Compuestos tetrazol como bloqueadores de canales de calcio.

Un compuesto de fórmula (I), o una sal del mismo:**Fórmula**

en donde

A es**Fórmula**

R1 es hidrógeno,

metilo o cloro;

R2 es hidrógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, cloro o ciano;

R3 es hidrógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, cloro, bromo, -S-CH3, -S02-alquilo C1_3 o - SF5;

R4 es hidrógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, cloro o ciano;

R6 es hidrógeno, metilo o cloro;

en el que al menos uno de R1, R2, R3, R4 o R5 es un grupo distinto de hidrógeno;

X es -CH2-, -CH2-CH2- o -CH(CH3)-;

en el que cuando R1 es metilo, R6 es hidrógeno o cloro, y cuando R6 es metilo, R1 es hidrógeno o cloro;

en donde, cuando R2 es cloro, R4 es hidrógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi o ciano,

y cuando R4 es cloro, R2 es hidrógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi o ciano;

R6 es hidrógeno y R7 es alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-6; 0 R6 y R7 junto con el atomo de nitrógeno at que estan unidos forman un sistema de anillo saturado B, en el que B se selecciona entre

a) un anillo heterocidico monociclico de 4 a 7 miembros,

b) un sistema de anillos biciclico condensado de 5 a 10 miembros;

c) un sistema de anillo heterociclico monociclico enlazado por puentes de 4 a 7 miembros; y

d) un sistema de anillo espiro de 7 a 11 miembros;

Compuestos tetrazol como bloqueadores de canales de caldo Campo técnico

La presente invención se refiere a novedosos compuestos de tetrazol; a procesos para su preparación; a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos; y al uso de los compuestos en terapia para el tratamiento de enfermedades en las que el bloqueo de los canales de calcio Cav2.2 es beneficioso, es decir, en particular para tratar el dolor.

Antecedentes

Los canales de caldo activados por voltaje Cav2.2 (de tipo N) pre-sinápticos del asta dorsal de la médula espinal modulan la liberación de neurotransmisores clave pro-nociceptivos tales como glutamato, sustancia P (SP) y péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP), lo que indica el posible uso terapéutico de los bloqueadores de los canales de calcio Cav2.2 como analgésicos.

Las oü-conotoxinas peptídicas, aisladas del veneno de caracoles cónicos, han demostrado ser selectivos para los canales de calcio Cav2.2 y pueden bloquear la liberadón de SP en la médula espinal (Smith et al. (22) Pain, 96: 119-127). Además, se ha demostrado que son antinociceptivos en modelos animales de dolor crónico tras la administración intratecal (Bowersox et al. (1996) Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 279: 1243-1249; Smith et al. (22) citada anteriormente), y han demostrado ser eficaces analgésicos en el uso clínico, particularmente en el tratamiento del dolor neuropático (Brose et al. (1997) Clinical Journal of Pain, 13: 256-259).

Winquist et al. han demostrado que los canales CaJ2.2 pueden ofrecer la posibilidad de reducir la señalización neuronal, tratando de este modo trastornos, tales como dolor. Sin embargo, cuestiones de efectos secundarios pueden ejercer un impacto sobre el éxito de dicha estrategia (Winquist et al. (25) Biochemical Pharmacology, 7: 489-499). Se han publicado numerosos artículos de revistas acerca del efecto de inhibidores naturales de los canales Cav2.2 (véase Bowersox et al. (1996) Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 279(3):1243- 1249; Scott et al. (22) European Journal of Pharmacology 451 (3):279-286). Además, se han publicado diversos artículos de revistas sobre la caracterización fenotípica de ratones transgénicos que carecen del gel Cav2.2 (véase Saegusa et al. (21) EMBO J. 2(1):2349-2356; Kim et al. (21) Mol. Cell Neurosa. 18(2):235-245.). Estos artículos confirman la postura de que la inhibición tónica de Cav2.2 puede producir efectos secundarios cardiovasculares (hipotensión) y en el sistema nervioso centrar SNC (sedación) a concentraciones terapéuticas.

Debido a estos inconvenientes de los inhibidores de Cav2.2 tónicos, el objeto de la invención es proporciona una clase alternativa de antagonistas de Ca«2.2: un bloqueador Ca«2.2 dependiente del estado o uso, que tiene la posibilidad de inhibir selectivamente canales muy activos contribuyendo a la patofisiología del dolor crónico moderando al mismo tiempo las contribuciones del Cav2.2 a niveles de actividad fisiológicos más amplios dentro del sistema nervioso periférico y central. Por lo tanto, el objeto de la invención es identificar nuevos compuestos para su uso en terapia que bloqueen preferentemente los canales de calcio Cav2.2 en condiciones de excitabilidad neuronal aumentada, denominados también bloqueadores dependientes del uso, y como es el caso en los síndromes del dolor crónico.

El documento WO 26/86229 (Abbott Laboratories) se refiere a derivados de tetrazol para el tratamiento del dolor neuropático, dolor inflamatorio crónico, inflamación, de neurodegeneración y de promoción de la neurorregeneración. El documento US29/163545 (Universidad de Rochester) describe derivados de tetrazol y se refiere a métodos para alterar la longevidad de organismos eucariotas.

El documento WO 27/118323 se refiere a derivados de isoxazol como bloqueadores de canales de calcio.

Los siguientes compuestos de tetrazol están comercialmente disponibles: 4-{[1-(4-clorofenil)-1H-tetrazol-5- iljmetiljmorfolina (N° de registro CAS 33348-27-8), hidrocloruro de 4-({1-[3-(trifluorometil)fenil]-1 H-tetrazol-5- il}metil)morfolina (N° de registro CAS 1354947-55-9), 4-({1-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-tetrazol-5-il}met¡l)morfolina (N° de registro CAS 38651-98-9), 4-{[1-(3,4-diclorofenil)-1H-tetrazol-5-il]metil}morfolina (N° de registro CAS 332376-93- 9), 1-{[1-(4-clorofenil)-1H-tetrazol-5-il]metil}-4-(metilsulfonil)piperazina (N° de registro CAS 149481-99-3), 1-{[1-(4- clorofenil)-1H-tetrazol-5-il]metil}-4-(prop¡lsulfonil)piperazina (N° de registro CAS 149482-15-6); 1-{[1-(3,4-

didorofenil)-1H-tetrazol-5-il]metil}piperidina (N° de registro CAS 332377-1-2); 4-{[1-(4-clorofenil)-1H-tetrazol-5- iljmetiljmorfolina (N° de registro CAS 33348-27-8); 1-{[1-(4-clorofenil)-1H-tetrazol-5-il]metil}-4-metilpiperidina (N° de registro CAS 33348-34-7); 1-{[1-(4-clorofen¡l)-1H-tetrazol-5-il]metil}piperidina (N° de registro CAS 33348-2-1); 1- {[1-(4-clorofenil)-1H-tetrazol-5-il]metil}-4-(etilsulfonil)piperazina (N° de registro CAS 149482-7-6); 1-{[1-(4- clorofenil)-1H-tetrazol-5-¡l]metil}-2-met¡lp¡peridina (N° de registro CAS 799274-88-7); 1-{[1-(4-clorofenil)-1H-tetrazol-5- iljmetiljpiperazina (N° de registro CAS 115194-67-9); 1 -(4-clorofenil)-5-(1-pirrolidinilmetil)-1 H-tetrazol (N° de registro CAS 33341-66-5); 1-{[1-(4-clorofenil)-1 H-tetrazol-5-il]metil}-4-metilpiperazina (N° de registro CAS 33341-68-7) o 1- {[1-(4-clorofenil)-1H-tetrazol-5-il]metil}hexahidro-1H-azepina (N° de registro CAS 12357-19-8).

Compendio de la invención

En un primer aspecto, se proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal del mismo:

A

(I)

en la que A es

R1 es hidrógeno, metilo o cloro;

R2 es hidrógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, doro o ciano;

R3 es hidrógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, cloro, bromo, -S-CH3, -SCValquilo C1.3 o - SF5;

R4 es hidrógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, doro o daño;

R5 es hidrógeno, metilo o doro;

en el que al menos uno de R1, R2, R3, R4 o R5 es un grupo distinto de hidrógeno;

X es -CH2-, -CH2-CH2- o -CH(CH3)-;

en el que cuando R1 es metilo, R5 es hidrógeno o doro, y cuando R5 es metilo, R1 es hidrógeno o doro;

en el que cuando R2 es doro, R4 es hidrógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi o ciano, y cuando R4 es cloro, R2 es hidrógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi o ciano;

R6 es hidrógeno y R7 es alquilo C1.5 o acloalquilo C«; o R6 y R7 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un sistema de anillo saturado B, en el que B se selecciona entre

a) un anillo heterocídico monocídlco de 4 a 7 miembros,

b) un sistema de anillos bicíclico condensado de 5 a 1 miembros;

c) un sistema de anillo heterocídico monocídico enlazado por puentes de 4 a 7 miembros; y

d) un sistema de anillo espiro de 7 a 11 miembros;

cuyo sistema de anillos B está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes selecdonados independientemente entre halógeno, oxo, alquilo C1-3, daño, -S2-alquilo C1.3, haloalquilo Ci.3y-CO-alquilo C1.3;

con la condidón de que el compuesto no sea 4-{[1-(4-dorofenil)-1 H-tetrazol-5-il]metil}morfolina, hidrodoruro de 4- ({1-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-tetrazol-5-il}metil)morfolina, 4-({1-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-tetrazol-5-

il}metil)morfolina, 4-{[1-(3,4-didorofenil)-1 H-tetrazol-5-il]metil}morfolina, 1-{[1-(4-clorofenil)-1 H-tetrazol-5-il]metil}- 4-(metilsulfonil)piperazina, 1-{[1-(4-clorofenil)-1H-tetrazol-5-il]metil}-4-(propilsulfonil)piperazina; 1-{[1-(3,4- didorofenil)-1 H-tetrazol-5-il]metil}piperidina; 4-{[1-(4-dorofenil)-1 H-tetrazol-5-il]metil}morfolina; 1-{[1-(4-dorofenil)- 1H-tetrazol-5-il]metil}-4-metilpiperidina; 1-{[1-(4-clorofenil)-1H-tetrazol-5-il]metil}piperidina; 1-{[1-(4-dorofenil)-1H- tetrazol-5-il]metil}-4-(etilsulfonil)piperazina; 1-{[1-(4-dorofenil)-1H-tetrazol-5-il]metil}-2-metilpiperidina; 1-{[1-(4- clorofenil)-1 H-tetrazol-5-il]metil}piperazina; 1-(4-dorofenil)-5-(1-p¡rrolidin¡lmetil)-1 H-tetrazol; 1-{[1-(4-clorofenil)-1 H- tetrazol-5-il]metil}-4-metilp¡perazina o 1-{[1-(4-dorofenil)-1H-tetrazol-5-il]metil}hexahidro-1H-azepina.

En un segundo aspecto, se proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del

mismo, para su uso en terapia, en la que A es

R1 es hidrógeno, metilo o cloro;

R2 es hidrógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, doro o daño;

R3 es hidrógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, doro, bromo, -S-CH3, -S2-alquilo C1.3 o - SFs;

R4 es hidrógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, doro o ciano;

R5 es hidrógeno, metilo o cloro;

en el que al... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I), o una sal del mismo:

A

(D

en donde

A es

R

R

o

R1 es hidrógeno, metilo o cloro;

R2 es hidrógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, cloro o ciano;

R3 es hidrógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, cloro, bromo, -S-CH3, -S2-alquilo C1.3 o -

R4 es hidrógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, cloro o ciano;

R5 es hidrógeno, metilo o cloro;

en el que al menos uno de R1, R2, R3, R4 o R5 es un grupo distinto de hidrógeno;

X es -CH2-, -CH2-CH2- o -CH(CHa)-;

en el que cuando R1 es metilo, R5 es hidrógeno o cloro, y cuando R5 es metilo, R1 es hidrógeno o cloro; en donde, cuando R2 es cloro, R4 es hidrógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi o ciano, y cuando R4 es cloro, R2 es hidrógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi o ciano;

R6 es hidrógeno y R7 es alquilo C1-5 o cicloalquilo C^; o R6 y R7 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un sistema de anillo saturado B, en el que B se selecciona entre

a) un anillo heterocíclico monocíclico de 4 a 7 miembros,

b) un sistema de anillos bicíclico condensado de 5 a 1 miembros;

c) un sistema de anillo heterocíclico monocíclico enlazado por puentes de 4 a 7 miembros; y

d) un sistema de anillo espiro de 7 a 11 miembros;

cuyo sistema de anillos B está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, oxo, alquilo C1-3, ciano, -SO^alquilo C1-3, haloalquilo Ci.3y-CO-alquilo C1.3;

con la condición de que el compuesto no sea 4-{[1-(4-clorofenil)-1H-tetrazol-5-il]metil}morfolina, hidrocloruro de 4- ({1-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-tetrazol-5-il}metil)morfolina, 4-({1-[3-(trifluorometil)fenil}-1H-tetrazol-5-

il}metil)morfolina, 4-{[1-(3,4-diclorofenil)-1H-tetrazol-5-il]metil}morfolina, 1-{[1-(4-clorofenil)-1H-tetrazol-5-il]metil}- 4-(metilsulfonil)piperazina, 1-{[1-(4-clorofenil)-1H-tetrazol-5-il]met¡l}-4-(propilsulfonil)p¡peraz¡na; 1-{[1-(3,4- diclorofenil)-1 H-tetrazol-5-il]metil}piperidina; 4-{[1-(4-clorofenil)-1 H-tetrazol-5-il]metil}morfolina; 1 -{[1 -(4-clorofenil)- 1 H-tetrazol-5-i I] m eti l}-4-m eti I p¡ perid i na; 1-{[1-(4-clorofenil)-1H-tetrazol-5-il]metil}piper¡d¡na; 1-{[1-(4-clorofenil)-1H- tetrazol-5-il]metll}-4-(etilsulfon¡l)p¡perazina; 1-{[1-(4-clorofenil)-1H-tetrazol-5-il]metil}-2-metilpiperid¡na; 1-{[1-(4- clorofenil)-1H-tetrazol-5-il]metil}piperazina; 1-(4-clorofenil)-5-(1-pirrolidinilmet¡l)-1 H-tetrazol; 1-{[1-(4-clorofenil)-1H- tetrazol-5-il]metll}-4-metilplperaz¡na o 1-{[1-(4-clorofenil)-1 H-tetrazol-5-il]metil}hexahidro-1 H-azepina.

SF5;

2. Un compuesto o sal según la reivindicación 1 de la fórmula (la)

(la)

en la que

R1 es hidrógeno, metilo o cloro;

R2 es hidrógeno o trifluorometilo;

R3 es hidrógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi o cloro;

R4 es hidrógeno o trifluorometilo;

R5 es hidrógeno, metilo o cloro;

X es -CHr o -CH2-CH2-;

en el que cuando R1 es metilo, R5 es hidrógeno o cloro, y cuando R5 es metilo, R1 es hidrógeno o cloro;

R6 es hidrógeno y R7 es alquilo Cu; o R6 y R7 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterociclilo de 5 a 6 miembros o un grupo 2,8-diazaespiro[4,5]decan-1-ona, estando ambos sin sustituir o sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, oxo y alquilo Cu; con la condición de que el compuesto no sea 4-{[1-(4-clorofenil)-1H-tetrazol-5-il]metil}morfolina, hidrocloruro de 4-({1-[3- (trifluorometil)fenil]-1 H-tetrazol-5-il}metll)morfolina o 4-({1-[3-(trifluorometil)fenil]-1 H-tetrazol-5-il}metil)morfolina.

3. Un compuesto o sal según la reivindicación 1 o 2, en donde

R6 es hidrógeno y R7 es alquilo o cicloalquilo C3-6; o R6 y R7 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un sistema de anillo saturado B, en el que B se selecciona entre

a) un anillo heterocíclico monocíclico de 4 a 7 miembros,

b) un sistema de anillos bicíclico condensado de 5 a 1 miembros;

c) un sistema de anillo heterocíclico monocíclico enlazado por puentes de 4 a 7 miembros; y

d) un sistema de anillo espiro de 7 a 11 miembros; cuyo sistema de anillos B está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, oxo, alquilo C1.3, ciano, -S2-alquilo C1-3 y haloalquilo C1-3;

con la condición de que el compuesto no sea:

dihidrocloruro de 4-{5-[(3,4-dimetil-1-piperazinil)metil]-1 H-tetrazol-1-il}benzonitrilo; dihidrocloruro de 4-(5-{[4-(1-metiletil)-1-piperazinil]metil}-1H-tetrazol-1-il)benzonitrilo; o dihidrocloruro de 4-{5-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1 H-tetrazol-1-il}benzonitrilo.

4. Un compuesto o sal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde

R6 y R7 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un sistema de anillo saturado B, en el que B se selecciona entre

a) un anillo heterocíclico monocíclico de 4 a 7 miembros,

b) un sistema de anillos bicíclico condensado de 5 a 1 miembros;

c) un sistema de anillo heterocíclico monocíclico enlazado por puentes de 4 a 7 miembros; y

d) un sistema de anillo espiro de 7 a 11 miembros;

cuyo sistema de anillos B está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, oxo, alquilo Ci_3, ciano, -SCValquilo Ci-3y haloalquilo Ci_3.

5. Un compuesto o sal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde

R6 y R7 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un sistema de anillo saturado B, en el que B se selecciona entre

a) un anillo heterocíclico monoclclico de 4 a 7 miembros,

b) un sistema de anillos bicíclico condensado de 5 a 1 miembros; y

c) un sistema de anillo heterocíclico monocíclico enlazado por puentes de 4 a 7 miembros;

cuyo sistema de anillos B está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, oxo, alquilo Ci_3, ciano, -SCValquilo C1-3 y haloalquilo Ci_3,

6. Un compuesto o sal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R6 y R7, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un sistema de anillo saturado B, en el que B se selecciona entre

a) un anillo heterocíclico monocíclico de 4 a 7 miembros seleccionado entre

- anillo pirrolidina,

- anillo morfolina,

- anillo tiomorfolina,

- anillo piperazina, y

- anillo azetidina,

b) un sistema de anillos bicíclico condensado de 5 a 1 miembros seleccionado entre

- grupo octahidropirrolo[1,2-a]pirazina,

- grupo hexahidro-2H-isotiazolo[2,3-a]pirazina, y

- grupo octahidro-pirido[1,2-a]pirazina,

c) un sistema de anillos heterocíclico monocíclico enlazado por puentes de 4 a 7 miembros seleccionado entre

- grupo 2-oxa-5-azabiciclo[2,2,1]heptano, y

- grupo 2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptano;

cuyo sistema de anillos B está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, oxo, alquilo C1-3, ciano, -SOralquilo C1-3 y haloalquilo C1-3.

7. Un compuesto o sal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde R1 es hidrógeno o metilo.

8. Un compuesto o sal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde R2 es trifluorometilo o cloro.

9. Un compuesto o sal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde R3 es hidrógeno, trifluorometilo o ciano.

1. Un compuesto o sal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde R5 es hidrógeno o metilo.

11. Un compuesto o sal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1, en donde X es -CH2-

12. Un compuesto o sal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde un compuesto o una sal se selecciona entre:

5-[((3,3-Difluoro-1-pirrolidinil)metil]-1-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-tetrazol;

(cis)-2,6-Dimetil-4-({1-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-tetrazol-5-il}metil)morfolina;

(cis)-2,6-Dimetil-4-({1-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-tetrazol-5-il}metil)morfolina;

4-({1 -[4-(T rifluorometil)fenil]-1 H-tetrazol-5-il}metil)morfoli na;

4- ({1-[2-doro-4-(trifluorornetil)fen¡l]-1H-tetrazol-5-il}metil)morfol¡na;

5- [2-(3,3-D¡fluoro-1-p¡rrol¡d¡n¡l)et¡l]-1-[4-(trifluorometil)fen¡l]-1H-tetrazol; 5-((1-pirrolidinilmetil)-1-(4-(trifluorometil)fen¡l]-1 H-tetrazol; N-({1-[4-(Trifluoromet¡l)fen¡l]-1H-tetrazol-5-¡l}met¡l)-2-propanamina;

Hidrodoruro de 4-((2-{1-[4-(trifluoromet¡l)fenil]-1 H-tetrazol-5-il}etil)morfolina;

4-{[1-(2,4-Didorofen¡l)-1H-tetrazol-5-il]metil}morfolina;

(ds)-4-(5-{[2,6-D¡met¡l-4-morfolin¡l]met¡l}-1H-tetrazol-1-¡l)benzonitrilo;

8-({1-[3-(Tr¡fluorometil)fenil]-1H-tetrazol-5-il}metil)-2,8-d¡azaesp¡ro[4,5]decan-1-ona;

(ds)-4-{[1-(4-dorofenil)-1H-tetrazol-5-¡l]metil)-2,6-dimet¡lmorfolina;

4-[((1-{4-[(Tr¡fluorometil)oxi]fen¡l}-1H-tetrazol-5-¡l)met¡l]morfol¡na;

1,1-D¡óx¡do de 4-({1-[3-(trifluorometil)fen¡l]-1H-tetrazol-5-il)met¡l)tiomorfol¡na; (ds)-2,6-Dimet¡l-4-(2-{1-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-tetrazol-5-¡l}etil)morfolina;

4-{5-[(3,3-D¡fluoro-1 -pirrolidinil)metil]-1 H-tetrazol-1 -iljbenzonitrilo;

1-((4-dorofenil)-5-[(3,3-difluoro-1-pirrolidinil)met¡l]-1 H-tetrazol;

Hidrodoruro de 1-({1-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-tetrazol-5-il}metil)-3-pirrolidincarbonitrilo;

Hidrodoruro de (3R)-3-metil-4-({1-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-tetrazol-5-il}metil)morfolina; (c¡s)-2,6-Dimetil-4-({1-[4-(metiltio)fenil]-1H-tetrazol-5-il}metil)morfolina;

Hidrodoruro de 4-((5-{[cis-2,6-d¡met¡l-4-morfolinil]met¡l)-1 H-tetrazol-1-¡|)-3-metilbenzonitrilo;

Hidrodoruro de (3R)-3-metil-4-({1-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-tetrazol-5-il}metil)morfolina;

3.3- Dimetil-4-({1-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-tetrazol-5-il}metil)morfolina; 4-((5-{[ds-2,6-Dimetil-4-morfolinil]metil}-1H-tetrazol-1-il)-2-(trifluorometil)benzonitrilo;

Dihidrodoruro de 1-metil-4-({1-[4-(trifluorometil)fenil]-1 H-tetrazol-5-il}metil)piperazina; 3-Metil-4-({1-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-tetrazol-5-il}metil)-2-piperazinona;

1.3- Dimetil-4-({1-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-tetrazol-5-il}metil)-2-piperazinona;

Hidrodoruro de 4-[5-(4-morfolinilmetil)-1 H-tetrazol-1-il]-2-(trifluorometil)benzonitrilo;

3- Metil-1-(1-metiletil)-4-({1-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-tetrazol-5-il}metil)-2-piperazinona;

4- ({1-[3-(Trifluorometil)fenil]-1H-tetrazol-5-il}metil)-2-piperazinona; 4-((5-{[(cis)-2,5-Dimetil-1-pirrolidinil]metil}-1 H-tetrazol-1-il)benzonitrilo; 4-({1-[5-(Trifluorometil)-2-piridinil]-1H-tetrazol-5-il}metil)morfolina;

Hidrodoruro de (3S)-3-metil-4-({1-[4-(trifluorometil)fenil]-1 H-tetrazol-5-il}metil)morfolina; 4-((1-{1-[4-(Triflu°rometil)fen¡l]-1H-tetrazol-5-il}etil)morfolina;

4-((5-{[(3R)-3-Metil-4-morfolinil]metil}-1 H-tetrazol-1-il)-2-(trifluorometil)benzonitrilo; (3R)-3-Metil-4-({1-[5-(trifluorometil)-2-piridinil]-1 H-tetrazol-5-il}metil)morfolina;

(1S,4S)-5-({1-[4-(Trifluorometil)fenil]-1H-tetrazol-5-il}metil)-2-oxa-5-azabiddo[2,2,1]heptanohidrodoruro; 4-{5-[(1S,4S)-2-Oxa-5-azab¡ddo[2,2,1]hept-5-ilmetil]-1H-tetrazol-1-il}-2-(trifluorometil)benzonitrilo; Hidrodoruro de 1,2,2-trimetil-4-({1-[3-(trifluorometil)fenil]-1 H-tetrazol-5-il}metil)piperazina; 1-({1-[4-(Trifluorometil)fenil]-1H-tetrazol-5-il}metil)piperazina;

1-((et¡lsulfon¡l)-4-({1-[4-(tr¡fluorometil)fenil]-1H-tetrazol-5-il}met¡l)p¡peraz¡na; 1-((et¡lsulfonil)~4-({1-[3-(tr¡fluorometil)fenil]-1 H-tetrazol-5-il}metil)piperazina; 4-((5-{[(2S)-2-(Tr¡fluorometil)-1-pirrolidin¡l]met¡l}-1 H-tetrazol-1-il)benzon¡trilo;

(15.45) -2-({1-[4-(Trifluoromet¡l)fenil]-1H-tetrazol-5-il}met¡l)-2,5-diazab¡c¡clo[2,2,1]heptano;

(1 S,4S)-2-(1-Metiletil)-5-({1-[4-(trifluoromet¡l)fenil]-1 H-tetrazol-5-il}metil)-2,5- d¡azabic¡clo[2,2,1]heptanoh¡drocloruro;

(3R)-1-etil-3-met¡l-4-({1-[4-(trifluorometil)fen¡l]-1H-tetrazol-5-¡l}met¡l)-2-p¡peraz¡nona; 4-{5-[(3,3-dimetil-4-morfolinil)metil]-1 H-tetrazol-1 -il}benzon¡tr¡lo;

Hidrodoruro de (3R)-4-[(1-{4-[(difluorometíl)oxi]fenil}-1 H-tetrazol-5-¡l)metil]-3-metilmorfolina;

Hidrodoruro de (ds)-4-{[1-(4-bromo-2-met¡lfen¡l)-1H-tetrazol-5-il]met¡l}-2,6-dimetilmorfolina;

Hidrodoruro de 4-[5-(1-pirrolidinilmetil)-1H-tetrazol-1-il]benzonitrilo;

Hidrodoruro de cis-4-{[1-(4-bromo-2-clorofenil)-1 H-tetrazol-5-iI]metil}-2,6-dimetiImorfolina;

(15.45) -5-({1-[5-(Trifluorometil)-2-piridinil]-1H-tetrazol-5-il}metil)-2-oxa-5-azabiddo[2,2,1]heptanohidrodoruro; Hidrodoruro de 3-((5-{[(ds)-2,6-dimetil-4-morfolinil]metii}-1 H-tetrazol-1-il)benzonitrilo;

Hidrodoruro de 4-{5-[(cidohex¡lamino)metil]-1 H-tetrazol-1-iljbenzonitrilo;

Hidrodoruro de 4-((5-{[(1-etilpropil)amino]metil}-1 H-tetrazol-1-il)benzonitrilo;

Hidrodoruro de N-({1-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-tetrazol-5-il}metil)ciclopentanamina;

Hidrodoruro de N-({1-[3-(trifluorometil)fenil]-1 H-tetrazol-5-il}metil)-3-pentanamina;

Hidrodoruro de (ds)-3,5-dimetil-4-({1-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-tetrazol-5-il}metil)morfolina;

Hidrodoruro de N-({1-[3-(trifluorometil)fenil]-1 H-tetrazol-5-il}metil)ddohexanamina;

Sal formiato de ds-1,2,6-tr¡met¡l-4-({1-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-tetrazol-5-il}metil)piperazina;

Dihidrocloruro de 1,2-dimetil-4-({1-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-tetrazol-5-il}metil)piperazina;

Hidrodoruro de 5-(1-azetídinilmetil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-1 H-tetrazol; 4-(5-{[(2S)-2-Metil-1-pirrolidinil]metil}-1H-tetrazol-1-il)benzonitrilo;

Dihidrocloruro de 2-({1-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-tetrazol-5-il}metil)octahidropirrolo[1,2-a]pirazina; 1-(Metilsulfonil)-4-({1-[4-(trifluoromet¡l)fenil]-1 H-tetrazol-5-il}metil)piperazina;

1- (Metilsulfonil)-4-({1-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-tetrazol-5-il}metil)piperazina;

4- (5-{[(2R)-2-(Trifluorometil)-1-pirrol¡d¡nil]metil}-1H-tetrazol-1-il)benzonitr¡lo;

2- ({1-[4-(Trifluorometil)fenil]-1H-tetrazol-5-il}metil)hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-6(2H)-ona¡

5- (1-Azetidinilmetil)-1 -[3-(trifluorometil)fenll]-1 H-tetrazol;

(8aR)-2-({1-[4-(Trifluorometil)fenil]-1H-tetrazol-5-il}metil)octah¡drop¡rrolo[1,2-a]piraz¡na;

8a-(Fluorometil)-2-({1-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-tetrazol-5-il}metil)octahidropirrolo[1,2-a]pirazina;

1.1- Dióxido de 5-({1-[4-(trifluorometil)fenil]-1 H-tetrazol-5-il}metil)hexahidro-2H-isotiazolo[2,3-a]pirazina;

1.1- Dióxido de 5-({1-[3-(tr¡fluorometil)fenil]-1H-tetrazol-5-¡l}metil)hexahidro-2H-isotiazolo[2,3-a]pirazina; 2-({1-[4-(Trifluorometil)fenil]-1H-tetrazol-5-il}metil)octahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina;

Dihidrodoruro de 4-{5-[(3,4-dimetil-1 -piperazinil)metil]-1 H-tetrazol-1-il}benzonitrilo;

dihidrocloruro de 4-(5-{[4-(1-metiletil)-1-piperazinil]metil}-1 H-tetrazol-1-il)benzonitrilo;

Dihidrocloruro de 4-{5-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1 H-tetrazol-1-il}benzon¡trilo;

1 -Etil-3-met¡l-4-({1 -[3-(trifluoromet¡l)fen¡l]-1 H-tetrazol-5-il}met¡l)-2-p¡peraz¡nona; 1-Met¡l-4-({1-[3-(tr¡fIuoromet¡l)fen¡l]-1H-tetrazol-5-¡l}met¡l)-2-piperazinona;

1-etil-4-({1-[3-(trifluorometil)fen¡l]-1 H-tetrazol-5-¡l}metil)-2-piperaz¡nona;

1-(1-Metilet¡l)-4-({1-[3-(trifluoromet¡l)fen¡l]-1 H-tetrazol-5-¡l}metil)-2-piperazinona; (3S)-3-Met¡l-1-(1-met¡letil)-4-({1-[4-(trifluoromet¡l)fen¡l]-1H-tetrazol-5-¡l}met¡l)-2-p¡perazinona; (3R)-1,3-Dimetil-4-({1-[4-(trifluoromet¡l)fen¡l]-1H-tetrazol-5-il}metil)-2-p¡perazinona; (3R)-3-Metil-1-(1-metilet¡l)-4-({1-[4-(trifluorometil)fen¡l]-1H-tetrazol-5-¡l}met¡l)-2-p¡peraz¡nona;

Hidrocloruro de 1-et¡l-2,2-d¡metil-4-({1-[3-(trifluoromet¡l)fen¡l]-1H-tetrazol-5-¡l}met¡l)piperaz¡na;

Hidrocloruro de (2R)-4-etil-2-metil-1-({1-[3-(trifluorometil)fenil]-1 H-tetrazol-5-il}metil)piperazina;

Hidrocloruro de (2R)-2,4-dimetil-1-({1-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-tetrazol-5-il}metil)piperazina;

Hidrocloruro de (2R)-2-metil-4-(1-metiletil)-1-({1-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-tetrazol-5-il}metil)piperazina; Hidrocloruro de 1-etil-4-({1-[4-(trifluorometil)fenil]-1 H-tetrazol-5-il}metil)piperazina;

Hidrocloruro de 1-(1-metiletil)-4-({1-[4-(trifluorometil)fenil]-1 H-tetrazol-5-il}metil)piperazina;

Hidrocloruro de (1S,4S)-2-etil-5-({1-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-tetrazol-5-il}metil)-2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptano;

(1S,4S)-2-Metil-5-({1-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-tetrazol-5-il}metil)-2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptanohidrocloruro; Dihidrocloruro 3,3-dimetil-1-({1-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-tetrazol-5-il}metil)piperazina;

Dihidrocloruro de 3-metil-1-({1-[4-(trifluorometil)fenil]-1 H-tetrazol-5-il}metil)piperazina; 4-[5-(1-Piperazinilmetil)-1H-tetrazol-1-il]-2-(trifluorometil)benzonitrilo;

4-{5-[(4-Acetil-1-piperaziniI)metiI]-1 H-tetrazol-1-il}-2-(trifluorometil)benzonitrilo;

Hidrocloruro de 4-[5-(3-oxa-8-azab¡ciclo[3l2,1]oct-8-ilmetil)-1H-tetrazol-1-il]-2-(trifluorometil)benzonitrilo;

3- {5-[(1S,4S)-2-Oxa-5-azabiciclo[2,2,1]hept-5-ilmetil)]-1 H-tetrazol-1 -il}-5-(trifluorometil)benzonitrilo;

4- [5-(2,8-Diazaespiro[4,5]dec-8-¡lmetil)-1H-tetrazol-1-¡l]-2-(tr¡fluorometil)benzonitr¡lo;

4-((5-{[4-(propilsulfonil)-1-piperazinil]metil}-1H-tetrazol-1-¡l)-2-(trifluorometil)benzonitrilo;

4-((5-{[cis-2,6-D¡met¡l-4-(metilsulfonil)-1-piperazinil]metil}-1H-tetrazol-1-il)-2-(trifluorometil)benzonitr¡lo;

Dihidrocloruro de 1,2-dimetil-4-({1-[4-(trifluorometil)fenil]-1 H-tetrazol-5-il}metil)piperazina;

Hidrocloruro de (1 S,4S)-5-({1-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenll]-1 H-tetrazol-5-il}metil)-2-oxa-5-

azabiciclo[2,2,1]heptano;

4-({1-[4-cloro-3-(trifluoromet¡l)fenil]-1H-tetrazol-5-il}met¡l)morfolina;

1-{[1-(3,4-Diclorofenil)-1H-tetrazol-5-il]metil}-4-(metilsulfonil)piperazina;

1,1-Dióxido 4-{[1-(3,4-diclorofenil)-1H-tetrazol-5-il]metil}tiomorfolina; (2R)-1-{[1-(4-clorofenil)-1H-tetrazol-5-il]metil}-2-metil-4-(metilsulfonil)piperazina;

(2S)-4-{[1-(4-clorofenil)-1 H-tetrazol-5-il]metil}-2-metil-1-(metilsulfonil)piperazina;

Hidrocloruro de 4-((5-{[(2R)-2-metil-1-pirrolidinil]metil}-1 H-tetrazol-1-il)benzonitrilo; (3R)-3-Metil-4-({1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1 H-tetrazol-5-il}metil)morfolina; 4-((5-{[4-(etilsulfonil)-1-p¡perazinil]metil}-1H-tetrazol-1-il)benzonitrilo; 4-{5-[(4-Metil-1-piperazinil)metil]-1H-tetrazol-1-il}-2-(trifluorometil)benzonitrilo;

1-[4-(Metilsulfonil)fenil]-5-{[(2S)-2-(trifluoromet¡l)-1-p¡rrol¡din¡l]metil}-1H-tetrazol;

4-((5-{[4-(etilsulfonil)-1-p¡perazinil]metil}-1H-tetrazol-1-il)-2-(tr¡fluoromet¡l)benzonitr¡lo;

4- [5-({4-[(1-Metilet¡l)sulfon¡l]-1-piperazinil}metil)-1 H-tetrazol-1-il]-2-(trifluorometil)benzonitr¡lo;

Hidrocloruro de 4-{5-[(4-met¡lhexah¡dro-1H-1,4-diazepin-1-il)metil]-1H-tetrazol-1-il}-2-(tr¡fluorometil)benzon¡trilo;

Hidrocloruro de 4-{5-[(2-metil-2,9-diazaespiro[5,5]undec-9-il)metil]-1 H-tetrazol-1-il}-2-(trífluorometil)benzonitrilo; Hidrocloruro de (1S,4S)-5-[(1-{4-[(Difluorometil)oxi]fenil}-1H-tetrazol-5-il)metil]-2-oxa-5-azabiciclo[2,2,1]heptano;

5- {5-[(1S,4S)-2-Oxa-5-azabiciclo[2,2,1]hept-5-ilmetil]-1H-tetrazol-1-il}-2-(trifluorometil)benzonitrilo;

(1S,4S)-5-({1-[4-(Pentafluoro-A6-sulfanil)fenil]-1H-tetrazol-5-il}metil)-2-oxa-5-azab¡c¡clo[2,2,1]heptano;

Hidrocloruro de 3-metil-4-[5-(4-morfolinilmetil)-1H-tetrazol-1-il]-2-(trifluorometil)benzonitrilo;

Hidrocloruro de 3-metil-4-{5-[(1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2,2,1]hept-5-ilmetil]-1H-tetrazol-1-il}-2-

(trifluorometil)benzonitrilo;

4- {5-[(1S,4S)-2-Oxa-5-azabiciclo[2,2,1]hept-5-ilmetil]-1H-tetrazol-1-il}-2-[(trifluoromet¡l)oxi]benzonitrilo; 1-((Metilsulfonil)-4-({1-[5-(trifluorometil)-2-pirid¡nil]-1H-tetrazol-5-il}metil)piperazina;

Hidrocloruro de 5-metil-4-[5-(4-morfolinilmetil)-1 H-tetrazol-1-il]-2-(trifluorometil)benzonitrilo;

Hidrocloruro de 5-metll-4-{5-[(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2,2,1]hept-5-ilmetil]-1 H-tetrazol-1-il}-2-

(trifluorometil)benzonltrilo;

1-((Metilsulfonil)-4-({1-[4-(pentafluoro-A6-sulfanil)fenil]-1H-tetrazol-5-il}met¡l)piperazina;

1,1-Dióxido de 4-({1-[4-(pentafluoro-A6-sulfanil)fenil]-1 H-tetrazol-5-¡l}metil)tiomorfol¡na;

5- ((5-{[4-(Metilsulfonil)-1-piperazinil]metil}-1H-tetrazol-1-¡l)-2-(trifluoromet¡l)benzonitrilo;

1-((Etilsulfonil)-4-({1-[5-(trifluorometil)-2-pirid¡n¡l]-1H-tetrazol-5-il}metil)piperazina;

1-[((1-{4-[(D¡fluorometil)oxi]fenil}-1H-tetrazol-5-il)metil]-4-(etilsulfonil)p¡perazina;

4-((Metilsulfonil)-1-({1-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-tetrazol-5-il}met¡l)p¡peridina;

4-{5-[8-Oxa-3-azabiciclo[3,2,1]oct-3-ilmet¡l]-1H-tetrazol-1-il}-2-(trifluorometil)benzonitrílo;

(1R,5S)-8-[(1-{4-[(Difluorometil)oxi]fenil}-1H-tetrazol-5-il)met¡l]-3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]octano;

(3S)-1,3-Dimetil-4-({1-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-tetrazol-5-il}metil)-2-p¡peraz¡nona;

(3S)-1-Etil-3-metil-4-({1-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-tetrazol-5-il}metil)-2-p¡perazinona;

Dihidrocloruro de 4-{5-[(2-metil-2,8-diazaespiro[4,5]dec-8-il)met¡l]-1H-tetrazol-1-il}-2-(trifluorometil)benzon¡trilo;

4-{5-[(4-Propanoil-1-piperazinil)metil]-1H-tetrazol-1-il}-2-(trifluorometil)benzon¡trilo;

4-((5-{[4-(2-Metilpropanoil)-1-piperazinil]metil}-1H-tetrazol-1-il)-2-(trifluorometil)benzonitr¡lo;

Dihidrocloruro de 4-( (5-{[2-( 1 -m eti I eti l)-2,8-d i azaespi ro[4,5] dec-8-i I ] m eti I}-1 H-tetrazol-1 -i I) -2-

(trifluorometil)benzonitrilo.

13. Un compuesto o sal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde la sal es farmacéuticamente aceptable.

14. Un compuesto o sal según la reivindicación 13 e inclusiva de compuestos 4-{[1-(4-clorofenil)-1H-tetrazol-5- 35 il]metil}morfolina, hidrocloruro de 4-({1-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-tetrazol-5-il}metil)morfolina, 4-({1-[3-

(trifluorometil)fenil]-1H-tetrazol-5-il}metil)morfolina, 4-{[1-(3,4-diclorofenil)-1H-tetrazol-5-il]met¡l}morfolina, 1-{[1-(4- clorofenil)-1H-tetrazol-5-il]metil}-4-(metilsulfonil)p¡perazina, 1-{[1-(4-clorofenil)-1H-tetrazol-5-il]metil}-4-

(propilsulfonil)piperazina; 1-{[1-(3,4-diclorofenil)-1H-tetrazol-5-il]metil}piperldina; 4-{[1-(4-clorofenil)-1H-tetrazol-5- il]metil}morfolina; 1-{[1-(4-clorofenil)-1 H-tetrazo l-5-i I] m eti l}-4-m eti I pi pe ri d i n a; 1-{[1-(4-clorofenil)-1 H-tetrazol-5-

iljmetiljpiperidina; 1-{[1-(4-clorofenil)-1H-tetrazol-5-il]metil}-4-(etilsulfonil)piperazina; 1 -{