Derivados de 2-amino-nicotinamida y su uso como inhibidores de tirosina quinasa del receptor de VEGF.

El uso de un compuesto de la fórmula I

en donde

n es de 1 hasta e incluyendo 6;

W es O o S;

R1 y R3 representan independientemente uno del otro hidrógeno, alquilo inferior o acilo inferior;

R2 representa un grupo cicloalquilo, o un grupo arilo, o un grupo heteroarilo mono o bicíclico que comprende uno o más átomos de nitrógeno del anillo y 0, 1 o 2 heteroátomos independientemente uno del otro seleccionados del grupo que consiste de oxígeno y azufre, cuyos grupos en cada caso están no sustituidos o sustituidos por hasta tres sustituyentes, seleccionados entre amino, amino mono o disustituidos, halógeno, alquilo inferior, alquilo sustituido, alquenilo inferior, alquinilo inferior, alcanoilo inferior, hidroxi, hidroxi eterificado o esterificado, nitro, ciano, carboxi, carboxi esterificado, alcanoilo, benzoilo, carbamoilo, carbamoilo N-mono o N,N-disustituido, amidino, guanidino, ureido, mercapto, sulfo, alquiltio inferior, fenilo, fenoxi, feniltio, fenil-alquiltio inferior, alquilfeniltio, alquilsulfinilo inferior, fenilsulfinilo, fenil-alquilsulfinilo inferior, alquilfenilsulfinilo, alcanosulfonilo inferior, fenilsulfonilo, fenilalquilsulfonilo inferior, alquilfenilsulfonilo, halógeno-alquilmercapto inferior, halógeno-alquilsulfonilo inferior, dihidroxiboro (-B(OH)2), heterociclilo, y dioxi alquileno inferior enlazado a átomos de C adyacentes del anillo; R y R' son independientemente uno del otro hidrógeno o alquilo inferior.

Derivados de 2-amino-nicotinamida y su uso como inhibidores de tirosina quinasa del receptor de VEGF

La invención se relaciona con el uso de derivados de 2-amino-nicotinamida solos o en combinación con uno o más de otros compuestos farmacéuticamente activos para la preparación de una composición farmacéutica para uso para la terapia de una enfermedad que corresponde a una inhibición de la actividad tirosina quinasa del receptor de VEGF, especialmente una enfermedad neoplásica, retinopatía o degeneración macular relacionada con la edad; nuevos derivados de los 2-amino-nicotinamida y procesos para la preparación de los mismos.

Se sabe que ciertas enfermedades están asociadas con angiogénesis desregulada, por ejemplo enfermedades causadas por neovascularización ocular, tales como retinopatías (incluyendo retinopatía diabética), degeneración macular relacionada con la edad, soriasis, hemangioblastoma, hemangioma, endometriosis, y especialmente enfermedades neoplásicas, por ejemplo los llamados tumores sólidos y tumores líquidos (tal como las leucemias).

De acuerdo con hallazgos recientes, en el centro de la red que regula el crecimiento y la diferenciación del sistema vascular y sus componentes, tanto durante el desarrollo embrionario como el crecimiento normal y en un gran número de anomalías patológicas y enfermedades, se encuentra el factor angiogénico conocido como "factor de crecimiento endotelial vascular" (= VEGF, denominado originalmente "factor de permeabilidad vascular", = VPF) junto con sus receptores celulares (véase Breier, G., et al., Trends in Cell Biology 6, 454 - 6 [1996] y las referencias citadas allí).

El VEGF es una glicoproteína dimérica de 46 kDa ligada a disulfuro, producida por líneas celulares normales y líneas celulares tumorales. Es un mitógeno específico de células endoteliales, muestra una actividad angiogénica en sistemas de prueba in vivo (por ejemplo cornea de conejo), es quimiotáctica para células endoteliales y monocitos, e induce activadores de plasminógeno en células endoteliales, que luego están involucradas en la degradación proteolítica de la matriz extracelular durante la formación de capilares. Se conoce una cantidad de isoformas del VEGF que muestran actividad biológica comparable, pero difieren en el tipo de células que las secretan y en su capacidad de ligar heparina. Adicionalmente, existen otros miembros de la familia del VEGF, tales como el "factor de crecimiento placentario" (PLGF) y VEGF-C.

Los receptores del VEGF son tirosina quinasas del receptor transmembrana. Se caracterizan por un dominio extracelular con siete dominios como los de la inmunoglobulina y un dominio de tirosina quinasa intracelular. Se conocen varios tipos del VEGF, por ejemplo VEGFR-1, VEGFR-2, y VEGFR-3.

Un gran número de tumores humanos, especialmente gliomas y carcinomas, expresan altos niveles de VEGF y sus receptores. Esto ha conducido a la hipótesis de que el VEGF liberado por las células tumorales podría estimular el crecimiento de capilares sanguíneos y la proliferación de endotelio tumoral en una forma paracrina y por lo tanto, a través del suministro mejorado de sangre acelerar el crecimiento del tumor. Una mayor expresión del VEGF podría explicar la ocurrencia de edema cerebral en pacientes con glioma. La evidencia directa del papel del VEGF como un factor de angiogénesis tumoral in vivo se ha obtenido a partir de estudios en los que se inhibió la expresión del VEGF o la actividad del VEGF. Esto se logró con anticuerpos que inhiben la actividad del VEGF, con mutantes VEGFR-2 negativos dominantes que inhibieron la traducción de la señal, o con el uso de técnicas de ARN del VEGF antisentido. Todos los enfoques conducen a una reducción en el crecimiento de las líneas celulares de glioma u otras líneas celulares tumorales in vivo como resultado de angiogénesis tumoral inhibida.

La angiogénesis se considera con un prerrequisito absoluto para aquellos tumores que crecen mas allá de un diámetro máximo de aproximadamente 1-2 mm; hasta este límite, el oxigeno y los nutrientes pueden ser suministrados a las células tumorales por difusión. Cada tumor, independiente de su origen y de su causa, es por lo tanto dependiente de la angiogénesis para su crecimiento después que este ha alcanzado cierto tamaño.

Tres mecanismos principales juegan una parte importante en la actividad de los inhibidores de angiogénesis contra los tumores: 1) la inhibición del crecimiento de vasos, especialmente capilares, en tumores vasculares en reposo, con el resultado de que no hay crecimiento neto del tumor debido al equilibrio que se alcanza entre la apoptosis y la proliferación; 2) la prevención de la migración de células tumorales debido a la ausencia de flujo sanguíneo a y desde los tumores; y 3) la inhibición de la proliferación celular endotelial, evitando así el efecto de estimulación de crecimiento paracrino ejercido en el tejido circundante por las células endoteliales que normalmente recubren los vasos.

Sorprendentemente, se ha encontrado ahora que los derivados de nicotinamida de fórmula I, descritos más adelante, son una nueva clase de compuestos que tienen propiedades farmacológicas ventajosas e inhiben, por ejemplo, la actividad de la tirosina quinasa del receptor del VEGF, el crecimiento de los tumores y la proliferación de células que depende del VEGF, y las otras enfermedades mencionadas anteriormente y que se mencionan más adelante.

Los compuestos de fórmula I, por ejemplo, abren un nuevo enfoque terapéutico inesperado, especialmente para enfermedades en cuyo tratamiento, y también para la prevención de las cuales, una inhibición de la angiogénesis y/o de la tirosina quinasa del receptor del VEGF muestra efectos benéficos.

La invención se relaciona con el uso de un compuesto de fórmula I,

en donde

n es de 1 hasta e incluyendo 6;

W es O o S;

Ri y R3 representan independientemente uno del otro hidrógeno, alquilo inferior o acilo inferior;

R2 representa un grupo ciclohexilo, un grupo arilo, o un grupo heteroarilo mono o bicíclico que comprende uno o más átomos de nitrógeno en el anillo y 0, 1 o 2 heteroátomos independientemente uno del otro seleccionados del grupo que consiste de oxígeno y azufre, donde dichos grupos en cada caso no están sustituidos o están mono o polisustituidos;

R y R' son independientemente uno del otro hidrógeno o alquilo inferior;

X representa un grupo arilo, o un grupo heteroarilo mono o bicíclico que comprende uno o más átomos de nitrógeno en el anillo y 0, 1 o 2 heteroátomos independientemente uno del otro seleccionados del grupo que consiste de oxígeno y azufre, donde dichos grupos están en cada caso no sustituidos o mono o polisustituidos;

y de un N-óxido o un posible tautómero del mismo;

o de una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de un tumor sólido o líquido.

Los términos generales usados anteriormente y en adelante tienen preferiblemente dentro del contexto de esta descripción los siguientes significados, a menos que se indique lo contrario:

El prefijo "inferior" denota un radical que tiene hasta e incluye un máximo de 7, especialmente hasta e incluyendo un máximo de 4 átomos de carbono, siendo los radicales en cuestión ya sea lineales o ramificados con ramificación sencilla o múltiple.

Donde se utiliza la forma plural para los compuestos, sales, y similares, se entiende que significa también un compuesto único, sal, o similar.

Cualquiera de los átomos de carbono asimétricos (por ejemplo en los compuestos de fórmula I, en donde R o R es alquilo inferior) pueden estar presentes en la configuración (R), (S) o (R,S), preferiblemente en la configuración (R) o (S). Los compuestos pueden por lo tanto estar presentes como mezclas de isómeros o como isómeros puros, preferiblemente como diastereómeros enantioméricamente puros.

La invención también se relaciona con tautómeros posibles de los compuestos de fórmula I.

X es preferiblemente piridilo o fenilo, el más preferido es 3 o 4-piridilo.

En una realización preferida de la invención X es sustituido por alcoxi inferior.

En una realización muy preferida adicional de la invención X tiene la subestructura X

en donde Rx es hidrogeno o alquilo inferior.

R2 es preferiblemente fenilo que es mono o disustituido por alquilo inferior, alquinilo inferior, halógeno, preferiblemente flúor, y trifluorometilo; o cicloalquilo, preferiblemente ciclohexilo sustituido por alquilo inferior, 5 preferiblemente tere-butilo.

R3 es preferiblemente hidrógeno.

1. El uso de un compuesto de la fórmula I

en donde

n es de 1 hasta e incluyendo 6;

W es O o S;

Ri y R3 representan independientemente uno del otro hidrógeno, alquilo inferior o acilo inferior;

R2 representa un grupo cicloalquilo, o un grupo arilo, o un grupo heteroarilo mono o bicíclico que comprende uno o más átomos de nitrógeno del anillo y 0, 1 o 2 heteroátomos independientemente uno del otro seleccionados del 10 grupo que consiste de oxígeno y azufre, cuyos grupos en cada caso están no sustituidos o sustituidos por hasta tres sustituyentes, seleccionados entre amino, amino mono o disustituidos, halógeno, alquilo inferior, alquilo sustituido, alquenilo inferior, alquinilo inferior, alcanoilo inferior, hidroxi, hidroxi eterificado o esterificado, nitro, ciano, carboxi, carboxi esterificado, alcanoilo, benzoilo, carbamoilo, carbamoilo N-mono o N,N-disustituido, amidino, guanidino, ureido, mercapto, sulfo, alquiltio inferior, fenilo, fenoxi, feniltio, fenil-alquiltio inferior, alquilfeniltio, alquilsulfinilo 15 inferior, fenilsulfinilo, fenil-alquilsulfinilo inferior, alquilfenilsulfinilo, alcanosulfonilo inferior, fenilsulfonilo, fenil- alquilsulfonilo inferior, alquilfenilsulfonilo, halógeno-alquilmercapto inferior, halógeno-alquilsulfonilo inferior, dihidroxiboro (-B(OH)2), heterociclilo, y dioxi alquileno inferior enlazado a átomos de C adyacentes del anillo;

R y R' son independientemente uno del otro hidrógeno o alquilo inferior;

X representa un grupo arilo, o un grupo heteroarilo mono o bicíclico que comprende uno o más átomos de nitrógeno 20 en el anillo y 0, 1 o 2 heteroátomos independientemente uno del otro seleccionados del grupo que consiste de oxígeno y azufre, cuyos grupos en cada caso están no sustituidos o sustituidos por hasta tres sustituyentes, seleccionado de amino, amino mono o disustituido, halógeno, alquilo inferior, alquilo sustituido, alquenilo inferior, alquinilo inferior, alcanoilo inferior, hidroxi, hidroxi eterificado o esterificado, nitro, ciano, carboxi, carboxi esterificado, alcanoilo, benzoilo, carbamoilo, carbamoilo N-mono o N,N-disustituido, amidino, guanidino, ureido, mercapto, sulfo, 25 alquiltio inferior, fenilo, fenoxi, feniltio, fenil-alquiltio inferior, alquilfeniltio, alquilsulfinilo inferior, fenilsulfinilo, fenil- alquilsulfinilo inferior, alquilfenilsulfinilo, alcanosulfonilo inferior, fenilsulfonilo, fenil-alquilsulfonilo inferior, alquilfenilsulfonilo, halógeno-alquilmercapto inferior, halógeno-alquilsulfonilo inferior, dihidroxiboro (-B(OH)2), heterociclilo, y dioxi alquileno inferior enlazado a átomos de C adyacentes del anillo;

y en donde

"inferior" denota un radical que tiene hasta e incluye un máximo de 7 átomos de carbono, siendo los radicales ya sea lineales o ramificados con una ramificación sencilla o múltiple,

hidroxi eterificado significa alcoxi inferior, fenil-alcoxi inferior, feniloxi o halógeno-alcoxi inferior,

hidroxi esterificado es un alcanoiloxi inferior, benzoiloxi, alcoxicarboniloxi inferior, o fenil-alcoxicarboniloxi inferior,

carboxi esterificado es alcoxicarbonilo inferior, fenil-alcoxicarbonilo inferior, o feniloxicarbonilo,

o de un N-óxido o un posible tautómero del mismo;

o de una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de un tumor líquido o sólido.

2. El uso como el reivindicado en la reivindicación 1, de un compuesto de la fórmula I de acuerdo a la reivindicación 1, en donde R2 representa un grupo heteroarilo mono o bicíclico.

3. El uso como el reivindicado en la reivindicación 1, de un compuesto de la fórmula I de acuerdo a la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde dicho grupo R2 heteroarilo mono o bicíclico es insaturado en el anillo que enlaza al radical heteroarilo con el resto de la molécula en la fórmula I, y en donde el anillo de enlazamiento tiene de 5 a 7 átomos en el anillo, o un N-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto.

4. El uso como el reivindicado en la reivindicación 1, de un compuesto de la fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde dicho heteroarilo mono o bicíclico puede ser no sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo inferior, alcoxi inferior o hidroxi, o un N-óxido de los mismos; o una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto.

5. El uso como el reivindicado en la reivindicación 1, de un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho cicloalquilo R2 está sustituido o no sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo inferior, alcoxi inferior o hidroxi, o un N-óxido de los mismos.

6. El uso como el reivindicado en la reivindicación 1, de un compuesto de la fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde:

n es 1;

Wes O;

R1 representa hidrógeno, alquilo inferior o acilo inferior;

X es piridilo o fenilo;

R3 es hidrógeno,

R y R1 son independientemente uno del otro hidrógeno o alquilo inferior; o un N-óxido del mismo;

o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de este tipo.

7. El uso como el reivindicado en la reivindicación 1, de un compuesto de la fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde X es 3 o 4-piridilo; o un N-óxido el mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto.

8. El uso como el reivindicado en la reivindicación 1, de un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1,

en donde

n es de 1 hasta e incluyendo 3;

W es O o S;

R1 y R3 representan independientemente uno del otro hidrógeno, alquilo inferior o acilo inferior;

R2 representa ciclohexilo, fenilo, indazolilo, tiazolilo, benzo[d]tiazolilo, benzo[d]pirazolilo o isoquinolinilo, que en cada caso está no sustituido o mono o disustituido por alquilo inferior, alquenilo inferior o alquinilo inferior; y

en donde cada radical R2 puede ser no sustituido o mono o polisustituido con halógeno;

R y R' son independientemente el uno del otro hidrógeno o alquilo inferior;

X representa fenilo, piridilo, pirimidilo o quinolilo, que en cada caso está no sustituido o mono o polisustituido por oxo, hidroxi, alquilo inferior o alcoxi inferior;

o un N-óxido o un posible tautómero del mismo; o de una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto.

9. El uso como el reivindicado en la reivindicación 1, de un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1,

en donde

n es 1 o 2;

Wes O;

Ri y R3 representan hidrógeno,

R2 representa ciclohexilo, indazolilo, tiazolilo o isoquinolinilo, que en cada caso está no sustituido o mono o disustituido por alquilo inferior o alquinilo inferior; y en donde cada radical R2 puede ser no sustituido o mono o polisustituido con halógeno;

R y R' son independientemente uno del otro hidrógeno o alquilo inferior;

X representa fenilo, piridilo, pirimidilo o quinolilo, que en cada caso es no sustituido o mono o polisustituido por oxo, hidroxi, alquilo inferior o alcoxi inferior;

o un N-óxido o un posible tautómero del mismo,

o una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto.

10. El uso como el reivindicado en la reivindicación 1, de un compuesto de la fórmula I como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 - 9, en donde el uso es el tratamiento de tumores sólidos.

11. El uso como el reivindicado en la reivindicación 10, de un compuesto de la fórmula I como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 - 9, en donde el tumor sólido es cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de pulmón, cáncer de próstata o sarcoma de Kaposi.

12. Un compuesto de la fórmula I

W

en donde

n es de 1 hasta e incluyendo 6;

W es O o S;

R1 y R3 representan independientemente uno del otro hidrógeno, alquilo inferior o acilo inferior;

R2 representa un grupo cicloalquilo, o un grupo heteroarilo mono o bicíclico que comprende uno o más átomos de nitrógeno del anillo y 0, 1 o 2 heteroátomos independientemente uno del otro seleccionados del grupo que consiste de oxígeno y azufre, cuyos grupos en cada caso están no sustituidos o sustituidos por hasta tres sustituyentes, seleccionados entre amino, amino mono o disustituido, halógeno, alquilo inferior, alquilo sustituido, alquenilo inferior, alquinilo inferior, alcanoilo inferior, hidroxi, hidroxi eterificado o esterificado, nitro, ciano, carboxi, carboxi esterificado, alcanoilo, benzoilo, carbamoilo, carbamoilo N-mono o N,N-disustituido, amidino, guanidino, ureido, mercapto, sulfo,

alquiltio inferior, fenilo, fenoxi, feniltio, fenil-alquiltio inferior, alquilfeniltio, alquilsulfinilo inferior, fenilsulfinilo, fenil- alquilsulfinilo inferior, alquilfenilsulfinilo, alcanosulfonilo inferior, fenilsulfonilo, fenil-alquilsulfonilo inferior, alquilfenilsulfonilo, halógeno-alquilmercapto inferior, halógeno-alquilsulfonilo inferior, dihidroxiboro (-B(OH)2), heterociclilo, y dioxi alquileno inferior enlazado a átomos de C adyacentes del anillo;

R y R' son independientemente uno del otro hidrógeno o alquilo inferior;

X representa un grupo arilo, o un grupo heteroarilo mono o bicíclico que comprende uno o más átomos de nitrógeno en el anillo y 0, 1 o 2 heteroátomos independientemente uno del otro seleccionados del grupo que consiste de oxígeno y azufre, cuyos grupos en cada caso están no sustituidos o sustituidos por hasta tres sustituyentes, seleccionado de amino, amino mono o disustituido, halógeno, alquilo inferior, alquilo sustituido, alquenilo inferior, 10 alquinilo inferior, alcanoilo inferior, hidroxi, hidroxi eterificado o esterificado, nitro, ciano, carboxi, carboxi esterificado, alcanoilo, benzoilo, carbamoilo, carbamoilo N-mono o N,N-disustituido, amidino, guanidino, ureido, mercapto, sulfo, alquiltio inferior, fenilo, fenoxi, feniltio, fenil-alquiltio inferior, alquilfeniltio, alquilsulfinilo inferior, fenilsulfinilo, fenil- alquilsulfinilo inferior, alquilfenilsulfinilo, alcanosulfonilo inferior, fenilsulfonilo, fenil-alquilsulfonilo inferior, alquilfenilsulfonilo, halógeno-alquilmercapto inferior, halógeno-alquilsulfonilo inferior, dihidroxiboro (-B(OH)2), 15 heterociclilo, y dioxi alquileno inferior enlazado a átomos de C adyacentes del anillo;

y en donde

"inferior" denota un radical que tiene hasta e incluye un máximo de 7 átomos de carbono, siendo los radicales ya sea lineales o ramificados con una ramificación sencilla o múltiple,

hidroxi eterificado significa alcoxi inferior, fenil-alcoxi inferior, feniloxi o halógeno-alcoxi inferior,

hidroxi esterificado es un alcanoiloxi inferior, benzoiloxi, alcoxicarboniloxi inferior, o fenil-alcoxicarboniloxi inferior,

carboxi esterificado es alcoxicarbonilo inferior, fenil-alcoxicarbonilo inferior, o feniloxicarbonilo, o un N-óxido o un posible tautómero del mismo;

o una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto, con la condición de que el compuesto para la fórmula (I) no sea:

N-(2-cloro-3-piridinil)-2-[[4-metoxifenil)metil]amino]-3-piridincarboxamida, N-(2-cloro-3-piridinil)-2-amino[(fenil)metil]]-3-piridincarboxamida, o N'-(2-cloro-3-piridinil-N-metil-2-[(fenil)metil]amino]-3-piridincarboxamida.

13. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 12, en donde dicho grupo heteroarilo mono o bicíclico R2 es insaturado en el anillo que enlaza al radical heteroarilo al resto de la molécula en la fórmula I, y en

donde el anillo de enlazamiento tiene 5 a 7 átomos en el anillo; o un N-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto.

14. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 12 o 13, en donde dicho heteroarilo mono o bicíclico puede estar no sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo inferior, alcoxi inferior o hidroxi; o un N-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de tal

compuesto.

15. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 12, en donde dicho cicloalquilo R2 está no sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo inferior, alcoxi inferior o hidroxi, o un N- óxido del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto.

16 Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 15, en donde:

n es 1;

W es O;

Ri y R3 representan independientemente uno del otro hidrógeno, alquilo inferior o acilo inferior;

X es piridilo o fenilo;

R3 es hidrógeno;

R y R1 son independientemente uno del otro hidrógeno o alquilo inferior; o un N-óxido del mismo,

o una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto.

17. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 16, en donde X es 3 o 4- piridilo; o un N-óxido del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto.

18. Una preparación farmacéutica, que comprende un compuesto de fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 17, un N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un portador farmacéuticamente aceptable.

19. Una combinación de un compuesto de fórmula (I) tal como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 12 a 17, y al menos otro agente terapéutico que es un compuesto citotóxico o citostático.

20. Una combinación como se reivindica en la reivindicación 21, de un compuesto de fórmula (I) tal como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 12 a 17, y al menos otro agente quimioterapéutico.

21. Una combinación como se reivindica en la reivindicación 20, en donde el agente quimioterapéutico se selecciona de: un inhibidor de la biosíntesis de poliamina, un inhibidor de proteína quinasa, un inhibidor de la proteína serina / treonina quinasa, un inhibidor de la proteína quinasa C o de la proteína tirosina quinasa, un inhibidor de la tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico, una citoquina, un regulador negativo de crecimiento, TGF- I3 o IFN-I3, un inhibidor de aromatasa, un citostático clásico, y un inhibidor de la interacción de un dominio SFI2 con una proteína fosforilada.

22. Un compuesto como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 12 a 17, para uso en el tratamiento de un tumor sólido o líquido.

23. Una combinación como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 19-21, para uso en el tratamiento de un tumor sólido o líquido.