Derivados de cis-tetrahidro-espiro(ciclohexano-1,1''-pirido[3,4-b]indol)-4-amina.

Compuesto de la fórmula general (III),

donde

R1 es -H o CH3;

R2 es -H o -halógeno;

R3 es -H o -halógeno;

R4 es -H, -halógeno u -O-alquilo(C1-3); y

R5 es -H, -halógeno u -O-alquilo(C1-3);

en forma de bases libres o de sales fisiológicamente tolerables.

Derivados de cis-tetrahidro-espiro (ciclohexano-1, 1'-pirido[3, 4-b]indol) -4-amina La invenciïn se refiere a compuestos que actïan sobre el sistema receptor de nociceptina/ORL-1 y sobre el sistema receptor ï-opioide y que se caracterizan en particular por un efecto selectivo sobre el tratamiento del dolor crïnico (entre otros, dolor inflamatorio, dolor visceral, dolor tumoral, preferentemente dolor neuropïtico) , sin desarrollar al mismo tiempo un efecto marcado en caso de dolor nociceptivo agudo. Los compuestos segïn la invenciïn son derivados de cis-tetrahidro-espiro (ciclohexano-1, 1'-pirido[3, 4-b]indol) -4-amina.

El dolor crïnico se puede dividir en dos grandes grupos. El dolor nociceptivo fisiopatolïgico es provocado por la excitaciïn de nociceptores intactos despuïs de un trauma tisular. A este grupo pertenece en particular el dolor inflamatorio crïnico. En cambio, los dolores producidos por un daïo mecïnico, metabïlico o inflamatorio de los propios nervios se denominan dolores neuropïticos. El tratamiento del dolor crïnico representa un gran reto para la medicina, ya que los medicamentos que se encuentran en el mercado, aunque en parte son altamente eficaces contra el dolor agudo, en muchos casos no conducen a un tratamiento del dolor satisfactorio en casos de dolor crïnico y en particular neuropïtico.

El proceso inflamatorio es uno de los mecanismos mïs importantes del origen del dolor. El dolor inflamatorio tïpico estï provocado por la liberaciïn de bradiquinina, histamina y prostaglandinas, con una acidificaciïn del tejido y la presiïn del exudado sobre los nociceptores. Como consecuencia, frecuentemente se producen fenïmenos de sensibilizaciïn en el sistema nervioso central que se manifiestan en un aumento de la actividad espontïnea neuronal y en respuestas a estïmulos mïs fuertes de las neuronas centrales (Coderre y col., Pain 1993, 52, 259-285) . Estos cambios en el comportamiento de respuesta de las neuronas centrales pueden contribuir al dolor espontïneo y la hiperalgesia (aumento de la sensaciïn de dolor frente a un estïmulo nïxico) , tïpicos de un tejido inflamado (Yaksh y col., PNAS 1999, 96, 7680-7686) .

Para el tratamiento del dolor inflamatorio se obtienen buenos resultados en particular con antiinflamatorios no esteroideos (AINE) , que ademïs de un efecto analgïsico tambiïn tienen un componente antiinflamatorio (Dickensen, A., International Congress and Symposium Series - Royal Society of Medicine (2000) , 246, 47-54) . Sin embargo, su utilizaciïn en la terapia del dolor crïnico a largo plazo estï limitada por unos efectos indeseados en parte considerables, como ïlcera gastroentïrica o toxicidad renal. En caso de dolor inflamatorio fuerte o muy fuerte (por ejemplo en el marco de una pancreatitis crïnica) , los AINE reducen el dolor sïlo ligeramente e implican un alto riesgo debido al alto riesgo de hemorragia. Normalmente, el siguiente paso es el tratamiento con ï-opioides, estando muy extendida la dependencia de los narcïticos entre las personas afectadas (Vercauteren y col., Acta Anaesthesiologica Belgica 1994, 45, 99-105) . Por tanto, existe una necesidad urgente de compuestos que sean eficaces en el caso de dolor inflamatorio y que presenten un menor potencial de dependencia.

Se produce dolor neuropïtico en caso de daïo de los nervios perifïricos de forma mecïnica, metabïlica o inflamatoria. Los cuadros de dolor que se producen en estos casos se caracterizan principalmente por la apariciïn de dolor espontïneo, hiperalgesia y alodinia (el dolor es provocado ya por estïmulos no nïxicos) (vïase Baron, Clin.

J. Pain 2000; 16 (2 Suppl) , 12-20) . Las causas y la intensidad del dolor neuropïtico, y por consiguiente tambiïn los requisitos de tratamiento, son mïltiples. Se produce a consecuencia de lesiones o enfermedades cerebrales, de la mïdula espinal o de los nervios perifïricos. Las causas pueden ser operaciones quirïrgicas (por ejemplo dolor fantasma despuïs de amputaciïn) , lesiones de la mïdula espinal, apoplejïas, esclerosis mïltiple, abuso de alcohol o medicamentos u otras sustancias tïxicas, enfermedades neoplïsicas, o tambiïn enfermedades metabïlicas como diabetes, gota, insuficiencia renal o cirrosis hepïtica, asï como enfermedades infecciosas (entre otras herpes zïster, mononucleosis de Pfeiffer, ehrlichiosis, tifus, difteria, VIH, sïfilis o borreliosis) . La experimentaciïn del dolor tiene indicios y sïntomas muy diversos (por ejemplo hormigueo, escozor, dolores punzantes, electrizantes o irradiantes) , cuya cantidad e intensidad pueden variar a lo largo del tiempo.

La terapia bïsica farmacolïgica del dolor neuropïtico incluye antidepresivos tricïclicos y anticonvulsivos, que se utilizan como monoterapia o tambiïn en combinaciïn con opioides. En la mayorïa de los casos, estos medicamentos sïlo alivian el dolor, a menudo el dolor no desaparece. Los frecuentes efectos secundarios impiden aumentar la dosis de los medicamentos para lograr un alivio suficiente del dolor. En efecto, para un tratamiento satisfactorio del dolor neuropïtico, con frecuencia se requiere una dosis mïs alta de ï-opioides que para el tratamiento del dolor agudo, con lo que los efectos secundarios adquieren una importancia todavïa mayor. Por ello, actualmente el dolor neuropïtico es difïcil de tratar. Incluso sïlo se alivia en parte con altas dosis de opioides de fase 3 (Saudi Pharm. J. 2002, 10 (3) , 73-85) .

Normalmente, los opioides utilizados para el tratamiento del dolor neuropïtico tambiïn actïan al mismo tiempo contra el dolor agudo. Hasta la fecha no es posible separar el tratamiento del dolor neuropïtico, por un lado, y del dolor agudo, por otro. Por consiguiente, dependiendo de la dosificaciïn de los opioides, se reprime la sensaciïn de 2

dolor del paciente, lo que puede resultar absolutamente desventajoso. Por ejemplo, el dolor agudo desempeïa una funciïn protectora del cuerpo, que se pierde cuando se reduce o reprime la sensaciïn del dolor agudo. Por consiguiente, existe una necesidad de mantener la sensaciïn de dolor general y al mismo tiempo luchar contra el dolor neuropïtico.

En el estado actual de la tïcnica se conocen derivados de ciclohexano espirocïclicos con efecto sobre el sistema receptor nociceptina/ORL-1 y el sistema receptor ï-opioide. Estos compuestos se caracterizan, entre otras cosas, por una variabilidad estructural extraordinariamente alta y son adecuados, entre otras cosas, para el tratamiento del dolor inflamatorio y neuropïtico. En este contexto se puede remitir por ejemplo al contenido completo de los documentos WO 2004/043967, WO2005/063769, WO2005/066183 y WO2006/108565.

Existe una necesidad de medicamentos que sean eficaces para el tratamiento del dolor crïnico, en particular neuropïtico, y que al mismo tiempo influyan en la menor medida posible en la sensaciïn del dolor agudo. A ser posible, estos medicamentos deberïan contener una dosis de principio activo tan baja que permita asegurar una terapia contra el dolor satisfactoria sin que se produzcan efectos secundarios no tolerables.

La invenciïn tiene por objetivo proporcionar nuevos compuestos adecuados como medicamentos y que presenten 15 ventajas con respecto al estado actual de la tïcnica.

Este objetivo se resuelve mediante el objeto de las reivindicaciones.

La invenciïn se refiere a los compuestos de fïrmula general (III)

donde R1 es -H o CH3; R2 es -H o -halïgeno; R3 es -H o -halïgeno; R4 es -H, -halïgeno u –O-alquilo (C1-3) ; y R5 es -H, -halïgeno u –O-alquilo (C1-3) ;

en forma de bases libres o de sales fisiolïgicamente tolerables.

Sorprendentemente se ha comprobado que los compuestos segïn la invenciïn actïan sobre el sistema receptor nociceptina/ORL-1 y sobre el sistema receptor ï-opioide, siendo especialmente eficaces para el tratamiento del dolor crïnico, en particular dolor neuropïtico, sin reprimir al mismo tiempo la sensibilidad en relaciïn con el dolor agudo. Ademïs, sorprendentemente estos compuestos presentan muy pocos de los efectos secundarios tïpicos de los opioides en el intervalo de dosis analgïsicamente eficaz, si es que presentan dichos efectos secundarios.

Los compuestos segïn la invenciïn tienen una eficacia analgïsica muy alta en el tratamiento del dolor crïnico, en particular dolor neuropïtico, preferentemente provocado por enfermedades polineuropïticas o mononeuropïticas.

Sorprendentemente se ha comprobado que estos compuestos, a dosis que conducen a una eliminaciïn prïcticamente completa del dolor neuropïtico en modelos de mononeuropatïa o polineuropatïa, no tienen ningïn 3

efecto en la nocicepciïn normal en animales sanos o en tejidos sanos de animales mononeuropïticos. Esto... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de la fïrmula general (III) ,

donde R1 es -H o CH3; R2 es -H o -halïgeno; R3 es -H o -halïgeno; R4 es -H, -halïgeno u –O-alquilo (C1-3) ; y R5 es -H, -halïgeno u –O-alquilo (C1-3) ;

en forma de bases libres o de sales fisiolïgicamente tolerables.

2. Compuesto segïn la reivindicaciïn 1, caracterizado porque R2 es -H y/o R3 es -F.

3. Compuesto segïn la reivindicaciïn 1 o 2, caracterizado porque R4 y R5 son ambos -H o ambos -OCH3.

4. Compuesto segïn cualquiera de las reivindicaciones anteriores, seleccionado de entre el grupo consistente en los compuestos seleccionados entre el grupo formado por

• (E) -1- ( (1s, 4s) -4- (dimetilamino) -4-fenil-3’, 4’-dihidroespiro[ciclohexano-1, 1’-pirido[3, 4-b]indol]-2’ (9’H) -il) -3fenilprop-2-en-1-ona;

• (E) -1- ( (1s, 4s) -4- (dimetilamino) -4- (3-fluorofenil) -3’, 4’-dihidroespiro [ciclohexano-1, 1’-pirido[3, 4-b]indol]2’ (9’H) -il) -3-fenilprop-2-en-1-ona;

• (E) -1- ( (1s, 4s) -4- (dimetilamino) -6’-fluor-4- (3-fluorofenil) -3’, 4’-dihidroespiro[ciclohexano-1, 1’-pirido[3, 4-b]indol]20 2’ (9’H) -il) -3-fenilprop-2-en-1-ona;

• (E) -1- ( (1s, 4s) -4- (dimetilamino) -6’-fluor-4-fenil-3’, 4’-dihidroespiro-[ciclohexano-1, 1’-pirido[3, 4-b]indol]-2’ (9’ H) il) -3-fenilprop-2-en-1-ona;

• (E) -1- ( (1s, 4s) -4- (dimetilamino) -4- (4-fluorofenil) -3’, 4’-dihidroespiro-[ciclohexano-1, 1’-pirido[3, 4-b]indol]2’ (9’H) -il) -3-fenilprop-2-en-1-ona;

en forma de bases libres o de sales fisiolïgicamente tolerables.

5. Compuesto segïn una de las reivindicaciones 1 a 4 de estructura 48

en forma de base libre o de sal fisiolïgicamente tolerable.

6. Compuesto segïn una de las reivindicaciones 1 a 4 para su uso como medicamento.

7. Composiciïn farmacïutica que contiene un vehïculo fisiolïgicamente tolerable y un compuesto segïn una de 5 las reivindicaciones 1 a 5.

8. Composiciïn segïn la reivindicaciïn 7, caracterizada porque

- es sïlida, lïquida o pastosa; y/o

- contiene el compuesto segïn una de las reivindicaciones 1 a 5 en una cantidad del 0, 001 al 99% en peso, con respecto al peso total de la composiciïn.

9. Forma farmacïutica que contiene la composiciïn farmacïutica segïn la reivindicaciïn 7 u 8.

10. Forma farmacïutica segïn la reivindicaciïn 9, que estï confeccionada para ser administrada una vez al dïa como mïximo.

11. Forma farmacïutica segïn la reivindicaciïn 9 o 10, que estï confeccionada para la administraciïn sistïmica.

12. Forma farmacïutica segïn la reivindicaciïn 11, que estï confeccionada para la administraciïn oral.

13. Forma farmacïutica segïn la reivindicaciïn 12, que contiene el compuesto segïn una de las reivindicaciones 1 a 5 en una dosis entre 1, 0 ïg y 10 mg, con respecto al peso molecular de la base libre.

14. Compuesto segïn una de las reivindicaciones 1 a 5 para su uso en el tratamiento de dolor neuropïtico y/o crïnico.

15. Compuesto segïn la reivindicaciïn 14, caracterizado porque su uso es de una vez al dïa como mïximo.