Derivados de pirazolo[1,5-A]pirimidina.

Un compuesto de la fórmula (I), o una de sus sales,**Fórmula**

R1 es alquilo C1-4,

halógeno o ciano;

m y n se seleccionan de 0, 1 y 2;

R2 es alquilo C1-4;

R3 es hidrógeno, ciano, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4 o halógeno;

R4 es hidrógeno o alquilo C1-4;

R5 es hidrógeno, ciano, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4 o halógeno;

R6 es hidrógeno, ciano, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4 o halógeno;

de tal modo que al menos 1 de R3, R4, R5 y R6 es un grupo distinto de hidrógeno;

R7 es hidrógeno o alquilo C1-4; de tal modo que cuando R7 es alquilo C1-4, n es 0; y con la condición de queel compuesto de la fórmula (I) es distinto de

(5,7-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)[4-[[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil]-1-piperazinil]-metanona.

Derivados de pirazolo[1, 5-A]pirimidina

La presente invención se refiere a nuevos derivados de piperazina; a procedimientos para su preparación; a composiciones farmacéuticas que contienen los derivados; y al uso de los derivados en terapia para tratar enfermedades para las que el bloqueo de los canales de calcio Cav2.2 es beneficioso.

Los canales de calcio dependientes de voltaje Cav2.2 (tipo N) pre-sinápticos en el asta posterior de la médula espinal modulan la liberación de los neurotransmisores pro-nocirreceptivos claves tales como el glutamato, la sustancia P (SP) y el péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) , lo que indica el uso terapéutico potencial de los bloqueantes de los canales de calcio Cav2.2 como analgésicos.

Se ha demostrado que las w-conotoxinas peptídicas, aisladas del veneno de los caracoles cónicos, son selectivas para los canales de calcio Cav2.2 y pueden bloquear la liberación de la SP en la médula espinal (Smith et al. (2002) Pain, 96: 119-127) . Además, se ha demostrado que son antinocirreceptivas en modelos animales de dolor crónico después de administración intratecal (Bowersox et al. (1996) Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 279: 1243-1249; Smith et al. (2002) supra) , y se ha demostrado que son analgésicos eficaces para uso clínico, particularmente en el tratamiento del dolor neuropático (Brose et al. (1997) Clinical Journal of Pain, 13: 256-259) .

En adición, se ha demostrado que los canales de calcio Cav2.2 son importantes para la función neuronal normal (Winquist et al. (2005) Biochemical Pharmacology, 70: 489-499) . Por tanto, el objetivo es identificar nuevas moléculas que bloqueen preferentemente los Cav2.2 en condiciones de aumento de la excitabilidad neuronal, los llamados bloqueantes dependientes del uso, como es el caso en los síndromes de dolor crónico.

El documento WO 2007/111921 (Amgen Inc) describe una serie de derivados de amidas diazaheterocíclicas que pretenden ser útiles en el tratamiento de la diabetes, obesidad y afecciones y trastornos relacionados. El documento WO 2008/024284 (Merck & Co) describe una serie de piperazinas sulfoniladas como moduladores del receptor cannabinoide-1 (CB1) que pretenden ser útiles, por ejemplo, en el tratamiento de la psicosis, de los trastornos cognitivos y de la enfermedad de Alzheimer. El documento WO 2004/006836 (Merck & Co) describe una serie de compuestos de 6H-pirrolo[3, 4-d]piridazina de los cuales se afirma que son útiles en el tratamiento del dolor neuropático, y de los trastornos psiquiátricos y de humor. El documento WO 2006/122014 (Vertex Pharma) describe una serie de derivados bicíclicos para ser utilizados como antagonistas de los canales iónicos en el tratamiento del dolor neuropático o de trastornos psiquiátricos. El documento WO 2005/014558 (Vertex Pharma) describe una serie de derivados de compuestos de piramidina condensada como inhibidores de los canales iónicos dependientes de voltaje para ser utilizados en el tratamiento del dolor neuropático o de trastornos psiquiátricos. El documento Chemcats Database Accession No. 2049103744 describe la (5, 7-dimetilpirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-il) [4-[[3 (trifluorometil) fenil]sulfonil]-1-piperazinil]-metanona que no tiene ninguna utilidad terapéutica asociada.

La presente invención proporciona compuestos que son capaces de bloquear estos canales de calcio Cav2.2.

En un primer aspecto, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) , o una de sus sales, en la que:

R1 es alquilo C1-4, halógeno o ciano; m y n se seleccionan de 0, 1 y 2; R2 es alquilo C1-4; R3 es hidrógeno, ciano, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4 o halógeno; R4 es hidrógeno o alquilo C1-4; R5 es hidrógeno, ciano, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4 o halógeno; R6 es hidrógeno, ciano, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4 o halógeno; de tal modo que al menos 1 de R3, R4, R5 y R6 es un grupo distinto de hidrógeno; R7 es hidrógeno o alquilo C1-4; de tal modo que cuando R7 es alquilo C1-4, n es 0; y con la condición de que el compuesto de la fórmula (I) es distinto de

(5, 7-dimetilpirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-il) [4-[[3- (trifluorometil) fenil]sulfonil]-1-piperazinil]-metanona.

Se entiende que en la fórmula (I) , cuando está presente, R1 puede estar unido a uno cualquiera de los tres átomos de carbono posibles del anillo de 6 miembros.

Como se usa aquí, el término "alquilo" (cuando se usa como un grupo o como parte de un grupo) se refiere a una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que contiene el número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, alquilo C1-4 significa una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que contiene al menos 1 y como máximo 4 átomos de carbono. Los compuestos de alquilo incluyen, pero sin limitarse a ellos; metilo (Me) , etilo (Et) , n-propilo, ipropilo, t-butilo, n-butilo e i-butilo.

Como se usa aquí, el término "alcoxi" (cuando se usa como un grupo o como parte de un grupo) se refiere a un grupo -O-alquilo en el que alquilo es como se ha definido antes.

El término ’halógeno’ se usa aquí para describir, a menos que se indique otra cosa, un grupo seleccionado de fluoro (flúor) , cloro, bromo o yodo.

El término haloalquilo C1-4 como se usa aquí se refiere a un grupo alquilo C1-4 como se define aquí sustituido con uno

o más grupos halógeno, por ejemplo CF3, CF2H o CF3CH2.

El término haloalcoxi C1-4 como se usa aquí se refiere a un grupo alcoxi C1-4 como se define aquí sustituido con uno o más grupos halógeno, por ejemplo -O-CF3.

En una realización del primer aspecto, n es 0 o 1. En una realización particular del primer aspecto, n es 0.

En una realización del primer aspecto, cuando está presente, R1 se selecciona de metilo, fluoro, cloro y ciano. En una realización particular del primer aspecto, R1 se selecciona de metilo y fluoro. En una realización más particular del primer aspecto, R1 se selecciona de metilo.

En una realización del primer aspecto, R7 se selecciona de hidrógeno y metilo. En una realización particular del primer aspecto, R7 es hidrógeno.

En una realización del primer aspecto, cuando está presente, R2 es metilo. En una realización particular del primer aspecto, R2 es metilo y m es 1. En una realización más particular del primer aspecto, el compuesto de la fórmula (I) es un compuesto de la fórmula (Ia) En una realización aún más particular del primero o segundo aspecto de la invención, el compuesto de la fórmula (I) es un compuesto de la fórmula (Ib)

En una realización del primer aspecto, R3 se selecciona de trifluorometilo, ciano, trifluorometoxi e hidrógeno. En una 5 realización particular del primer aspecto, R3 se selecciona de trifluorometilo y trifluorometoxi. En una realización más particular del primer aspecto, R3 es trifluorometilo.

En una realización particular del primer aspecto, R4 es hidrógeno o metilo. En una realización más particular del primer aspecto, R4 es hidrógeno.

En una realización particular del primer aspecto, R5 y R6 se seleccionan independientemente de hidrógeno y

haloalquilo C1-4. En una realización particular del primer aspecto, R5 y R6 se seleccionan independientemente de hidrógeno y trifluorometilo. En una realización más particular del primer aspecto, R5 y R6 son hidrógeno.

En una realización del primer aspecto, n es 0 o 1; cuando está presente, R1 se selecciona de metilo, fluoro, cloro y ciano; R7 se selecciona de hidrógeno y metilo; cuando está presente, R2 es metilo; R3 se selecciona de trifluorometilo, ciano, trifiuorometoxi e hidrógeno; R4 es hidrógeno o metilo; y R5 y R6 se seleccionan

independientemente de hidrógeno y haloalquilo C1-4.

En una realización del primer aspecto, n es 0; R7 es hidrógeno; R2 es metilo y m es 1; R3 se selecciona de trifluorometilo y trifluorometoxi; R4 es hidrógeno; y R5 y R6 se seleccionan independientemente de hidrógeno y trifluorometilo.

En una realización del primer aspecto, n es 0; R7 es hidrógeno; R2 es 2-metilo en relación al enlace de carbonilo en

la piperazina (como en la fórmula (Ia) ) y m es 1; R3 se selecciona de trifluorometilo y trifluorometoxi; R4 es hidrógeno; y R5 y R6 son hidrógeno.

En un segundo aspecto, el compuesto de la fórmula (I) es un... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula (I) , o una de sus sales,

R1 es alquilo C1-4, halógeno o ciano; m y n se seleccionan de 0, 1 y 2; R2 es alquilo C1-4; R3 es hidrógeno, ciano, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4 o halógeno; R4 es hidrógeno o alquilo C1-4;

R5 es hidrógeno, ciano, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4 o halógeno; R6 es hidrógeno, ciano, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4 o halógeno; de tal modo que al menos 1 de R3, R4, R5 y R6 es un grupo distinto de hidrógeno; R7 es hidrógeno o alquilo C1-4; de tal modo que cuando R7 es alquilo C1-4, n es 0; y con la condición de que el compuesto de la fórmula (I) es distinto de

(5, 7-dimetilpirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-il) [4-[[3- (trifluorometil) fenil]sulfonil]-1-piperazinil]-metanona.

2. El compuesto o sal según la reivindicación 1, en el que n es 0 o 1 tal como 0.

3. El compuesto o sal según la reivindicación 1 o 2, en el que R1 se selecciona de metilo, fluoro, cloro y ciano, tal como metilo y fluoro.

4. El compuesto o sal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R7 se selecciona de hidrógeno y 20 metilo, tal como hidrógeno.

5. El compuesto o sal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R2 es metilo.

6. El compuesto o sal según la reivindicación 5, en el que R2 es metilo y m es 1.

7. El compuesto o sal según la reivindicación 6, en el que el compuesto es un compuesto de la fórmula (lb)

o una de sus sales.

8. El compuesto o sal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R3 se selecciona de trifluorometilo, ciano, trifluorometoxi e hidrógeno, tal como trifluorometilo y trifluorometoxi, en particular trifluorometilo.

9. El compuesto o sal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que R4 es hidrógeno o metilo, tal como hidrógeno.

10. El compuesto o sal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que R5 y R6 se seleccionan independientemente de hidrógeno y haloalquilo C1-4, tal como hidrógeno y trifluorometilo, en particular R5 y R6 son hidrógeno.

11. El compuesto o sal según la reivindicación 1, de la fórmula

en la que R1 representa alquilo C1-4;

n representa un número entero de 0 o 1;

m representa un número entero de 0 a 1; 15 R2 representa alquilo C1-4;

R3 representa ciano, trifluorometilo o trifluorometoxi;

R4 representa hidrógeno o metilo;

de tal modo que cuando R3 representa ciano, R4 representa un grupo distinto de hidrógeno;

o una de sus sales.

12. El compuesto, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, según la reivindicación 1, que es 3-