Derivados de 1H-pirazolo[4,3-c]isoquinoleínas, su preparación y su aplicación en terapéutica.

Un compuesto de fórmula (I): **Fórmula**

en la que:

•

R1 representa un grupo fenilo eventualmente sustituido con uno o varios átomo(s) de halógeno;

• R2 representa:

- un átomo de hidrógeno o de halógeno o un grupo ciano;

- un grupo -C(≥O)Y en el que Y representa un átomo de hidrógeno, un grupo -NH2 o -ORa;

- un grupo -C(≥S)NH2;

- un grupo -C(≥NH)NH-OH;

- un grupo -CH2OH o -CH2F;

- un grupo -CH≥N-OH;

- un grupo -CH≥CH2 o -C≡C-Ra;

- un grupo

representando Ra un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C4);

* R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C4);

* R4 representa un grupo -NH2, alquilo(C1-C4), fluoroalquilo(C1-C4), o cicloalquilo(C3-C7).

Derivados de 1H-pirazolo[4, 3-c]isoquinoleínas, su preparación y su aplicación en terapéutica La presente invención se refiere a derivados de 1H-pirazolo[4, 3-c]isoquinoleínas y a su aplicación en terapéutica, principalmente como agentes anticancerosos. La invención también se refiere al procedimiento de preparación de los compuestos de la invención así como a determinados intermedios de reacción de dicho procedimiento. 5

El documento WO 2007/060198 describe pirazolo[3, 4-f]isoquinoleínas y el documento US 2007/032515 describe pirazolo[3, 4-c]isoquinoleínas.

Los documentos GB 2 185 255 y US 2004/097541 divulgan pirazolo[4, 3-c]isoquinoleínas que difieren de los compuestos de la invención en la naturaleza del sustituyente en posición 3 del anillo pirazólico.

[Descripción de la invención] 10

Definiciones utilizadas En el marco de la presente invención se entiende por:

ï· átomo de halógeno (Hal) : un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo;

ï· grupo alquilo: un grupo hidrocarbonado alifático saturado que comprende de 1 a 6 átomos de carbono (ventajosamente, de 1 a 4 átomos de carbono) lineal o ramificado, obtenido quitando un átomo de 15 hidrógeno de un alcano. A título de ejemplos, se pueden citar los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, iso-butilo o terc-butilo;

ï· grupo alcoxi: un grupo -O-alquilo, en el que el grupo alquilo es tal como se ha definido anteriormente;

ï· grupo fluoroalquilo: un grupo alquilo que comprende uno o varios átomo (s) de flúor en lugar de uno o varios átomo (s) de hidrógeno; 20

ï· grupo cicloalquilo: un grupo alquilo cíclico que comprende entre 3 y 7 átomos de carbono, todos implicados en la estructura cíclica. A título de ejemplos, se pueden citar los grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo;

ï· grupo protector: un grupo destinado a proteger una función química de reacciones químicas no deseadas introducido durante una etapa de protección y que se libera durante una etapa posterior. Se encontrarán 25 ejemplos de grupos protectores en T.W. Greene et al. " Protective Groups in Organic Synthesis ", 3ª edición, 1999, Wiley-Interscience o en J.F.W. McOmie " Protective Groups in Organic Chemistr y ", Plenum Press, 1973. Como ejemplos de grupos protectores, se pueden citar carbamato de terc-butilo (BOC) o el grupo [2- (trimetilsilil) etoxi]metilo (SEM) .

Según un 1er aspecto, la presente invención tiene por objeto un compuesto de fórmula (I) : 30

R1 representa un grupo fenilo sustituido opcionalmente con uno o varios átomo (s) de halógeno. Se trata más particularmente del grupo 2, 6-difluoro-fenilo.

R2 representa:

ï· un átomo de hidrógeno o de halógeno o un grupo ciano; 35

ï· un grupo â?"C (=O) Y en el que Y representa un átomo de hidrógeno, un grupo â?"NH2 o -ORa;

ï· un grupo â?"C (=S) NH2;

ï· un grupo â?"C (=NH) NH-OH;

ï· un grupo â?"CH2OH o â?"CH2F;

ï· un grupo â?"CH=N-OH;

ï· un grupo -CH=CH2 o -Câ¡C-Ra;

ï· un grupo

(4-pirazolilo) o 5

(3-triazolilo) ;

representando Ra un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C4) . Más particularmente, Ra representa un átomo de hidrógeno. R2 puede elegirse más particularmente entre los grupos R2 ejemplificados en la Tabla I. 10

R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C4) . Más particularmente, R3 representa un átomo de hidrógeno.

R4 representa un grupo â?"NH2, alquilo (C1-C4) , fluoroalquilo (C1-C4) , o cicloalquilo (C3-C7) . R4 puede elegirse más particularmente entre los grupos R4 ejemplificados en la Tabla I.

Entre los compuestos de fórmula (I) , se distingue el subgrupo de compuestos de fórmula (II) : 15

en la que R2 y R4 son tales como se han definido anteriormente.

Entre los compuestos de la invención, se pueden citar más particularmente los compuestos de la Tabla I.

Los compuestos de la invención pueden existir en estado de bases o de sales de adición a ácidos. Estas sales se preparan ventajosamente con ácidos farmacéuticamente aceptables, pero las sales de otros ácidos útiles, por 20 ejemplo, para la purificación o el aislamiento de los compuestos forman parte igualmente de la invención. Los compuestos también pueden contener opcionalmente uno o varios átomos de carbono asimétricos. Pueden existir por lo tanto en forma de enantiómeros o de diastereoisómeros. Estos enantiómeros, diastereoisómeros, así como sus mezclas forman parte de la invención.

Según un 2º aspecto, la invención tiene por objeto un procedimiento de preparación de los compuestos de la 25 invención así como determinados de los intermedios de reacción implicados en dicho procedimiento.

preparación de los compuestos de fórmula (I)

Los compuestos de fórmula (I) se preparan en varias etapas a partir de P1 y P2 según el Esquema 1:

Esquema 1

Se realiza en la etapa (i) un acoplamiento de tipo Büchwald-Hartwig entre P1 y P2 que da lugar a P3. PG designa un grupo protector de la función NH del ciclo pirazol y X representa uno de los grupos siguientes: -CN, -CHO, -CH=CH2, 5 -H, -F, -Câ¡C-SiMe3, -COORa o .

Este tipo de acoplamiento se realiza en presencia de un complejo de paladio (en el estado de oxidación (0) o (II) preparado opcionalmente in situ) . Se puede utilizar por ejemplo Pd (PPh3) 4, PdCl2 (PPh3) 2, Pd (OAc) 2 o PdCl2 (dppf) , Pd2 (dba) 3 o una mezcla de Pd (OAc) 2 y de 9, 9-dimetil-4, 5-bis (difenilfosfino) xanteno. Los complejos más 10 frecuentemente utilizados son los complejos de paladio (0) . El acoplamiento se favorece en presencia de una base, que puede ser por ejemplo K2CO3, NaHCO3, Et3N, K3PO4, Ba (OH) 2, NaOH, KF, CsF, Cs2CO3â? El acoplamiento puede realizarse en un disolvente polar tal como por ejemplo 1, 4-dioxano. Se encontrarán ejemplos de sistemas catalíticos a base de paladio en: Guram, A.; Rennels, R.; Buchwald, S. ACIEE 1995, 34, 1348; Louie, J.; Hartwig, J. Tet. Lett. 1995, 3609; Wolfe, J.; Wagaw, S.; Buchwald, S. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 7215;Driver, M.; Hartwig, J. 15 J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 7217; Hamann, B.; Hartwig, J. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 7369; Kawatsura, M.; Hartwig, J. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 1473.

En el caso en el que el sustituyente X representa uno de los sustituyentes R2 definido anteriormente, el compuesto de fórmula (I) se obtiene después de desprotección del grupo protector PG en la etapa (ii) de la vía 1. Las condiciones de la desprotección dependen de la naturaleza de PG y son conocidas por el experto en la técnica 20 (véase por ejemplo, T.W.Greene et al. " Protective Groups in Organic Synthesis ", 3a edición, 1999) . Por ejemplo, en el caso de SEM (β- (trimetilsilil) etoxi]metilo) , la desprotección se realiza en presencia de un ácido tal como ácido trifluoroacético (TFA) o ácido clorhídrico.

En el caso en el que el sustituyente X no represente uno de los sustituyentes R2, se utiliza una o varias reacciones químicas conocidas por el experto en la técnica para transformar el sustituyente X en sustituyente R2. Según la vía 2, 25 P3 se transforma en P3* en la etapa (iiâ?) , y el compuesto de fórmula (I) se obtiene después de desprotección de PG en la etapa (iiiâ?) . Según la vía alternativa 3, la transformación se efectúa directamente sobre un compuesto de fórmula (I) .

Se encontrarán ejemplos de transformaciones X R2 a continuación:

ï· X= -CN ï? R2= -C (=O) NH2 (et. 2-ej. 4 y ej. 14) o â?"C (=O) OH: hidrólisis de la función nitrilo, por ejemplo 30 mediante hidróxido de sodio;

ï· X= -CN ï? R2= -C (=S) NH2 (ej. 9) : esta reacción puede efectuarse mediante sulfuro de amonio en metanol bajo microondas (véase Synlett 2004, 14, 2615-2617) ;

ï· X= -CN ï? R2= -C (=O) H: esta reducción puede efectuarse en presencia de hidruro de diisobutilaluminio (et.1-ej. 23) ; 35

ï· X= -C (=O) H ï? R2= -CH=N-OH: transformación de la función aldehído en función oxima en presencia de NH2OH (ej. 20) ;

ï· X= -C (=O) H ï? R2= -CH2OH (ej.3) : reducción de la función aldehído mediante un agente reductor de la función aldehído, por ejemplo mediante NaBH4;

ï· X= -Câ¡C-SiMe3 R2= -Câ¡CH (et.4-ej.7) : reacción que puede tener lugar en presencia de fluoruro de tetrabutilamonio;

ï· X= -C (=O) H ï? -CH2OH â R2= -CH2F (et.1-ej.17) : la fluoración se realiza con ayuda de trifluoruro de 5 dietilaminosulfuro (DAST) (cf. A.H. Fauq, "N, N-Diethylaminosulfur Trifluoride" en Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, Ed: L. Paquette 2004, J. Wiley & Sons, Nueva York.)

ï· X= -Câ¡C-SiMe3... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I) :

en la que:

â?¢ R1 representa un grupo fenilo eventualmente sustituido con uno o varios átomo (s) de halógeno; 5

â?¢ R2 representa:

- un átomo de hidrógeno o de halógeno o un grupo ciano;

- un grupo â?"C (=O) Y en el que Y representa un átomo de hidrógeno, un grupo â?"NH2 o -ORa;

- un grupo â?"C (=S) NH2;

- un grupo â?"C (=NH) NH-OH; 10

- un grupo â?"CH2OH o â?"CH2F;

- un grupo â?"CH=N-OH;

- un grupo -CH=CH2 o -Câ¡C-Ra;

- un grupo 15

representando Ra un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C4) ;

â?¢ R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C4) ;

â?¢ R4 representa un grupo â?"NH2, alquilo (C1-C4) , fluoroalquilo (C1-C4) , o cicloalquilo (C3-C7) .

2. Compuesto según la reivindicación 1 caracterizado porque R1 representa el grupo 2, 6- difluoro-fenilo y R3 representa un átomo de hidrógeno. 20

3. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2 caracterizado porque R2 se elige entre: H, -C (=O) H, -C (=O) NH2, -CH=N-OH, -CH2OH, -CH=CH2, -F, -Câ¡CH, -C (=O) OCH3, -C (=S) NH2, -CN,

4. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 3 caracterizado porque R4 se elige entre: -CH3, -CH2CH3, -CF3 o el grupo ciclopropilo. 25

5. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores elegido de la siguiente lista:

â-  5- (2, 6-difluorofenil) -3-{[1- (metilsulfonil) piperidin-4-il]amino}-1H-pirazolo[4, 3-c]isoquinoleína-7-carboxamida;

â-  5- (2, 6-difluorofenil) -3-{[1- (metilsulfonil) piperidin-4-il]amino}-1H-pirazolo[4, 3-c]isoquinoleína-7-carbaldehido oxima;

â-  5- (2, 6-difluorofenil) -3-{[1- (metilsulfonil) piperidin-4-il]amino}-1H-pirazolo[4, 3-c]isoquinolein-7-il]-metanol;

â-  5- (2, 6-difluoro-fenil) -3-{[1- (trifluorometanosulfonil) piperidin-4-il]amino}-1H-pirazolo[4, 3-c]isoquinoleína-7-carboxamida;

â-  5- (2, 6-difluorofenil) -3-{[1- (metilsulfonil) piperidin-4-il]amino}-1H-vinil-1H-pirazolo[4, 3-c]isoquinoleína;

â-  5- (2, 6-difluorofenil) -7-fluoro-3-{[1- (metilsulfonil) piperidin-4-il]amino}-1H-pirazolo[4, 3-c]isoquinoleína;

â-  5- (2, 6-difluorofenil) -3-{[1- (metilsulfonil) piperidin-4-il]amino}-7-etinil-1H-pirazolo[4, 3-c]isoquinoleína; 5

â-  5- (2, 6-difluorofenil) -3-{[1- (metilsulfonil) piperidin-4-il]amino}-1H-pirazolo[4, 3c]isoquinoleína-7-carboxilato de metilo;

â-  5- (2, 6-difluorofenil) -3-{[1- (metilsulfonil) piperidin-4-il]amino}-1H-pirazolo[4, 3-c]isoquinoleína-7-carbotioamida;

â-  5- (2, 6-difluorofenil) -3-{[1- (metilsulfonil) piperidin-4-il]amino}-1H-pirazolo[4, 3-c]isoquinoleína;

â-  5- (2, 6-difluorofenil) -3-{[1- (ciclopropilsulfonil) piperidin-4-il]amino}-1H-pirazolo[4, 3-c]isoquinoleína-1-carbonitrilo;

â-  5- (2, 6-difluorofenil) -3-{[1- (metilsulfonil) piperidin-4-il]amino}-1H-pirazolo[4, 3-c]isoquinoleína-1-carbonitrilo; 10

â-  5- (2, 6-difluorofenil) -3-{[1- (etilsulfonil) piperidin-4-il]amino}-1H-pirazolo[4, 3-c]isoquinoleína-7-carbonitrilo;

â-  5- (2, 6-difluorofenil) -3-{[1- (ciclopropilsulfonil) piperidin-4-il]amino}-1H-pirazolo[4, 3-c]isoquinoleína-7-carboxamida;

â-  5- (2, 6-difluorofenil) -3-{[1- (metilsulfonil) piperidin-4-il]amino}-1H-pirazolo[4, 3-c]isoquinoleína-7-carbaldehído;

â-  5- (2, 6-difluorofenil) -N-hidroxi-3-{[1- (metilsulfonil) piperidin-4-il]amino}-1H-pirazolo[4, 3-c]isoquinoleína-7-carboximidamida; 15

â-  [5- (2, 6-difluorofenil) -7- (fluorometil) -N-[1- (metilsulfonil) piperidin-4-il]-1H-pirazolo[4, 3-c]isoquinolein-3-amina;

â-  5- (2, 6-difluorofenil) -3-{[1- (etilsulfonil) piperidin-4-il]amino}-1H-pirazolo[4, 3-c]isoquinoleína-7-carboxamida;

â-  5- (2, 6-difluorofenil) -3-{[1- (etilsulfonil) piperidin-4-il]amino}-1H-pirazolo[4, 3-c]isoquinoleína-7-carbaldehído;

â-  5- (2, 6-difluorofenil) -3-{[1- (etilsulfonil) piperidin-4-il]amino}-1H-pirazolo[4, 3-c]isoquinoleína-7-carbaldehído oxima;

â-  5- (2, 6-difluorofenil) -3-{[1- (etilsulfonil) piperidin-4-il]amino}-1H-pirazolo[4, 3-c]isoquinolein-7-il]-metanol; 20

â-  5- (2, 6-difluorofenil) -3-[ (1-sulfamoilpiperidin-4-il) amino]-2H-pirazolo[4, 3- c]isoquinoleína-7-carboxamida;

â-  4- ({5- (2, 6-difluorofenil) -7-