Derivados de piperazina utilizados como moduladores de los canales de calcio Cav2.2.

Un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este,

para uso en terapia donde:m y n se seleccionan independientemente de 0, 1 y 2;

cuando está presente, cada R1 se selecciona independientemente de alquiloC1-4, alcoxiC1-4, cicloalquiloC3-6, ciano,NR1aR1b y halógeno;

R1a y R1b se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquiloC1-4, cicloalquiloC3-6 y un heterociclilo de 4 a 6miembros; o R1a y R1b junto con un átomo de nitrógeno al que se enlazan forman un anillo heterocíclico de 4 a 6miembros;

cuando está presente, cada R2 es alquiloC1-4;

R3 es hidrógeno, halógeno, ciano, haloalquiloC1-4 o haloalcoxiC1-4;

R4 es hidrógeno o alquiloC1-4;

R5 es hidrógeno, halógeno, ciano, haloalquiloC1-4 o haloalcoxiC1-4;

R6 es hidrógeno, halógeno, ciano, haloalquiloC1-4 o haloalcoxiC1-4;

de forma tal que al menos 1 de R3, R4, R5 y R6 sea un grupo diferente a hidrógeno

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2009/059012.

Solicitante: Convergence Pharmaceuticals Limited.

Nacionalidad solicitante: Reino Unido.

Dirección: 90 High Holborn London WC1V 6XX REINO UNIDO.

Inventor/es: BESWICK, PAUL, JOHN, NICHOLSON, NEVILLE HUBERT, VILE,SADIE, HEER,Jag Paul, CAMPBELL,ALISTER, CRIDLAND,ANDREW PETER, GLEAVE,ROBERT JAMES, PAGE,LEE WILLIAM.

Fecha de Publicación: 1 de Marzo de 2013.

Clasificación Internacional de Patentes:

A61K31/44 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Piridinas no condensadas; Sus derivados hidrogenados.
A61K31/4402 A61K 31/00 […] › sustituidos unicamente en posición 2, p. ej. feniramina, bisacodil.
A61K31/4409 A61K 31/00 […] › sustituidos unicamente en posición 4, p. ej. isoniazida, iproniazida.
A61P25/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso.
C07D213/81 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 213/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros, no condensados con otros ciclos, con un átomo de nitrógeno como el único heteroátomo del ciclo y tres o más enlaces dobles entre miembros cíclicos o entre miembros cíclicos y miembros no cíclicos. › Amidas; Imidas.

PDF original: ES-2396962_T3.pdf

Fragmento de la descripción:

Derivados de piperazina utilizados como moduladores de los canales de calcio Cav2.2.

La presente invención se relaciona con nuevos derivados de piperazina; con procesos para su preparación; con composiciones farmacéuticas que contienen los derivados; y con el uso de los derivados en una terapia para tratar 5 enfermedades para las cuales el bloqueo de los canales de calcio Cav2.2 es beneficioso.

Los canales de calcio presinápticos activados por voltaje Cav2.2 (tipo N) en el asta dorsal de la médula espinal modulan la liberación de neurotransmisores pro-nociceptivos clave como glutamato, sustancia P (SP) y péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) , lo cual indica el posible uso terapéutico de los bloqueadores del canal de calcio Cav2.2 como analgésicos.

Las conotoxinas w peptídicas, aisladas del veneno de los caracoles cono, han demostrado ser selectivas para los canales de calcio Cav2.2 y pueden bloquear la liberación de SP en la médula espinal (Smith et al. (2002) Pain, 96: 119-127) . Asimismo, han demostrado ser antinociceptivos en modelos animales con dolor crónico después de la administración intrarraquídea (Bowersox et al. (1996) Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 279: 1243-1249; Smith et al. (2002) supra) , y han demostrado ser analgésicos efectivos en uso clínico, especialmente en el tratamiento del dolor neuropático (Brose et al. (1997) Clinical Journal of Pain, 13: 256-259) .

Asimismo, los canales de calcio Cav2.2 han demostrado ser importantes para la función neuronal normal (Winquist et al. (2005) Biochemical Pharmacology, 70: 489-499) . Por lo tanto, el objetivo es identificar nuevas moléculas que bloqueen preferentemente Cav2.2 en condiciones de mayor excitación neuronal, llamados bloqueadores dependientes del uso, como es el caso de los síndromes de dolor crónico.

La patente WO 2007/111921 (Amgen Inc) describe una serie de derivados de amida diaza heterocíclicos que se consideran útiles en el tratamiento de diabetes, obesidad y trastornos y afecciones relacionadas. La patente DE 10155684 (Bayer AG) describe una serie de 2-[[ (aminosulfonil) fenil]ureido]tiazoles como antibióticos. La patente WO 2008/024284 (Merck & Co) describe una serie de piperazinas sulfonadas como moduladores del receptor canabinoide-1 (CB1) que se consideran útiles en el tratamiento de, por ejemplo, la psicosis, trastornos cognitivos y la enfermedad de Alzheimer. Scapecchi et al (2004) Bioorganic & Medicinal Chemistr y 12, 71-85 describe estudios de la relación estructura – actividad en unifiram (DM232) y sunifiram (DM235) . Números de Registro CAS: 1180058-358; 1042866-25-0; 931606-33-6; 784166-25-2; 775313-70-7; 746645-00-1; y 333756-28-8, cada uno de los cuales divulga una serie de compuestos de fenilsulfonil-piperazinila disponibles para la venta.

La presente invención proporciona compuestos que son capaces de bloquear estos canales de calcio Cav2.2.

En un primer aspecto, se proporciona un compuesto de fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para su uso en terapia, donde:

m y n se seleccionan independientemente de 0, 1 y 2;

de estar presente, cada R1 se selecciona independientemente de alquiloC1-4, alcoxiC1-4, cicloalquiloC3-6, ciano, 35 NR1aR1b y halógeno;

R1a y R1b se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquiloC1-4, cicloalquiloC3-6 y un heterociclilo de 4 a 6 miembros;

o R1a y R1b junto con un átomo de nitrógeno al que se enlazan forman un anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros; de estar presente, cada R2 es alquiloC1-4; R3 es hidrógeno, halógeno, ciano, haloalquiloC1-4 o haloalcoxiC1-4;

R4 es hidrógeno o alquiloC1-4; R5 es hidrógeno, halógeno, ciano, haloalquiloC1-4 o haloalcoxiC1-4;

R6 es hidrógeno, halógeno, ciano, haloalquiloC1-4 o haloalcoxiC1-4;de forma tal que al menos 1 de R3, R4, R5 y R6 sea un grupo diferente a hidrógeno. En un segundo aspecto, se proporciona un compuesto de fórmula (I) , o una sal de este, donde m y n se seleccionan

independientemente de 0, 1 y 2; de estar presente, cada R1 se selecciona independientemente de alquiloC1-4, alcoxiC1-4, cicloalquiloC3-6, ciano, NR1aR1b y halógeno; R1a y R1b se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquiloC1-4, cicloalquiloC3-6 y un heterociclilo de entre 4 y 6 miembros; o R1a y R1b junto con un átomo de nitrógeno al que se enlazan forman un anillo heterocíclico de entre 4 y 6 miembros; de estar presente, cada R2 es alquiloC1-4; R3 es hidrógeno, halógeno, ciano, haloalquiloC1-4 o haloalcoxiC1-4; R4 es hidrógeno o alquiloC1-4; R5 es hidrógeno, halógeno, ciano, haloalquiloC1-4 o

haloalcoxiC1-4; R6 es hidrógeno, halógeno, ciano, haloalquiloC1-4 o haloalcoxiC1-4; de forma tal que al menos 1 de R3, R4, R5 y R6 sea un grupo diferente a hidrógeno; con la salvedad de que el compuesto no es 1-[ (4-clorofenil) sulfonil]-4-[ (6-metil-3-piridinil) carbonil]piperazina; 1-[ (5-bromo-3-piridinil) carbonil]-4-[ (4-clorofenil) sulfonil]piperazina; 1-[ (3-clorofenil) sulfonil]-4- (3-piridinilcarbonil) piperazina; 1-[ (5, 6-dicloro-3-piridinil) carbonil]-4{[4- (trifluorometil) fenil]sulfonil}piperazina; 1-[ (6-cloro-3-piridinil) carbonil]-4-{[4-cloro-3- (trifluorometil) fenil]sulfonil}piperazina; 1-[ (5, 6-dicloro-3-piridinil) carbonil]-4- ({4-[ (trifluorometil) oxi]fenil}sulfonil) piperazina; 1-[ (5-bromo-3-piridinil) carbonil]-4-{[4- (trifluorometil) fenil]sulfonil}piperazina; 1-[ (6-cloro-3-piridinil) carbonil]-4-{[4- (trifluorometil) fenil]sulfonil}piperazina; 1-{[4-cloro-3- (trifluorometil) fenil]sulfonil}-4- (3-piridinilcarbonil) piperazina; 1- (3-piridinilcarbonil) -4-{[3- (trifluorometil) fenil]sulfonil}piperazina; 1- (3- piridinilcarbonil) -4-{[4- (trifluorometil) fenil l] sulfonil}piperazina; 1- (3- piridinilcarbonil) -4- ({4-[ (trifluorometil) oxi]fenil} sulfonil}piperazina; 1-{[4-cloro-3- (trifluorometil) fenil]sulfonil}-4-[ (6-metil-3-piridinil) carbonil]piperazina; 1-[ (6-metil-3-piridinil) carbonil]-4- ({4-[ (trifluorometil) oxi]fenil} sulfonil) piperazina; 1-{[6- (metiloxi) -3-piridinil]carbonil}-4- ({4-[ (trifluorometil) oxi]fenil} sulfonil) piperazina; 4- ({4-[ (6-metil-3- piridinil) carbonil]-1-piperazinil}sulfonil) benzonitrilo; 1-{[4-cloro-3- (trifluorometil) fenil]sulfonil}-4-{[2- (etiloxi) -3-piridinil]carbonil}piperazina; 1-{[2- (etiloxi) -3- piridinil] carbonil }-4-{[4- (trifluorometil) fenil] sulfonil}piperazina; 1-{[2- ( etiloxi) -3- piridinil] carbonil}-4- ({4-[ (trifluorometil) oxi]fenil} sulfonil) piperazina; 1-[ (3-clorofenil) sulfonil]-4-{[2- (1-pirrolidinil) -3-piridinil]carbonil}piperazina; 4-[ (4-{[2- (1-pirrolidinil) -3-piridinil] carbonil }-1-piperazinil) sulfonil]benzonitrilo; 1-{[2- (etiloxi) -3- piridinil] carbonil}-4-[ (3-fluorofenil) sulfonil]piperazina; 1-{[2- ( etiloxi) -3- piridinil] carbonil}-4-[ (3-fluoroenil) sulfonil]piperazina; 1-[ (3-clorofenil) sulfonil]-4-{[2- (1- pirrolidinil) -3-piridinil]carbonil}piperazina; 1-[ (5, 6-dicloro-3- piridinil) carbonil]-4-[ (4-fluorofenil) sulfonil]piperazina; 1-[ (4-fluorofenil) sulfonil]-4-{[2- (1-pirrolidinil) -3-piridinil]carbonil}piperazina; 1-[ (3-fluorofenil) sulfonil]-4-{[2- (1-pirrolidinil) -3-piridinil]carbonil}piperazina; y

1. [ (5-bromo-3-piridinil) carbonil]-4-[ (4-clorofenil) sulfonil]piperazina.

Se entiende que en la fórmula (I) , cuando R1 está presente, puede adjuntarse a cualquier de los cuatro átomos de carbono posibles en el anillo piridilo.

Como se utiliza en la presente, el término “alquilo” (cuando se lo utiliza como grupo o como parte de un grupo) se refiere a una cadena de hidrocarburos recta o ramificada que contiene el número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo alquilo C1-6 significa una cadena de hidrocarburos recta o ramificada que contiene al menos 1 y al menos 6 átomos de carbono. Los ejemplos de alquilo, incluyen, a modo no taxativo: metilo (Me) , etilo (Et) , npropilo, i-propilo, t-butilo, n-hexilo e i-hexilo.

Como se utiliza en la presente, el término “alcoxi” (cuando se utiliza como un grupo o como parte de un grupo) se refiere a un grupo O-alquilo donde el alquilo se define como se mencionó anteriormente.

El término “halógeno” se utiliza en la presente para describir, salvo que se indique lo contrario, un grupo seleccionado de fluor (flúor) , cloro (cloro) , bromo (bromo) o yodo (yodo) . En una realización, el término “halógeno” se utiliza en la presente para describir, salvo que se indique lo contrario, un grupo seleccionado de cloro (cloro) o bromo (bromo) .

El término haloalquiloC1-4 como se utiliza en la presente se refiere a un grupo alquiloC1-4 como se define en la presente sustituido con uno o más grupos halógenos, por ejemplo,... [Seguir leyendo]

Reivindicaciones:

1. Un compuesto de fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para uso en terapia donde:

m y n se seleccionan independientemente de 0, 1 y 2;

cuando está presente, cada R1 se selecciona independientemente de alquiloC1-4, alcoxiC1-4, cicloalquiloC3-6, ciano, NR1aR1b y halógeno;

cuando está presente, cada R2 es alquiloC1-4; R3 es hidrógeno, halógeno, ciano, haloalquiloC1-4 o haloalcoxiC1-4; R4 es hidrógeno o alquiloC1-4; R5 es hidrógeno, halógeno, ciano, haloalquiloC1-4 o haloalcoxiC1-4; R6 es hidrógeno, halógeno, ciano, haloalquiloC1-4 o haloalcoxiC1-4;

de forma tal que al menos 1 de R3, R4, R5 y R6 sea un grupo diferente a hidrógeno.

2. Un compuesto para uso de conformidad con la reivindicación 1, donde R1 se selecciona de alquiloC1-4, alcoxiC1-4, ciano y NR1aR1b.

3. Un compuesto para uso de conformidad con la reivindicación 1 donde R1 es NR1aR1by R1a y R1b se

seleccionan independientemente de hidrógeno y alquiloC1-4 o R1a y R1b junto con un átomo de nitrógeno al que se 20 enlazan forman un anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros.

4. Un compuesto para uso de conformidad con cualquier de las reivindicaciones 1 a 3 donde n es 0 o 1.

5. Un compuesto para uso de conformidad con cualquier de las reivindicaciones 1 a 4 donde R2 es metilo.

6. Un compuesto para uso de conformidad con la reivindicación 5 donde R2 es metilo y m es 1.

7. Un compuesto para uso de conformidad con la reivindicación 6 donde el compuesto es un compuesto de 25 fórmula (Ia)

o una sal farmacéuticamente aceptable de este.

8. Un compuesto para uso de conformidad con la reivindicación 7 donde el compuesto es un compuesto de fórmula (Ib)

o una sal farmacéuticamente aceptable de este.

9. Un compuesto para uso de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 8 donde R es haloalquiloC1-4 o haloalcoxiC1-4.

10. Un compuesto para uso de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 9 donde R4 es hidrógeno o 10 metilo.

11. Un compuesto para uso de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 10 donde R5 y R6 se seleccionan independientemente de hidrógeno y haloalquiloC1-4 .

12. Un compuesto para uso de conformidad con la reivindicación 1, que es (2S) -2-Metilo-1-[ (2-metilo-3piridinilo) carbonilo]-4-{[4- (trifluorometilo) fenil]sulfonilo}piperazina de fórmula

o una sal farmacéuticamente aceptable de este.

13. Un compuesto de fórmula (I)

donde m y n se seleccionan independientemente de 0, 1 y 2; cuando está presente, cada R1 se selecciona independientemente de alquiloC1-4, alcoxiC1-4, cicloalquiloC3-6, ciano,

NR1aR1b y halógeno;

R1a y R1b se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquiloC1-4, cicloalquiloC3-6 y un heterociclilo de 4 a 6 miembros; o R1a y R1b junto con un átomo de nitrógeno al que se enlazan forman un anillo heterocíclico de 4 a 6 10 miembros; cuando está presente, cada R2 es alquiloC1-4; R3 es hidrógeno, halógeno, ciano, haloalquiloC1-4 o haloalcoxiC1-4; R4 es hidrógeno o alquiloC1-4; R5 es hidrógeno, halógeno, ciano, haloalquiloC1-4 o haloalcoxiC1-4;

R6 es hidrógeno, halógeno, ciano, haloalquiloC1-4 o haloalcoxiC1-4; de forma tal que al menos 1 de R3, R4, R5 y R6 sea un grupo diferente a hidrógeno con la salvedad que el compuesto no es 1-[ (4-clorofenil) sulfonil]-4-[ (6-metil-3-piridinil) carbonil]piperazina; 1-[ (5-bromo-3-piridinil) carbonil]-4-[ (4-clorofenil) sulfonil] piperazina; 1-[ (3- clorofenil) sulfonil]-4- (3- piridinilcarbonil) piperazina; 1-[ (5, 6-dicloro-3- piridinil) carbonil]-4-{[4- (trifluorometil) fenil]sulfonil} piperazina; 1-[ (6-cloro-3- piridinil) carbonil]-4-{[4-cloro-3- (trifluorometil) fenil]sulfonil} piperazina; 1-[ (5, 6-dicloro-3- piridinil) carbonil]-4- ({4-[ (trifluorometil) oxi]fenil}sulfonil) piperazina; 1-[ (5-bromo-3- piridinil) carbonil]-4-{[4- (trifluorometil) fenil]sulfonil} piperazina; 1-[ (6-cloro-3- piridinil) carbonil]-4-{[4- (trifluorometil) fenil]sulfonil} piperazina; 1-{[4-cloro-3- (trifluorometil) fenil]sulfonil}-4- (3-piridinilcarbonil) piperazina; 1- (3- piridinilcarbonil) -4-{[3- (trifluorometil) fenil]sulfonil} piperazina; 1- (3- piridinilcarbonil) -4-{[4- (trifluorometil) fenil]sulfonil} piperazina; 1- (3- piridinilcarbonil) -4- ({4-[ (trifluorometil) oxi]fenil}sulfonil) piperazina; 1-{[4-cloro-3- (trifluorometil) fenil]sulfonil}-4-[ (6-metil-3-piridinil) carbonil] piperazina; 1-[ (6-metil-3- piridinil) carbonil]-4- ({4-[ (trifluorometil) oxi]fenil}sulfonil) piperazina; 1-{[6- (metiloxi) -3-piridinil]carbonil}-4- ({4-[ (trifluorometil) oxi]fenil}sulfonil) piperazina; 4- ({4-[ (6-metil-3- piridinil) carbonil]-1-piperazinil}sulfonil) benzonitrilo; 1-{[4-cloro-3- (trifluorometil) fenil]sulfonil}-4-{[2- (etiloxi) -3- piridinil]carbonil}piperazina; 1-{[2- (etiloxi) -3- piridinil]carbonil}-4-{[4- (trifluorometil) fenil]sulfonil} piperazina; 1-{[2- (etiloxi) -3- piridinil]carbonil}-4- ({4-[ (trifluorometil) oxi]fenil}sulfonil) piperazina; 1-[ (3-clorofenil) sulfonil]-4-{[2- (1-pirrolidinil) -3-piridinil]carbonil} piperazina; 4-[ (4-{[2- (1-pirrolidinil) -3-piridinil]carbonil}-1-piperazinil) sulfonil]benzonitrilo; 1-{[2- (etiloxi) -3-piridinil]carbonil}-4-[ (3-fluorofenil) sulfonil] piperazina; 1-{[2- (etiloxi) -3-piridinil]carbonil}-4-[ (3-fluorofenil) sulfonil] piperazina; 1-[ (3-clorofenil) sulfonil]-4-{[2- (1-pirrolidinil) -3-piridinil]carbonil} piperazina; 1-[ (5, 6-dicloro-3-piridinil) carbonil]-4-[ (4-fluorofenil) sulfonil] piperazina; 1-[ (4-fluorofenil) sulfonil]-4-{[2- (1-pirrolidinil) -3-piridinil]carbonil} piperazina; 1-[ (3-fluorofenil) sulfonil]-4-{[2- (1-pirrolidinil) -3-piridinil]carbonil} piperazina; y 1-[ (5-bromo-3-piridinil) carbonil]-4-[ (4-clorofenil) sulfonil] piperazina;

o una sal de estos.

14. El compuesto o una sal de este, de conformidad con la reivindicación 13, que es (2S) -2-Metil-1-

Patentes similares o relacionadas:

Composiciones farmacéuticas que contienen una leucocidina E mutada, del 22 de Julio de 2020, de NEW YORK UNIVERSITY: Una composición que comprende: una proteína Leucocidina E (LukE) aislada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 4, o un polipéptido […]

Procedimiento de compuestos antifúngicos, del 22 de Julio de 2020, de NQP 1598, Ltd: Procedimiento para preparar un compuesto de fórmula 5 ó 5*, o una mezcla de los mismos: **(Ver fórmula)** comprendiendo el método: (a) hacer reaccionar un compuesto […]

Productos terapéuticos basados en la lantionina sintetasa 2 tipo C, del 15 de Julio de 2020, de LANDOS BIOPHARMA, INC: Un compuesto de la fórmula: **(Ver fórmula)** o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de este, en donde: Q es piperazina-1,4-diilo; […]

Derivados de piperidina en calidad de inhibidores de HDAC1/2, del 8 de Julio de 2020, de Regenacy Pharmaceuticals, Inc: Un compuesto de Fórmula IIIa: **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 se selecciona del grupo que consiste […]

Compuestos orgánicos, del 17 de Junio de 2020, de INTRA-CELLULAR THERAPIES, INC: Un compuesto de Fórmula I: **(Ver fórmula)** en forma libre o de sal, donde: R1 y R2 son independientemente H o alquilo C1-4 (por ejemplo, metilo o […]

Compuestos ahorradores de PPAR para el tratamiento de enfermedades metabólicas, del 3 de Junio de 2020, de Metabolic Solutions Development Company LLC (100.0%): Un compuesto de Fórmula I: **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente entre […]

Uso de inhibidores de la PDE4 para la profilaxis y/o la terapia de la dislipoproteinemia y trastornos relacionados, del 27 de Mayo de 2020, de Albert-Ludwigs-Universität Freiburg: Inhibidor específico de la fosfodiesterasa 4 (PDE 4) para uso en el tratamiento profiláctico o terapéutico de la dislipoproteinemia, en donde el inhibidor […]

Nuevos usos terapéuticos de derivados de la bencilidenguanidina para el tratamiento de proteopatías, del 20 de Mayo de 2020, de InFlectis BioScience: Compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, **(Ver fórmula)** o un tautómero de los mismos donde: […]