Derivados de 5-fenil-pirazolopiridina, su preparación y su aplicación en terapéutica.
Compuestos de fórmula (I):
en la que:
R1 representa:
un grupo fenilo o un grupo naftilo,
pudiendo estar estos dos grupos opcionalmente sustituidos con uno o varios átomos o grupos elegidos independientemente unos de otros entre los átomos o grupos siguientes: halógeno, alquilo(C1-C6), halo-alquilo(C1-C6), alcoxi(C1-C6), halo-alcoxi(C1-C6), tioalquilo(C1-C6), -S(O)alquilo(C1-C6), -S(O)2(alquilo C1-C6), hidroxilo, hidroxi-alquileno(C1-C6), CHO, COOH, alcoxi(C1-C6)alquileno(C1-C6)-oxi, NRaRb, CONRaRb, SO2NRaRb, NRcCORd, OC(O)NRaRb, OCO-alquilo(C1-C6), NRcC(O)ORe, NRcSO2Re, X representa de 1 a 4 sustituyentes idénticos o diferentes uno de otro, elegidos entre hidrógeno, halógeno, alquilo(C1-C6), alcoxi(C1-C6), pudiendo estar el alquilo(C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o varios grupos elegidos entre un halógeno, alcoxi(C1-C6), hidroxilo,
R2 y R3 representan, independientemente uno de otro,
un átomo de hidrógeno,
un grupo alquilo(C1-C6) opcionalmente sustituido con un grupo Rf;
un grupo CHO, COOH,
X y R3 pueden formar junto con los átomos de carbono que los portan, un ciclo carbonado de 5 a 7 átomos de carbono;
R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C6),
Ra y Rb representan, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C6), arilalquileno( C1-C6) o arilo;
o Ra y Rb forman junto con el átomo de nitrógeno que les porta un grupo azetidino, pirrolidino, piperidino, azepino, morfolino, tiomorfolino, piperazino, homopiperazino,
estando este grupo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo(C1-C6), arilo o aril-alquileno(C1-C6);
Rc y Rd representan, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C6), arilalquileno( C1-C6), arilo;
o Rc y Rd forman juntos un grupo alquileno(C2-C5);
Re representa un grupo alquilo(C1-C6), aril-alquileno(C1-C6), arilo;
o Rc y Re forman juntos un grupo alquileno(C2-C5);
Rf representa un grupo hidroxilo, un grupo oxo, CHO o COOH,
en forma de base o de sal de adición a un ácido.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/FR2010/051932.
Solicitante: SANOFI.
Nacionalidad solicitante: Francia.
Dirección: 54 rue La Boétie 75008 Paris FRANCIA.
Inventor/es: EVEN, LUC, DE PERETTI,DANIELLE, AUGER,FLORIAN.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/437 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › conteniendo el sistema heterocíclico un ciclo de cinco eslabones teniendo el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. indolicina, beta-carbolina.
- C07D471/06 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 471/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del sistema condensado, teniendo al menos un ciclo de seis miembros con un átomo de nitrógeno, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 463/00. › Sistemas peri-condensados.
PDF original: ES-2523505_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Derivados de 5-fenil-pirazolopiridina, su preparación y su aplicación en terapéutica
La presente invención se refiere a derivados de 5-fenil-pirazolopiridina, a su preparación y a su aplicación en terapéutica en el tratamiento o en la prevención de enfermedades que implican a los receptores nucleares Nurr-1, denominados también NR4A2, NOT, TINUR, RNR-1, y HZF3.
Se conoce del documento WO 28/7891 la preparación así como la utilización de derivados de fenil- ¡midazopiridina y de fenil-pirazolopirimidins como inhibidores del receptor de FGF.
La presente invención tiene por objeto los compuestos de fórmula (I):
un grupo fenilo o un grupo naftilo, pudiendo estar estos dos grupos opcionalmente sustituidos con uno o varios átomos o grupos elegidos independientemente unos de otros entre los átomos o grupos siguientes: halógeno, alqu¡lo(Ci-C6), halo-alquilo(Ci-C6), alcox¡(Ci-C6), halo-alcox¡(Ci-C6), tioalquilo(Ci-C6), -S()alqu¡lo(Ci-C6), -S()2(alqu¡lo Ci-C6), hidroxilo, hidrox¡-alqu¡leno(Ci-C6), CFIO, COOH, alcoxi(Ci-C6)alqu¡leno(Ci-C6)-ox¡, NRaRb, CONRaRb, S2NRaRb, NRcCORd, C()NRaRb, OCO-alqu¡lo(Ci-C6), NRcC()Re, NRcS2Re,
X representa de 1 a 4 sustituyentes idénticos o diferentes uno de otro, elegidos entre hidrógeno, halógeno, alquilo(Ci-C6), alcoxi(Ci-Ce), pudiendo estar el alquilo(Ci-Ce) opcionalmente sustituido con uno o varios grupos elegidos entre un halógeno, alcoxi(Ci-C6), hidroxilo,
R2 y R3 representan, Independientemente uno de otro,
un átomo de hidrógeno,
un grupo alquilo(Ci-C6) opcionalmente sustituido con un grupo Rf; un grupo CHO, COOH,
X y R3 pueden formar junto con los átomos de carbono que los portan, un ciclo carbonado de 5 a 7 átomos de carbono;
R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alqu¡lo(Ci-C6),
Ra y Rb representan, Independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(Ci-C6), aril- alquileno(Ci-C6) o arilo;
o Ra y Rb forman junto con el átomo de nitrógeno que les porta un grupo azetidino, pirrolidino, piperidino, azepino, morfolino, tiomorfolino, piperazino, homopiperazino,
estando este grupo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo(Ci-C6), arilo o aril-alquileno(Ci-Ce);
Re y Rd representan, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(Ci-Ce), aril- alquileno(Ci-C6), arilo;
o Re y Rd forman juntos un grupo alqu¡leno(C2-Cs);
Re representa un grupo alquMo(Ci-Ce), aril-alquileno(Ci-C6), arilo; o Re y Re forman juntos un grupo alqu¡leno(C2-Cs);
Rf representa un grupo hidroxilo, un grupo oxo, CHO o COOH, en forma de base o de sal de adición a un ácido.
**(Ver fórmula)**X
(I)
en la que:
R1 representa:
Los compuestos de la fórmula (I) pueden contener uno o vahos átomos de carbono asimétricos. Pueden existir por lo tanto en forma de enantiómeros o de diastereoisómeros. Estos enantiómeros, diastereoisómeros, así como sus mezclas, Incluyendo las mezclas racémicas, forman parte de la Invención.
Los compuestos de fórmula (I) pueden existir en forma de bases o de sales de adición de ácidos. Tales sales de adición forman parte de la invención.
Estas sales pueden prepararse con ácidos farmacéuticamente aceptables, pero las sales de otros ácidos útiles, por ejemplo, para la purificación o el aislamiento de los compuestos de fórmula (I) forman parte Igualmente de la invención.
Los compuestos de fórmula (I) también pueden existir en forma de hidratos o de solvatos, a saber en forma de asociaciones o de combinaciones con una o varias moléculas de agua o con un disolvente. Tales hidratos y solvatos forman parte igualmente de la invención.
En el marco de la presente invención se entiende por:
un grupo (Cx-Ct): un grupo que comprende entre x y t átomos de carbono;
un átomo de halógeno: flúor, cloro, bromo o yodo ;
un grupo alquilo: un grupo alifático saturado lineal, ramificado o cíclico, opcionalmente sustituido con un grupo alquilo saturado lineal, ramificado o cíclico. A título de ejemplos, se pueden citar los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tercbutilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, metilciclopropilo, ciclopropilmetilo etc;
un grupo alquileno: un grupo alquilo divalente;
un grupo alcoxi: un radical -O-alquilo en el que el grupo alquilo es tal como se ha definido anteriormente;
un grupo haloalquilo: un grupo alquilo sustituido con uno o varios átomos de halógeno idénticos o
diferentes. Como ejemplos, se pueden citarlos grupos CF3, CH2CF3, CHF2, CCI3.
un grupo haloalcoxl: un radical -O-alquilo en el que el grupo alquilo es tal como se ha definido anteriormente y está sustituido con uno o vahos átomos de halógeno idénticos o diferentes. A título de ejemplos, se pueden citar los grupos OCF3, OCHF2, OCCI3.
un grupo tloalqullo: un radical S-alquilo en el que el grupo alquilo es tal como se ha definido anteriormente ;
pudlendo estar los átomos de azufre y de nitrógeno en estado oxidado (N-óxido, sulfóxido, sulfona)
un grupo arllo: un grupo aromático mono o blcícllco que contiene de 6 a 1 átomos. Como ejemplos de grupos arllos, se pueden citar: fenilo y naftilo.
un ciclo carbonado: un grupo monocíclico o bicíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado que tiene de 5 a 7 átomos de carbono. Como ejemplos de ciclos carbonados, se puede citar: indano.
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, un primer grupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que :
R1 representa un grupo fenilo sustituido con un halógeno;
R2 y R3 representan, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(Ci-Ce),
R4 representa un hidrógeno o un grupo alquilo(Ci-C6);
X representa uno o varios átomos de hidrógeno o de halógeno, o X y R3 pueden formar junto con los átomos de carbono que los portan, un ciclo carbonado de 5 átomos de carbono;
en forma de base o de sal de adición a un ácido.
Entre los compuestos de la fórmula (I) objetos de la invención, un segundo grupo de compuestos está constituido por los compuestos para los cuales:
R1 representa un grupo fenilo sustituido con un átomo de cloro o de flúor;
R2 y R3 representan, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno, un metilo, o un grupo ciclopropilo ;
R4 representa un hidrógeno o un grupo metilo;
X representa uno o varios átomos de hidrógeno o de flúor, o X y R3 pueden formar junto con los átomos de carbono que los portan y con el ciclo benzocondensado, un grupo indano,
en forma de base o de sal de adición a un ácido.
Entre los compuestos de la fórmula (I) objetos de la invención se pueden citar principalmente los compuestos 5 siguientes:
{3-[2-(4-clorofenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il]fenil}metanol 2-{3-[2-(4-clorofenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il]fenil}propan-2-ol 1 -{3-[2-( 4-clo rofen i I )p i razo lo[ 1,5-a]p i ri d i n-5-i l]fe n i l}eta n o I
1- {3-[2-(4-clorofenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il]fenil}ciclopropil metanol
{3-[2-(4-clorofenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il]-2,6-difluorofenil}metanol
{3-[2-(4-fluorofenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il]fenil}metanol
2- {3-[2-(4-fluorofenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il]fenil}propan-2-ol
1- {3-[2-(4-fluorofenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il]fenil}etanol
2- (4-clorofenil)-5-(3-metoximetilfenil)pirazolo[1,5-a]piridina
{4-[2-(4-clorofenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il]fenil}metanol
{2-[2-(4-clorofenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il]fenil}metanol
6-[2-(4-clorofenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il]indan-1-ol
Según la invención, se pueden preparar los compuestos de fórmula general (I) según el procedimiento descrito en el esquema 1.
**(Ver fórmula)**(III) f^R5
2 -x R2,.;n
.^n-1
R1
Pdie>
u
-O '-'X
{D
/ HWruro o Grignard
RVt J
I y
Esquema 1
Se pueden preparar los compuestos de la invención siguiendo el esquema 1 por una reacción de acoplamiento catalizada por un metal tal como paladio, entre una pirazolopiridina de fórmula general (II), en la que R1 se define como anteriormente e Y representa un átomo de halógeno o un derivado de boro, y un derivado de fórmula general 25 (III) en la que X se define como anteriormente, Z representa un derivado de boro o de estaño si Y representa un átomo de halóggeno, o bien un átomo de halógeno si Y representa un derivado de boro, y R5 representa el
m-o
grupo
para obtener los compuestos de fórmula... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Compuestos de fórmula (I):
**(Ver fórmula)**(I)
en la que:
Ri representa:
un grupo fenilo o un grupo naftilo, pudiendo estar estos dos grupos opcionalmente sustituidos con uno o varios átomos o grupos elegidos independientemente unos de otros entre los átomos o grupos siguientes: halógeno, alquilo(Ci-C6), halo-alquilo(Ci-C6), alcoxi(Ci-C6), halo-alcoxi(Ci-C6), tioalquilo(Ci-C6), -S()alquilo(Ci-C6), -S()2(alquilo Ci-Ce), hidroxilo, hidroxi-alquileno(Ci-C6), CHO, COOH, alcoxi(Ci-C6)alquileno(Ci-C6)-oxi, NRaRb, CONRaRb, S2NRaRb, NRcCORd, C()NRaRb, OCO-alquilo(Ci-C6), NRcC()Re, NRcS2Re,
X representa de 1 a 4 sustituyentes idénticos o diferentes uno de otro, elegidos entre hidrógeno, halógeno, alquilo(Ci-C6), alcoxi(Ci-Ce), pudiendo estar el alquilo(Ci-C6) opcionalmente sustituido con uno o varios grupos elegidos entre un halógeno, alcoxi(Ci-Ce), hidroxilo,
R2 y R3 representan, independientemente uno de otro,
un átomo de hidrógeno,
un grupo alquilo(Ci-C6) opcionalmente sustituido con un grupo Rf; un grupo CHO, COOH,
Xy R3 pueden formar junto con los átomos de carbono que los portan, un ciclo carbonado de 5 a 7 átomos de carbono;
R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(Ci-C6),
Ra y Rb representan, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(Ci-C6), aril- alquileno(Ci-C6) o arilo;
o Ra y Rb forman junto con el átomo de nitrógeno que les porta un grupo azetidino, pirrolidino, piperidino, azepino, morfolino, tiomorfolino, piperazino, homopiperazino,
estando este grupo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo(Ci-C6), arilo o aril-alquileno(Ci-C6);
Re y Rd representan, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(Ci-C6), aril- alquileno(Ci-C6), arilo;
o Rey Rd forman juntos un grupo alquileno(C2-C5);
Re representa un grupo alquilo(Ci-Ce), aril-alquileno(Ci-C6), arilo; o Rey Re forman juntos un grupo alquileno(C2-C5);
Rf representa un grupo hidroxilo, un grupo oxo, CHO o COOH, en forma de base o de sal de adición a un ácido.
2. Compuestos de la fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizados porque R1 representa un grupo fenilo sustituido con un halógeno;
R2 y R3 representan, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(Ci-C6),
R4 representa un hidrógeno o un grupo alquilo(Ci-C6);
X representa uno o varios átomos de hidrógeno o de halógeno, o X y R3 pueden formar junto con los átomos de carbono que los portan, un ciclo carbonado de 5 átomos de carbono;
en forma de base o de sal de adición a un ácido.
3. Compuestos de la fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizados porque Ri representa un grupo fenilo sustituido con un cloro o un flúor;
R2 y R3 representan, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno, un metilo, o un grupo ciclopropilo ;
R4 representa un hidrógeno o un grupo metilo;
X representa uno o varios átomos de hidrógeno o de flúor, o X y R3 pueden formar junto con los átomos de carbono que los portan y con el ciclo benzocondensado, un grupo indano,
en forma de base o de sal de adición a un ácido.
4. Compuestos
{3-[2-(4-clorofenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il]fenil}metanol
2-{3-[2-(4-clorofenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il]fenil}propan-2-ol
1-{3-[2-(4-clorofenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il]fenil}etanol
1- {3-[2-(4-clorofenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il]fenil}ciclopropilmetanol {3-[2-(4-clorofenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il]-2,6-difluorofenil}metanol {3-[2-(4-fluorofenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il]fenil}metanol
2- {3-[2-(4-fluorofenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il]fenil}propan-2-ol
1- {3-[2-(4-fluorofenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il]fenil}etanol
2- (4-clorofenil)-5-(3-metoximetilfenil)pirazolo[1,5-a]piridina {4-[2-(4-clorofenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il]fenil}metanol {2-[2-(4-clorofenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il]fenil}metanol 6-[2-(4-clorofenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il]indan-1-ol
5. Medicamento, caracterizado porque comprende un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal de adición de este compuesto a un ácido farmacéuticamente aceptable.
6. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable de este compuesto, así como al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
7. Utilización de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento y a la prevención de las enfermedades neurodegenerativas.
8. Utilización de un compuesto de la fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento y a la prevención de los traumatismos cerebrales y de la epilepsia.
9. Utilización de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento y a la prevención de las enfermedades psiquiátricas.
1. Utilización de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento y a la prevención de las enfermedades inflamatorias.
11. Utilización de un compuesto de la fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento y a la prevención de la osteoporosis y de los cánceres.
12. Utilización de un compuesto de la fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento y a la prevención de la enfermedad de Parkinson, de la enfermedad de Alzheimer, de las tauopatías, de la esclerosis en placas.
13. Utilización de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento y a la prevención de la esquizofrenia, depresión, dependencia de una sustancia, trastornos de falta de atención e hiperactividad.
14. Compuesto de la fórmula (IIb1)
**(Ver fórmula)**15. Utilización del compuesto según la reivindicación 14, para la síntesis de productos de la fórmula general (I) según la reivindicación 1.
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