,2-a]pirim¡dina;

5.7- Dimetil-2-[(E)-2-(1 -metil-4-tiazol-5-il-1 H-imidazol-2-il)-vinil]-imidazo[1,2-a]pirimidina;

5.7- Dimetil-2-[(E)-2-(1-metil-4-tiazol-4-il-1 H-imidazol-2-il)-vinil]-imidazo[1,2-a]pirimidina;

5.7- Dimetil-2-[(E)-2-(1-metil-4-tiofen-3-il-1 H-¡midazol-2-il)-vinil]-imidazo[1,2-a]pirim¡dina;

2-[(E)-2-(4-Furan-3-il-1 -metil-1 H-imidazol-2-il)-vin¡l]-5,7-dimetil-imidazo[1,2-a]pirimidina;

5.7- Dimetil-2-{(E)-2-[4-tiofen-2-il-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-il]-vinil}-imidazo[1,2-a]pirimidina;

5.7- Dimetil-2-{2-[4-tiofen-2-il-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-il]-etil}-imidazo[1,2-a]pirimidina;

5.7- Dimetil-2-[2-(4-tiofen-2-il-1 H-imidazol-2-il)-et¡l]-imidazo[1,2-a]pirimidina;

2-{2-[1-(2-Fluoro-etil)-4-tiofen-2-il-1 H-imidazol-2-il]-etil}-5,7-dimetil-imidazo[1,2-a]pirimidina;

5.7- Dimetil-2-{2-[1 -(2-morfolin-4-il-et¡l)-4-t¡ofen-2-¡l-1 H-imidazol-2-il]-etil}-imidazo[1,2-a]p¡r¡m¡dina;

5.7- D¡met¡l-2-[2-(1-met¡l-4-t¡ofen-2-¡l-1H-imidazol-2-il)-et¡l]-¡m¡dazo[1,2-a]pirimidina; (S)-2-{2-[2-(5,7-Dimetil-imidazo[1,2-a]pirimidin-2-¡l)-etil]-4-t¡ofen-2-¡l-¡m¡dazol-1-il}-propan-1-ol;

1- {2-[2-(5,7-D¡met¡l-imidazo[1,2-a]pirimidin-2-¡l)-et¡l]-4-tiofen-2-¡l-¡m¡dazol-1-il}-3-metoxi-propan-2-ol;

5.7- D¡met¡l-2-[2-(1-propil-4-tiofen-2-il-1H-¡m¡dazol-2-il)-et¡l]-¡m¡dazo[1,2-a]pirimidina;

2- [2-(1-lsoprop¡l-4-t¡ofen-2-il-1H-im¡dazol-2-¡l)-et¡l]-5,7-dimet¡l-¡m¡dazo[1,2-a]pirimidina; 2-[2-(1-Ciclopent¡l-4-t¡ofen-2-¡l-1H-¡m¡dazol-2-¡l)-et¡l]-5,7-d¡met¡l-¡m¡dazo[1,2-a]pirimidina;

5.7- Dimetil-2-{2-[1-(3-met¡l-but¡l)-4-t¡ofen-2-¡l-1H-¡midazol-2-¡l]-et¡l}-¡m¡dazo[1,2-a]pirim¡d¡na; 2-[2-(1-lsobutil-4-t¡ofen-2-¡l-1H-¡m¡dazol-2-¡l)-et¡l]-5,7-dimet¡l-¡m¡dazo[1,2-a]pirimidina; 2-{2-[1-(2-Metoxi-et¡l)-4-t¡ofen-2-¡l-1 H-¡m¡dazol-2-¡l]-etil}-5,7-d¡met¡l-¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡m¡d¡na;

1- {2-[2-(5,7-Dimetil-im¡dazo[1,2-a]p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-et¡l]-4-tiofen-2-¡l-¡m¡dazol-1-il}-3-fluoro-propan-2-ol;

2- {2-[1-(2-Metoxi-etilH-t¡azol-5-il-1H-im¡dazol-2-¡l]-etil}-5,7-d¡met¡l-¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡m¡d¡na; 1-{2-[2-(5,7-D¡metil-imidazo[1,2-a]pirimidin-2-¡l)-et¡l]-4-tiazol-5-¡l-¡m¡dazol-1-il}-3-metox¡-propan-2-ol;

1- (4-Cloro-fen¡l)-2-{2-[2-(5,7-dimetil-imidazo[1,2-a]pirimidin-2-¡l)-et¡l]-4-tiazol-5-il-lm¡dazol-1-¡l}-etanol; 5-Metil-2-[2-(4-t¡ofen-2-il-1 H-imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pir¡dina;

8-Metil-2-[2-(4-tiofen-2-il-1 H-imidazol-2-il)-etll]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina;

(S)-2-{2-[2-(5-Metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)-etil]-4-t¡ofen-2-¡l-imidazol-1 -il}-propan-1 -ol;

1 -Metoxi-3-{2-[2-(5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]p¡rid¡n-2-il)-etil]-4-t¡ofen-2-il-imidazol-1-¡l}-propan-2-ol; 5-Metil-2-{(E)-2-[4-(5-metil-tiofen-2-¡l)-1 -(2-trimetilsilanil-etoximet¡l)-1 H-imidazol-2-il]-vin¡l}-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina;

2- {(E)-2-[4-Furan-2-il-1 -(2-trimetilsilan¡l-etoximetil)-1 H-imidazol-2-il]-vinil}-5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina;

5-Metil-2-{2-[4-(5-met¡l-furan-2-il)-1 H-i m id azo I -2-¡ I ]-eti l}-